1碳水化合物天然手性化合物——D-(+)-葡萄糖GlucoseD-(-)-果糖FructoseD-(+)-木糖XyloseD-(-)-阿拉伯糖ArabinoseD-(+)-半乳糖Galactose1碳水化合物天然手性化合物——D-(+)-葡萄糖D-(-)-2

L-(+)-酒石酸D-(+)-乳酸L-(-)-蘋果酸

TartaricacidLacticacid

Malicacid

有機(jī)酸天然手性化合物2L-(+)-酒石酸D-(+)3氨基酸20種常見(jiàn)氨基酸都可分離純化得到。天然手性化合物3氨基酸20種常見(jiàn)氨基酸都可分離純化得到。天然手性化合物4萜類化合物天然手性化合物（+）-樟腦(+)-camphor（+）-a-蒎烯(+)-a-pinene（-）-香芹酮(R)-(-)-carvone（-）-薄荷醇(-)-memthol（+）-寧烯(R)-(+)-limonene4萜類化合物天然手性化合物（+）-樟腦(+)-camph5生物堿天然手性化合物D-(-)-麻黃堿(1R,2S)-(-)-ephedrine（+）-辛可寧(cinchonine)（-）-辛可尼丁(cinchonidine)（-）-嗎啡堿(morphine)5生物堿天然手性化合物D-(-)-麻黃堿(1R,2S)-(6

二、天然產(chǎn)物的化學(xué)改造獲得光學(xué)活性化合物的方法例Br2HSO3Cl（+）-a-溴樟腦-p-磺酸（+）-樟腦-10-磺酸Ac2OH2SO4KOH260oCHNO3酯化、胺化、?；?二、天然產(chǎn)物的化學(xué)改造獲得光學(xué)活性化合物的方法例Br27L-（+）-酒石酸TADDOLDIOP天然產(chǎn)物的化學(xué)改造7L-（+）-酒石酸TADDOLDIOP天然產(chǎn)物的化學(xué)改造8天然產(chǎn)物的化學(xué)改造8天然產(chǎn)物的化學(xué)改造9三、外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分法一.外消旋體中兩種對(duì)映體的性質(zhì)1.氣態(tài)、液態(tài)、溶液中物性完全相同（除旋光方向）

同種對(duì)映體的晶間力F同2.晶體中

相反對(duì)應(yīng)體的晶間力F反

F同

F反可分三種情況F同>

F反F同<

F反F同~

F反9三、外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分法一.外消旋體中兩種對(duì)映體的10F同>

F反F同<

F反F同~

F反晶間力分別結(jié)晶1:1配對(duì)結(jié)晶無(wú)規(guī)律混合結(jié)晶Pasteur拆分酒石酸鈉胺就是利用此類性質(zhì)（晶體大，外觀差別明顯才行），大批制備有局限性兩點(diǎn)有意義的延伸外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)熔點(diǎn)曲線050100%(+)100500%(-)溶解度曲線10F同>F反F同<F反F同111.接種晶種拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)(±)-A熱飽和溶液加(+)-A晶種冷卻加(±)-A熱飽和溶液加(-)-A晶種冷卻不斷加入(±)-A，不斷分別分離出(+)-A和(-)-A晶體最簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的方法，但適用該方法分離的化合物不多。（-）-A結(jié)晶母液[含過(guò)量(-)-A](+)-A結(jié)晶111.接種晶種拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)(±)-A122.光學(xué)活性溶劑拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)例：光學(xué)活性溶劑(+)-酒石酸異丙酯（-）-α-蒎烯被拆分化合物作用力不同溶解度不同光學(xué)活性溶劑(+)-A(-)-A122.光學(xué)活性溶劑拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)例：光13

一、原理四、外消旋體的化學(xué)拆分（應(yīng)用最多）對(duì)映體物化性質(zhì)相同

非對(duì)映異構(gòu)體物化性質(zhì)不同二、拆分實(shí)例介紹光學(xué)活性試劑溶解性色譜性能不同分離(+)-酒石酸+TMPEATTA1:1異丙醇熱飽和溶液冷卻13一、原理四、外消旋體的化學(xué)拆分（應(yīng)用最多）對(duì)映體非14(-)-TMPEA.(+)-TTA鹽結(jié)晶母液[含過(guò)量(+).(+)鹽]反復(fù)重結(jié)晶數(shù)次m.p.179-180oCCH2Cl2NaOH/H2O有機(jī)相(-)-TMPEA水相(+)-TTA-Na+(+)-TTA（回收）單輪拆分總收率25%(+)-TMPEAo.p.97.3%(-)-TMPEAo.p.96.4%CH2Cl2NaOH/H2OH+有機(jī)相-部分光活(+)-TMPEA水相(+)-TTA-Na+(+)-TTA（回收）H+(-)-TTA異丙醇熱飽和溶液冷卻(+)-TMPEA.(-)-TTA鹽結(jié)晶反復(fù)重結(jié)晶數(shù)次m.p.179-180oC(+)-TMPEA(-)-TTA14(-)-TMPEA.(+)-TTA鹽結(jié)晶母液[含過(guò)量15外消旋體的化學(xué)拆分拆解成功的關(guān)鍵：選擇合適的溶劑合適的拆分劑三、合適拆分劑應(yīng)具備的條件1.易與基質(zhì)結(jié)合非對(duì)映異構(gòu)體分離易再生2.生成的非對(duì)映異構(gòu)體之一易結(jié)晶，且溶解度差別大酸堿鹽（易結(jié)晶）+

H+(OHˉ)再生酸or堿3.拆解劑光學(xué)純度盡可能高4.價(jià)廉易得或方便回收15外消旋體的化學(xué)拆分拆解成功的關(guān)鍵：選擇合適的溶劑合適的拆16被拆物拆分劑產(chǎn)物外消旋體的化學(xué)拆分酸

堿

鹽堿

酸

鹽醛,酮

胺的衍生物

肟,腙,亞胺,縮胺脲醇

酸,異腈酸酯

酯,胺基甲酸酯無(wú)酸、堿基團(tuán)的化合物引入酸、堿基團(tuán)后再拆分例手性堿16被拆物拆分劑17五、包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）3、固態(tài)包絡(luò)法。原理：利用光活主體(host)與外消旋客體(guest)分子對(duì)映體之一之間的π-π相互作用、氫鍵作用等分子識(shí)別功能形成穩(wěn)定的超分子化合物—實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。方法：1、吸收法—用主體把不能溶解的客體對(duì)映體之一溶解下來(lái)；2、結(jié)晶法—客體在主體中被溶解再?gòu)闹薪Y(jié)晶出；17五、包絡(luò)拆分法（InclusionResolution18包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）例：形成包和物結(jié)晶析出A.光活去氫膽酸拆分亞砜X=H,Cl,Br,CH3,CH3O-當(dāng)X=CH3，二者按比例溶于Et2O,72h獲得(R)-亞砜＞99%eeB.膽汁酸拆分環(huán)氧乙烷衍生物2:1溶于2-丁醇或苯(或甲苯)得(S,S)-(-)-95%ee18包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）例19包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）C.膽汁酸拆分環(huán)己酮衍生物3:1混合，直接拆分重結(jié)晶一次達(dá)90%ee重結(jié)晶二次達(dá)99%ee得(+)-RRef:1.Akazome,M.;JOC,2000,65,682.Tanaka,K.;Toda,F.;Chem.Rev.,2000,100,10253.Yuab,X.,etal,TetrahedronAsymm.,2001,12,301519包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）C20六、生物拆分法1.Ｄ－苯甘氨酸的拆分(PG)(CH3CO)2OL-氨肽酶D-乙酰PGL-PGNaOH/H2OD-PGH2SO4/H2ODD-PG是兩種重要青霉素類藥物的成分，以前由樟腦磺酸拆分規(guī)模受限（價(jià)高，量有限）Ampicillin(氨芐西林)Cephalexin(頭胞芐氨)20六、生物拆分法1.Ｄ－苯甘氨酸的拆分(PG)(CH3CO212.苯基取代的苯丙氨酸的拆分生物拆分法dl–(CF3CO)2Odl–乙酸乙酯羧肽酶A(II)水相有機(jī)相L–D

–水解D–濃縮結(jié)晶D-O.P.濃縮結(jié)晶O.P.L–212.苯基取代的苯丙氨酸的拆分生物拆分法dl–(CF322生物拆分法3.酯的選擇性水解拆分a-糜蛋白酶DL–D

–L

–PH=7脂肪酶H2ODL–***22生物拆分法3.酯的選擇性水解拆分a-糜蛋白酶DL–D23生物拆分法4.酶法拆分的優(yōu)點(diǎn)

（1）對(duì)映選擇性高，產(chǎn)物O.P.高;（2）產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品易分離提純;（3）條件溫和0-50oC，PH~7,能耗少,安全性高,無(wú)設(shè)備腐蝕;（4）酶無(wú)毒，易降解，不造成環(huán)境污染。但也有缺點(diǎn)：原料利用率低，最高也只有50%；選擇合適的酶較困難。23生物拆分法4.酶法拆分的優(yōu)點(diǎn)（1）對(duì)映選擇性高，產(chǎn)物24一.基礎(chǔ)知識(shí)簡(jiǎn)介七、色譜分離色譜分離方法應(yīng)用范圍：主要用于對(duì)映體純度測(cè)定；也可用于制備規(guī)模上的分離。色譜法分類：間接法：非對(duì)映異構(gòu)體外消旋體手性試劑achiral柱色譜柱分離后再生分離后再生直接法手性固定相拆分法：流動(dòng)相手性添加劑法:(±)ACSP(+)-A(-)-A(±)A流動(dòng)相手性添加劑achiral柱(+)-A(-)-A添加劑添加劑CSPchiral柱24一.基礎(chǔ)知識(shí)簡(jiǎn)介七、色譜分離色譜分離方法應(yīng)用范圍：主要25色譜分離1.色譜名詞和基本概念：空柱體積（a）：對(duì)實(shí)際的溶質(zhì)i，洗脫所需的溶劑體積=a+i完全不被填料吸附的溶質(zhì)，洗脫它所需溶劑體積能力比

ki=i/a兩種溶質(zhì)C和B的可分離因子

a

=Kc/Kb==c/bc/ab/aKc=c/aKb=b/a25色譜分離1.色譜名詞和基本概念：空柱體積（a）：對(duì)實(shí)際26兩種溶質(zhì)的實(shí)際分離程度色譜分離與Kb、Kc有關(guān)也與柱效有關(guān)（表現(xiàn)為峰的形狀）裝填技術(shù)填料粒度樣品量流速分析用HPLC，要求a≥1.04制備用HPLC，要求a≥1.2(量大,填料顆粒大,柱效降低)26兩種溶質(zhì)的實(shí)際分離程度色譜分離與Kb、Kc有關(guān)（表現(xiàn)27二、間接拆分法色譜分離1、非對(duì)映異構(gòu)酰胺胺基甲酸酯環(huán)脲分離效果較好酰胺+當(dāng)R1、R2、R3、R4分別為各種不同基團(tuán)時(shí)，分離因子

a=1.50—5.77（>1.2）(±)(+)(+)(±)27二、間接拆分法色譜分離1、非對(duì)映異構(gòu)酰胺胺基甲酸酯環(huán)脲分28大部分a>2環(huán)脲：色譜分離—間接拆分法28大部分a>2環(huán)脲：色譜分離—間接拆分法293)胺基甲酸酯：色譜分離—間接拆分法++共平面a=1.13—2.80293)胺基甲酸酯：色譜分離—間接拆分法++共平面a=302.色譜分離機(jī)理色譜分離法平面半剛性構(gòu)架各種基團(tuán)對(duì)硅膠排斥大小順序：H<CH3<Ph≈C2H5<C3H7<t-Bu<CF3<a-Naphthyl<9-Anthyl≈C2F5<C3F7（OH,NH2,-COOR,CN等對(duì)硅膠是吸引）由洗脫順序推斷出的立體構(gòu)型可用NMR檢驗(yàn)平躺于吸附劑表面指向吸附劑的兩個(gè)取代基的性質(zhì)不同相互作用強(qiáng)弱決定洗脫順序異構(gòu)體分離302.色譜分離機(jī)理色譜分離法平面半剛性構(gòu)架各種基團(tuán)對(duì)硅31三、直接拆分法1.天然手性化合物為原料的CSP色譜分離的CSP手性柱：2.化學(xué)合成化合物為原料的CSP3.配體交換離子色譜(LEC)主要是利用裝有手性固定相(chiralstationaryphase,CSP)的色譜柱對(duì)異構(gòu)體進(jìn)行分離。31三、直接拆分法1.天然手性化合物為原料的CSP色譜分離321）纖維素衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSPb-1,4-苷鍵OAOBOCODOJOGOFcellulose321）纖維素衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的C332)淀粉衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSPADASstarch332)淀粉衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的C34直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手性固定相n=6a-CD7b-CD8g-CD9d-CD236Cyclodextrin34直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手35直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP環(huán)糊精手性固定相環(huán)糊精手性固定相的識(shí)別要素:

一個(gè)大小合適的疏水基團(tuán)裝入空穴；手性中心或與之相連的基團(tuán)處于口沿，能與C2,C3上的OH作用（必要條件？）35直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP環(huán)糊精手性固定36計(jì)算機(jī)模擬β-CD絡(luò)合的分子三維結(jié)構(gòu)圖顯示:形成H-鍵的合適距離(C3)HONOH(C2)3.32.8不能形成H-鍵(C3)HONOH(C2)3.84.5D-PL-P直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手性固定相*例：P2拆分實(shí)36計(jì)算機(jī)模擬β-CD絡(luò)合的分子三維結(jié)構(gòu)圖顯示:形成H-鍵37固定相的制備：直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手性固定相隔離臂7-8個(gè)C一端連CD，另一端連硅膠上長(zhǎng)—CD不起識(shí)別作用短—空間位阻大，難交聯(lián)硅膠(R=OMe,OEt,Cl,Br等）例：37固定相的制備：直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP38

直接拆分法2.合成的CSP協(xié)作型——各部分不一定是chiral，整體是chiral，協(xié)同識(shí)別；獨(dú)立型——每個(gè)分子單獨(dú)有手性，獨(dú)立起識(shí)別作用。1）協(xié)作型CSP單體手型模板聚合聚合物移去模板有手性空穴的聚合物38

直接拆分法2.合成的CSP協(xié)作型——各部分不一定是c39直接拆分法——

合成的CSP協(xié)作型CSPD-(-)-甘露糖聚合聚合物溶去糖手性聚合物聚合物OTOPYuki等工作39直接拆分法——合成的CSP協(xié)作型CSPD-(-)-甘402)獨(dú)立型CSP直接拆分法——合成的CSP三點(diǎn)作用機(jī)理（Dalgleish，1952）氫鍵作用離子對(duì)作用偶極作用p-p作用電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物疏水作用空間位阻402)獨(dú)立型CSP直接拆分法——合成的CSP三點(diǎn)作用機(jī)411971：Baczuk根據(jù)上述理論設(shè)計(jì)合成下面CSP若無(wú)酚羥基便失去識(shí)別L-精氨酸

獨(dú)立型CSP直接拆分法——合成的CSP三點(diǎn)作用機(jī)理411971：Baczuk根據(jù)上述理論設(shè)計(jì)合成下面CSP若42WilliamH.Pirkle的研究工作開(kāi)始研究手性溶劑時(shí)發(fā)現(xiàn)：D值增大提出三點(diǎn)作用模式如下：p

酸p堿(如9-An)直接拆分法——合成的CSP三點(diǎn)作用機(jī)理氟醇142WilliamH.Pirkle的研究工作開(kāi)始研究手43流動(dòng)相添加氟醇1(dl)-achiral柱分離d-l-作用機(jī)理:直接拆分法——三點(diǎn)作用機(jī)理合成的CSP43流動(dòng)相添加(dl)-achiral柱分離d-l-作用機(jī)44將氟醇1發(fā)展成CSPHS(CH2)3SiHONaCSP1直接拆分法——三點(diǎn)作用機(jī)理合成的CSP44將氟醇1發(fā)展成CSPHS(CH2)3SiHONaCSP45CSP1除對(duì)亞砜有很好拆分能力，對(duì)DNB衍生物也有很好的拆分能力X=NH=O=S直接拆分法——三點(diǎn)作用機(jī)理優(yōu)勢(shì)構(gòu)象識(shí)別三點(diǎn)作用機(jī)理：合成的CSP45CSP1除對(duì)亞砜有很好拆分能力，對(duì)DNB衍生物也有很好的46四種手性識(shí)別模式直接拆分法——三點(diǎn)作用機(jī)理3--32--23--22--2合成的CSP46四種手性識(shí)別模式直接拆分法——三點(diǎn)作用機(jī)理3--32--47Pirkle發(fā)展CSP的思想直接拆分法——三點(diǎn)作用機(jī)理氟醇類CSP1拆分亞砜DNB衍生物CSP2CSP2拆分各類化合物a-值最大的CSP3拆分范圍更廣的化合物其中a-值最大的CSP4合成的CSP47Pirkle發(fā)展CSP的思想直接拆分法——三點(diǎn)作用機(jī)理氟48主要有代表性的Pirkle型CSP結(jié)構(gòu)CSP>50種,被拆物n×102Pirkle貢獻(xiàn)很大，特別是識(shí)別機(jī)理。48主要有代表性的Pirkle型CSP結(jié)構(gòu)CSP>50種,493.配體交換離子色譜(LEC)直接拆分法——M=Cu+2,

Zn+2,

Ni+2

等S-SR-S在M的軸向位置上形成溶劑化(H2O)五配位的絡(luò)合物較穩(wěn)定S-氨基酸，側(cè)R在上方，與溶劑有排斥作用—先被洗脫

R-氨基酸，側(cè)R在下方，與溶劑無(wú)排斥作用—后被洗脫側(cè)鏈上有第三配位點(diǎn)的氨基酸洗脫順序正好相反合成的CSP493.配體交換離子色譜(LEC)直接拆分法——M=Cu50碳水化合物天然手性化合物——D-(+)-葡萄糖GlucoseD-(-)-果糖FructoseD-(+)-木糖XyloseD-(-)-阿拉伯糖ArabinoseD-(+)-半乳糖Galactose1碳水化合物天然手性化合物——D-(+)-葡萄糖D-(-)-51

L-(+)-酒石酸D-(+)-乳酸L-(-)-蘋果酸

TartaricacidLacticacid

Malicacid

有機(jī)酸天然手性化合物2L-(+)-酒石酸D-(+)52氨基酸20種常見(jiàn)氨基酸都可分離純化得到。天然手性化合物3氨基酸20種常見(jiàn)氨基酸都可分離純化得到。天然手性化合物53萜類化合物天然手性化合物（+）-樟腦(+)-camphor（+）-a-蒎烯(+)-a-pinene（-）-香芹酮(R)-(-)-carvone（-）-薄荷醇(-)-memthol（+）-寧烯(R)-(+)-limonene4萜類化合物天然手性化合物（+）-樟腦(+)-camph54生物堿天然手性化合物D-(-)-麻黃堿(1R,2S)-(-)-ephedrine（+）-辛可寧(cinchonine)（-）-辛可尼丁(cinchonidine)（-）-嗎啡堿(morphine)5生物堿天然手性化合物D-(-)-麻黃堿(1R,2S)-(55

二、天然產(chǎn)物的化學(xué)改造獲得光學(xué)活性化合物的方法例Br2HSO3Cl（+）-a-溴樟腦-p-磺酸（+）-樟腦-10-磺酸Ac2OH2SO4KOH260oCHNO3酯化、胺化、酰化……6二、天然產(chǎn)物的化學(xué)改造獲得光學(xué)活性化合物的方法例Br256L-（+）-酒石酸TADDOLDIOP天然產(chǎn)物的化學(xué)改造7L-（+）-酒石酸TADDOLDIOP天然產(chǎn)物的化學(xué)改造57天然產(chǎn)物的化學(xué)改造8天然產(chǎn)物的化學(xué)改造58三、外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分法一.外消旋體中兩種對(duì)映體的性質(zhì)1.氣態(tài)、液態(tài)、溶液中物性完全相同（除旋光方向）

同種對(duì)映體的晶間力F同2.晶體中

相反對(duì)應(yīng)體的晶間力F反

F同

F反可分三種情況F同>

F反F同<

F反F同~

F反9三、外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分法一.外消旋體中兩種對(duì)映體的59F同>

F反F同<

F反F同~

F反晶間力分別結(jié)晶1:1配對(duì)結(jié)晶無(wú)規(guī)律混合結(jié)晶Pasteur拆分酒石酸鈉胺就是利用此類性質(zhì)（晶體大，外觀差別明顯才行），大批制備有局限性兩點(diǎn)有意義的延伸外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)熔點(diǎn)曲線050100%(+)100500%(-)溶解度曲線10F同>F反F同<F反F同601.接種晶種拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)(±)-A熱飽和溶液加(+)-A晶種冷卻加(±)-A熱飽和溶液加(-)-A晶種冷卻不斷加入(±)-A，不斷分別分離出(+)-A和(-)-A晶體最簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的方法，但適用該方法分離的化合物不多。（-）-A結(jié)晶母液[含過(guò)量(-)-A](+)-A結(jié)晶111.接種晶種拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)(±)-A612.光學(xué)活性溶劑拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)例：光學(xué)活性溶劑(+)-酒石酸異丙酯（-）-α-蒎烯被拆分化合物作用力不同溶解度不同光學(xué)活性溶劑(+)-A(-)-A122.光學(xué)活性溶劑拆分法外消旋體種兩中對(duì)映體的性質(zhì)例：光62

一、原理四、外消旋體的化學(xué)拆分（應(yīng)用最多）對(duì)映體物化性質(zhì)相同

非對(duì)映異構(gòu)體物化性質(zhì)不同二、拆分實(shí)例介紹光學(xué)活性試劑溶解性色譜性能不同分離(+)-酒石酸+TMPEATTA1:1異丙醇熱飽和溶液冷卻13一、原理四、外消旋體的化學(xué)拆分（應(yīng)用最多）對(duì)映體非63(-)-TMPEA.(+)-TTA鹽結(jié)晶母液[含過(guò)量(+).(+)鹽]反復(fù)重結(jié)晶數(shù)次m.p.179-180oCCH2Cl2NaOH/H2O有機(jī)相(-)-TMPEA水相(+)-TTA-Na+(+)-TTA（回收）單輪拆分總收率25%(+)-TMPEAo.p.97.3%(-)-TMPEAo.p.96.4%CH2Cl2NaOH/H2OH+有機(jī)相-部分光活(+)-TMPEA水相(+)-TTA-Na+(+)-TTA（回收）H+(-)-TTA異丙醇熱飽和溶液冷卻(+)-TMPEA.(-)-TTA鹽結(jié)晶反復(fù)重結(jié)晶數(shù)次m.p.179-180oC(+)-TMPEA(-)-TTA14(-)-TMPEA.(+)-TTA鹽結(jié)晶母液[含過(guò)量64外消旋體的化學(xué)拆分拆解成功的關(guān)鍵：選擇合適的溶劑合適的拆分劑三、合適拆分劑應(yīng)具備的條件1.易與基質(zhì)結(jié)合非對(duì)映異構(gòu)體分離易再生2.生成的非對(duì)映異構(gòu)體之一易結(jié)晶，且溶解度差別大酸堿鹽（易結(jié)晶）+

H+(OHˉ)再生酸or堿3.拆解劑光學(xué)純度盡可能高4.價(jià)廉易得或方便回收15外消旋體的化學(xué)拆分拆解成功的關(guān)鍵：選擇合適的溶劑合適的拆65被拆物拆分劑產(chǎn)物外消旋體的化學(xué)拆分酸

堿

鹽堿

酸

鹽醛,酮

胺的衍生物

肟,腙,亞胺,縮胺脲醇

酸,異腈酸酯

酯,胺基甲酸酯無(wú)酸、堿基團(tuán)的化合物引入酸、堿基團(tuán)后再拆分例手性堿16被拆物拆分劑66五、包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）3、固態(tài)包絡(luò)法。原理：利用光活主體(host)與外消旋客體(guest)分子對(duì)映體之一之間的π-π相互作用、氫鍵作用等分子識(shí)別功能形成穩(wěn)定的超分子化合物—實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。方法：1、吸收法—用主體把不能溶解的客體對(duì)映體之一溶解下來(lái)；2、結(jié)晶法—客體在主體中被溶解再?gòu)闹薪Y(jié)晶出；17五、包絡(luò)拆分法（InclusionResolution67包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）例：形成包和物結(jié)晶析出A.光活去氫膽酸拆分亞砜X=H,Cl,Br,CH3,CH3O-當(dāng)X=CH3，二者按比例溶于Et2O,72h獲得(R)-亞砜＞99%eeB.膽汁酸拆分環(huán)氧乙烷衍生物2:1溶于2-丁醇或苯(或甲苯)得(S,S)-(-)-95%ee18包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）例68包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）C.膽汁酸拆分環(huán)己酮衍生物3:1混合，直接拆分重結(jié)晶一次達(dá)90%ee重結(jié)晶二次達(dá)99%ee得(+)-RRef:1.Akazome,M.;JOC,2000,65,682.Tanaka,K.;Toda,F.;Chem.Rev.,2000,100,10253.Yuab,X.,etal,TetrahedronAsymm.,2001,12,301519包絡(luò)拆分法（InclusionResolution）C69六、生物拆分法1.Ｄ－苯甘氨酸的拆分(PG)(CH3CO)2OL-氨肽酶D-乙酰PGL-PGNaOH/H2OD-PGH2SO4/H2ODD-PG是兩種重要青霉素類藥物的成分，以前由樟腦磺酸拆分規(guī)模受限（價(jià)高，量有限）Ampicillin(氨芐西林)Cephalexin(頭胞芐氨)20六、生物拆分法1.Ｄ－苯甘氨酸的拆分(PG)(CH3CO702.苯基取代的苯丙氨酸的拆分生物拆分法dl–(CF3CO)2Odl–乙酸乙酯羧肽酶A(II)水相有機(jī)相L–D

–水解D–濃縮結(jié)晶D-O.P.濃縮結(jié)晶O.P.L–212.苯基取代的苯丙氨酸的拆分生物拆分法dl–(CF371生物拆分法3.酯的選擇性水解拆分a-糜蛋白酶DL–D

–L

–PH=7脂肪酶H2ODL–***22生物拆分法3.酯的選擇性水解拆分a-糜蛋白酶DL–D72生物拆分法4.酶法拆分的優(yōu)點(diǎn)

（1）對(duì)映選擇性高，產(chǎn)物O.P.高;（2）產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品易分離提純;（3）條件溫和0-50oC，PH~7,能耗少,安全性高,無(wú)設(shè)備腐蝕;（4）酶無(wú)毒，易降解，不造成環(huán)境污染。但也有缺點(diǎn)：原料利用率低，最高也只有50%；選擇合適的酶較困難。23生物拆分法4.酶法拆分的優(yōu)點(diǎn)（1）對(duì)映選擇性高，產(chǎn)物73一.基礎(chǔ)知識(shí)簡(jiǎn)介七、色譜分離色譜分離方法應(yīng)用范圍：主要用于對(duì)映體純度測(cè)定；也可用于制備規(guī)模上的分離。色譜法分類：間接法：非對(duì)映異構(gòu)體外消旋體手性試劑achiral柱色譜柱分離后再生分離后再生直接法手性固定相拆分法：流動(dòng)相手性添加劑法:(±)ACSP(+)-A(-)-A(±)A流動(dòng)相手性添加劑achiral柱(+)-A(-)-A添加劑添加劑CSPchiral柱24一.基礎(chǔ)知識(shí)簡(jiǎn)介七、色譜分離色譜分離方法應(yīng)用范圍：主要74色譜分離1.色譜名詞和基本概念：空柱體積（a）：對(duì)實(shí)際的溶質(zhì)i，洗脫所需的溶劑體積=a+i完全不被填料吸附的溶質(zhì)，洗脫它所需溶劑體積能力比

ki=i/a兩種溶質(zhì)C和B的可分離因子

a

=Kc/Kb==c/bc/ab/aKc=c/aKb=b/a25色譜分離1.色譜名詞和基本概念：空柱體積（a）：對(duì)實(shí)際75兩種溶質(zhì)的實(shí)際分離程度色譜分離與Kb、Kc有關(guān)也與柱效有關(guān)（表現(xiàn)為峰的形狀）裝填技術(shù)填料粒度樣品量流速分析用HPLC，要求a≥1.04制備用HPLC，要求a≥1.2(量大,填料顆粒大,柱效降低)26兩種溶質(zhì)的實(shí)際分離程度色譜分離與Kb、Kc有關(guān)（表現(xiàn)76二、間接拆分法色譜分離1、非對(duì)映異構(gòu)酰胺胺基甲酸酯環(huán)脲分離效果較好酰胺+當(dāng)R1、R2、R3、R4分別為各種不同基團(tuán)時(shí)，分離因子

a=1.50—5.77（>1.2）(±)(+)(+)(±)27二、間接拆分法色譜分離1、非對(duì)映異構(gòu)酰胺胺基甲酸酯環(huán)脲分77大部分a>2環(huán)脲：色譜分離—間接拆分法28大部分a>2環(huán)脲：色譜分離—間接拆分法783)胺基甲酸酯：色譜分離—間接拆分法++共平面a=1.13—2.80293)胺基甲酸酯：色譜分離—間接拆分法++共平面a=792.色譜分離機(jī)理色譜分離法平面半剛性構(gòu)架各種基團(tuán)對(duì)硅膠排斥大小順序：H<CH3<Ph≈C2H5<C3H7<t-Bu<CF3<a-Naphthyl<9-Anthyl≈C2F5<C3F7（OH,NH2,-COOR,CN等對(duì)硅膠是吸引）由洗脫順序推斷出的立體構(gòu)型可用NMR檢驗(yàn)平躺于吸附劑表面指向吸附劑的兩個(gè)取代基的性質(zhì)不同相互作用強(qiáng)弱決定洗脫順序異構(gòu)體分離302.色譜分離機(jī)理色譜分離法平面半剛性構(gòu)架各種基團(tuán)對(duì)硅80三、直接拆分法1.天然手性化合物為原料的CSP色譜分離的CSP手性柱：2.化學(xué)合成化合物為原料的CSP3.配體交換離子色譜(LEC)主要是利用裝有手性固定相(chiralstationaryphase,CSP)的色譜柱對(duì)異構(gòu)體進(jìn)行分離。31三、直接拆分法1.天然手性化合物為原料的CSP色譜分離811）纖維素衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSPb-1,4-苷鍵OAOBOCODOJOGOFcellulose321）纖維素衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的C822)淀粉衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSPADASstarch332)淀粉衍生物直接拆分法——天然手性化合物為原料的C83直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手性固定相n=6a-CD7b-CD8g-CD9d-CD236Cyclodextrin34直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手84直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP環(huán)糊精手性固定相環(huán)糊精手性固定相的識(shí)別要素:

一個(gè)大小合適的疏水基團(tuán)裝入空穴；手性中心或與之相連的基團(tuán)處于口沿，能與C2,C3上的OH作用（必要條件？）35直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP環(huán)糊精手性固定85計(jì)算機(jī)模擬β-CD絡(luò)合的分子三維結(jié)構(gòu)圖顯示:形成H-鍵的合適距離(C3)HONOH(C2)3.32.8不能形成H-鍵(C3)HONOH(C2)3.84.5D-PL-P直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手性固定相*例：P2拆分實(shí)36計(jì)算機(jī)模擬β-CD絡(luò)合的分子三維結(jié)構(gòu)圖顯示:形成H-鍵86固定相的制備：直接拆分法——天然手性化合物為原料的CSP3)環(huán)糊精手性固定相隔離臂7-8個(gè)C一端連CD，另一端連硅膠上長(zhǎng)—CD不起識(shí)別作用短—空間位阻大，難交聯(lián)硅膠(R=OMe,OEt,Cl,Br等）