1抗菌藥物的PK/PD理論及其臨床意義第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床藥師培訓(xùn)基地張濤1抗菌藥物的PK/PD理論及其臨床意義第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)2細菌人體RESISTANCEPDINFECTIONIMMUNITYADRPK抗菌藥物

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。2細菌人體RESISTANCEPDINFECTI3抗菌藥物給藥方案—融入

PK/PD的概念研究抗菌藥物在人體內(nèi)動態(tài)變化中如何發(fā)揮抗菌作用，并用PK與PD參數(shù)綜合描述藥物抗菌特征，以期優(yōu)化給藥方案，使抗菌療效極大化、不良反應(yīng)最小化、并避免細菌耐藥性出現(xiàn)。3抗菌藥物給藥方案—融入PK/PD的概念研究抗菌藥物在4

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MICPK/PD綜合參數(shù)4PK/PD綜合參數(shù)556

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PD參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、克林霉素類時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、碳青霉烯類濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B6抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PD參數(shù)藥物時7殺菌曲線與抗菌藥物分類7殺菌曲線與抗菌藥物分類8抗菌藥物PK/PD研究的臨床意義8抗菌藥物PK/PD研究的臨床意義9PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定評價藥物的有效性、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性9PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定10思考？哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射液小劑量持續(xù)靜脈泵入給藥方案的可行性？（一）新藥用藥方案的擬定在20世紀70-80年代日本、美國先后開始研制頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類的緩釋制劑，從制劑上延長了體內(nèi)藥物濃度超過MIC時間，不僅提高了藥物的殺菌活性，而且提高了服藥的依從性。像日本野義的頭孢氨芐緩釋膠囊、美國禮來的頭孢克洛緩釋片、美國雅培的克拉霉素緩釋片等。10思考？（一）新藥用藥方案的擬定11PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定確定給藥方案、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性11PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定12

（PAE--無或輕、中度）青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和超過MIC的時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)

時間依賴殺菌藥12（PAE--無或輕、中度）時間依賴殺菌藥13時間依賴性抗菌作用（T>MIC）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae

臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌MIC之上一定時間，一般為40%給藥間歇以上。13時間依賴性抗菌作用（T>MIC）T>MIC(%)4014根據(jù)PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時間依賴抗菌藥的臨床療效（舉例）某藥為時間依賴的抗菌藥，每12h給藥一次，其Cmax為40mg/L,T1/2β為2h。若感染菌的MIC為10mg/L,問上述給藥方法能否有效抗感染？若每8h給藥一次呢？14根據(jù)PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時間依賴抗菌藥的臨床15PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定評價藥物的有效性、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性15PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定16氨基苷類抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，評價該類藥物臨床療效的主要PK／PD參數(shù)為Cmax／MIC。在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的Cmax，從而使Cmax／MIC比值增大，提高臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不能超過最低毒性劑量。氨基糖苷類16氨基苷類抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，評價該類藥物臨床17氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者

Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴性的特點，當(dāng)Cmax/MIC達到8～12時，臨床有效率高達90％，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。17氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者18單次給藥vs多次給藥18單次給藥vs多次給藥19日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率。主要的原因為耳蝸毛細胞和腎小管上皮細胞攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程。在低濃度時，細胞攝取氨基苷類抗菌藥物即已達到飽和，提高藥物濃度后攝取量不會增加。氨基糖苷類不良反應(yīng)陳佰義．PK／PD理論指導(dǎo)下的優(yōu)化抗菌治療[J]．中國臨床感染病雜志，2009，4(2)：69—72．19日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率。氨基20PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定評價藥物的有效性、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性20PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定21細菌的防突變濃度DrlicaK博士在1999年提出抗菌藥的防突變濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱做抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow，MSW）21細菌的防突變濃度DrlicaK博士在1999年提出抗菌22MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變Timepost-administration有報道顯示，肺炎鏈球菌感染的患者中，氟喹諾酮類藥物AUC／MIC>30可使治愈率顯著提高，而預(yù)防肺炎鏈球菌對喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性需要Cmax／MIC>5～10。FreiCR，BurgessDS．PharmacodynamicanalysisoflevofloxacinagainstStreptococcuspneumoniaewiththeuseofMonteCarlosimulation[J]．Pharmacotherapy，2005，25(9)：11611167．22MutantSelectionWindowMPCMI23抗菌藥劑量療程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC(ug/ml)AUC24/MICMIC(ug/ml)AUC24/MIC左氧氟沙星500mg7~14d441442~411~22左氧氟沙星750mg5d10311032~425.6~51.5趙旭，吳菊芳，任振義，等．左氧氟沙星750mg注射液5日短程療法治療社區(qū)獲得性肺炎的多中心臨床研究[J]．中國感染與化療雜志，2014，10(4)：248—257．23AUC24CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC(ug/ml)24抗菌藥劑量規(guī)程Cmax（mg/L）CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC

(ug/ml)Cmax/MICMIC(ug/ml)Cmax/MIC左氧氟沙星500mg7~14d5.715.72~41.4~2.8左氧氟沙星750mg5d12.4112.42~43.1~6.2結(jié)論：左氧氟沙星750mg每日一次給藥方案對部分耐藥菌有效，并可預(yù)防細菌耐藥性產(chǎn)生。趙旭，吳菊芳，任振義，等．左氧氟沙星750mg注射液5日短程療法治療社區(qū)獲得性肺炎的多中心臨床研究[J]．中國感染與化療雜志，2014，10(4)：248—257．24Cmax（mg/L）CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC(u25PK/PD理論的臨床應(yīng)用小結(jié)

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次。抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

25PK/PD理論的臨床應(yīng)用小結(jié)26Thanks26Thanks27抗菌藥物的PK/PD理論及其臨床意義第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床藥師培訓(xùn)基地張濤1抗菌藥物的PK/PD理論及其臨床意義第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)28細菌人體RESISTANCEPDINFECTIONIMMUNITYADRPK抗菌藥物

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。2細菌人體RESISTANCEPDINFECTI29抗菌藥物給藥方案—融入

PK/PD的概念研究抗菌藥物在人體內(nèi)動態(tài)變化中如何發(fā)揮抗菌作用，并用PK與PD參數(shù)綜合描述藥物抗菌特征，以期優(yōu)化給藥方案，使抗菌療效極大化、不良反應(yīng)最小化、并避免細菌耐藥性出現(xiàn)。3抗菌藥物給藥方案—融入PK/PD的概念研究抗菌藥物在30

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MICPK/PD綜合參數(shù)4PK/PD綜合參數(shù)31532

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PD參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、克林霉素類時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、碳青霉烯類濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B6抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PD參數(shù)藥物時33殺菌曲線與抗菌藥物分類7殺菌曲線與抗菌藥物分類34抗菌藥物PK/PD研究的臨床意義8抗菌藥物PK/PD研究的臨床意義35PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定評價藥物的有效性、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性9PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定36思考？哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射液小劑量持續(xù)靜脈泵入給藥方案的可行性？（一）新藥用藥方案的擬定在20世紀70-80年代日本、美國先后開始研制頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類的緩釋制劑，從制劑上延長了體內(nèi)藥物濃度超過MIC時間，不僅提高了藥物的殺菌活性，而且提高了服藥的依從性。像日本野義的頭孢氨芐緩釋膠囊、美國禮來的頭孢克洛緩釋片、美國雅培的克拉霉素緩釋片等。10思考？（一）新藥用藥方案的擬定37PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定確定給藥方案、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性11PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定38

（PAE--無或輕、中度）青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和超過MIC的時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)

時間依賴殺菌藥12（PAE--無或輕、中度）時間依賴殺菌藥39時間依賴性抗菌作用（T>MIC）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae

臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌MIC之上一定時間，一般為40%給藥間歇以上。13時間依賴性抗菌作用（T>MIC）T>MIC(%)4040根據(jù)PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時間依賴抗菌藥的臨床療效（舉例）某藥為時間依賴的抗菌藥，每12h給藥一次，其Cmax為40mg/L,T1/2β為2h。若感染菌的MIC為10mg/L,問上述給藥方法能否有效抗感染？若每8h給藥一次呢？14根據(jù)PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時間依賴抗菌藥的臨床41PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定評價藥物的有效性、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性15PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定42氨基苷類抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，評價該類藥物臨床療效的主要PK／PD參數(shù)為Cmax／MIC。在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的Cmax，從而使Cmax／MIC比值增大，提高臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不能超過最低毒性劑量。氨基糖苷類16氨基苷類抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，評價該類藥物臨床43氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者

Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴性的特點，當(dāng)Cmax/MIC達到8～12時，臨床有效率高達90％，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。17氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者44單次給藥vs多次給藥18單次給藥vs多次給藥45日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率。主要的原因為耳蝸毛細胞和腎小管上皮細胞攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程。在低濃度時，細胞攝取氨基苷類抗菌藥物即已達到飽和，提高藥物濃度后攝取量不會增加。氨基糖苷類不良反應(yīng)陳佰義．PK／PD理論指導(dǎo)下的優(yōu)化抗菌治療[J]．中國臨床感染病雜志，2009，4(2)：69—72．19日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率。氨基46PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定評價藥物的有效性、推測最佳治療劑量和用藥間隔不良反應(yīng)最小化避免或減少細菌耐藥性20PK/PD研究的意義新藥用藥方案的擬定47細菌的防突變濃度DrlicaK博士在1999年提出抗菌藥的防突變濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱做抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow，MSW）21細菌的防突變濃度DrlicaK博士在1999年提出抗菌48MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變Timepost-administration有報道顯示，肺炎鏈球菌感染的患者中，氟喹諾酮類藥物AUC／MIC>30可使治愈率顯著提高，而預(yù)防肺炎鏈球菌對喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性需要Cmax／MIC>5～10。FreiCR，BurgessDS．PharmacodynamicanalysisoflevofloxacinagainstStreptococcuspneumoniaewiththeuseofMonteCarlosimulation[J]．Pharmacotherapy，2005，25(9)：11611167．22MutantSelectionWindowMPCMI49抗菌藥劑量療程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR