第二十一章生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)

學(xué)習(xí)要求掌握：1.生物藥劑學(xué)的概念、研究的基本內(nèi)容，藥物的體內(nèi)過程

2.藥物動力學(xué)的概念和研究的基本內(nèi)容

3.生物利用度的含義及測定方法，溶出度測定的意義及方法1第二十一章生物藥劑學(xué)學(xué)習(xí)要求掌握：1.生物藥熟悉：1.影響制劑療效的劑型因素

2.藥物動力學(xué)參數(shù)的意義和求算3.藥物動力學(xué)和生物藥劑學(xué)的研究方法了解：1.影響制劑療效的生物因素

2.中藥制劑生物利用度和藥物動力學(xué)的研究進(jìn)展2熟悉：1.影響制劑療效的劑型因素2第一節(jié)概述1.生物藥劑學(xué)的含義與研究內(nèi)容2.藥物動力學(xué)的含義與研究內(nèi)容3.生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)的關(guān)系4.中藥制劑的生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)研究進(jìn)展3第一節(jié)概述1.生物藥劑學(xué)的含義與研究內(nèi)容3研究藥物及其制劑在體內(nèi)ADME的過程及其影響因素，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素與藥效之間的關(guān)系A(chǔ)：吸收(absorption)

D：分布(distribution)M：代謝(metabolism)

E：排泄(excretion)生物藥劑學(xué)(Biopharmaceutics)4研究藥物及其制劑在體內(nèi)ADME的過程及其影響因素，闡明劑型因素

藥物理化性質(zhì)制劑處方組成制備工藝過程等劑型和給藥方法等生物因素種屬差異種族差異性別差異年齡差異生理和病理?xiàng)l件的差異遺傳差異藥效包括療效、副作用和毒性5劑型因素生物因素藥效5

藥物動力學(xué)是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)

應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)的處理方法結(jié)合機(jī)體的具體情況推測體內(nèi)藥量（或濃度）與時間的關(guān)系求算相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)定量描述藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律藥物動力學(xué)(pharmacokinetics)6藥物動力學(xué)是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)藥物建立藥動學(xué)模型研究制劑的生物利用度應(yīng)用藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案研究藥物體外與體內(nèi)動力學(xué)特征的關(guān)系指導(dǎo)與評估藥物制劑的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)探討藥物結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)之間的關(guān)系研究內(nèi)容7建立藥動學(xué)模型研究內(nèi)容7生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)關(guān)系-藥物動力學(xué)是生物藥劑學(xué)的理論基礎(chǔ)和重要手段-生物藥劑學(xué)是藥物動力學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物-兩者互相滲透，共同發(fā)展8生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)關(guān)系-藥物動力學(xué)是生物藥劑學(xué)的理論基中藥制劑生物藥劑學(xué)與

藥物動力學(xué)研究進(jìn)展闡明了一些單體中藥成分的體內(nèi)過程確定中藥制劑的用藥方案，保證臨床用藥有效與安全優(yōu)選制劑工藝和藥物劑型，為劑改提供依據(jù)闡釋中醫(yī)藥理論和組方原理評價中藥制劑內(nèi)在質(zhì)量，促進(jìn)中藥質(zhì)量控制科學(xué)化9中藥制劑生物藥劑學(xué)與

藥物動力學(xué)研究進(jìn)展闡明了一些單第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程系指藥物在體內(nèi)ADME的過程吸收(absorption)---------分布(distribution)--------轉(zhuǎn)運(yùn)代謝(metabolism)轉(zhuǎn)化排泄(excretion)-----------消除配置10第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程系指藥物在體內(nèi)ADME的過程消除配置生物膜的結(jié)構(gòu)11生物膜的結(jié)構(gòu)11被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）-脂溶擴(kuò)散（簡單擴(kuò)散）-膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（限制擴(kuò)散）主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）胞飲作用離子對轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式12被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式12被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）

指存在于膜兩側(cè)的物質(zhì)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)-途徑脂溶擴(kuò)散：適用于非解離型的脂溶性藥物膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：適用于直徑小于膜孔的水溶性分子-特點(diǎn)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)不需載體，不耗能不受共存類似物影響，無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比，符合一級速度過程13被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）13主動轉(zhuǎn)運(yùn)

指物質(zhì)借助于載體或酶促系統(tǒng)，逆濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)需耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與載體量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象具有結(jié)構(gòu)特異性，可與結(jié)構(gòu)類似物發(fā)生競爭抑制現(xiàn)象具有部位特異性受代謝抑制劑的影響14主動轉(zhuǎn)運(yùn)14易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）指物質(zhì)借助于載體，順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)

-特點(diǎn)不耗能順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特征15易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）15胞飲作用

指細(xì)胞通過變形將物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外-適用于某些高分子物質(zhì)：如蛋白質(zhì)、多肽-特點(diǎn)：具有部位特異性16胞飲作用16離子對轉(zhuǎn)運(yùn)

高解離度的藥物在體內(nèi)形成離子對復(fù)合物（具脂溶性），以被動方式轉(zhuǎn)動17離子對轉(zhuǎn)運(yùn)17胃腸道吸收：胃、小腸、大腸-口服給藥-直腸給藥非胃腸道吸收-黏膜（口腔、鼻、陰道）-注射部位（肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹腔）-皮膚-肺部藥物的吸收系指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程18胃腸道吸收：胃、小腸、大腸藥物的吸收系指藥物自用藥部位進(jìn)入

指藥物自血液向其它體液、組織、器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程影響分布的因素-器官血流量和血管透過性-血漿蛋白結(jié)合-組織結(jié)合與蓄積血腦屏障、血胎屏障轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的分布19指藥物自血液向其它體液、組織、器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程藥物的分器官血流量：血管透過性：游離型藥物及分子量在200－800的小分子藥物易透過臟器不同，血管透過性不同器官血流量(ml/100g組織分)腦肝臟腎臟55165450肌肉皮膚35脂肪組織結(jié)締組織1120器官血流量：血管透過性：游離型藥物及分子量在200－800的血漿蛋白結(jié)合血液中藥物存在方式：游離型、結(jié)合型-結(jié)合型：不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)、不能經(jīng)肝臟代謝、不能由腎小球?yàn)V過-游離型：能向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)揮藥效，進(jìn)行代謝和排泄結(jié)合是可逆過程，有飽和現(xiàn)象21血漿蛋白結(jié)合血液中藥物存在方式：游離型、結(jié)合型21

指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化

代謝的意義：改變藥物的藥理活性（滅活、活化）代謝的目的：促使藥物排出體外代謝部位：肝臟、其它部位代謝酶：微粒體酶系、非微粒體酶系藥物的代謝22指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化藥物的代謝22代謝的反應(yīng)過程-第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)-第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)代謝的種類-只發(fā)生第一相反應(yīng)-只發(fā)生第二相反應(yīng)-經(jīng)過第一、二相反應(yīng)影響因素-藥劑學(xué)因素：給藥途徑、劑量、劑型、聯(lián)合用藥-生理因素：性別、年齡、種族、個體、飲食、疾病23代謝的反應(yīng)過程23

指原型藥物或代謝產(chǎn)物排除到體外的過程腎臟排泄-腎小球?yàn)V過-腎小管重吸收與分泌影響因素：藥物脂溶性、尿pH、尿量腎外排泄：膽汁（腸道、呼吸、皮膚分泌、乳汁）排泄藥物的排泄24指原型藥物或代謝產(chǎn)物排除到體外的過程藥物的排泄24藥物因素劑型因素生物因素

第三節(jié)影響藥物制劑療效的因素25藥物因素第三節(jié)影響藥物制劑療效的因素25藥物因素

-解離度與脂溶性-溶出速度與溶解度-粒徑-晶型影響因素-126藥物因素影響因素-126解離度與脂溶性-藥物的非解離型脂溶性較高，易透過生物膜-消化道中不同的pH值或其變化會影響藥物的解離狀態(tài)，解離的程度取決于該藥的解離常數(shù)(pKa)和環(huán)境的pH27解離度與脂溶性-藥物的非解離型脂溶性較高，易透過生物膜2根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程粗略估計(jì)口服藥物的吸收：弱酸：

-弱酸性藥物在胃中主要以非解離型存在，吸收良好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收-小腸表面積極大，即使是弱酸藥物，吸收仍然較好-藥物的脂溶性

油/水分配系數(shù)

弱堿：28根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程粗略估計(jì)溶出速度與溶解度-難溶性藥物溶解度小，溶解緩慢。當(dāng)藥物溶解至胃腸液中的速度小于胃腸吸收速度時，藥物的溶出過程即成為吸收過程的限制因素

-溶出速度影響吸收速度，藥物起效時間、藥效強(qiáng)度和持續(xù)時間29溶出速度與溶解度-難溶性藥物溶解度小，溶解緩慢。當(dāng)藥物溶-受擴(kuò)散控制的溶出過程，依據(jù)Noyes－

Whitney理論：

其中：

dc/dt（藥物的溶解速度）、S（藥物的表面積）、K（溶解速度常數(shù)）、D(擴(kuò)散系數(shù))、h(擴(kuò)散層厚度)、Cs（藥物的溶解度）-影響因素：升高溫度、振搖或攪拌、改變pH、成鹽

3030

其中，Sw為比表面積（1g樣品具有的總表面積）；為密度；d為平均直徑

-粒子愈小，

Sw就愈大，其溶解速度也愈大，故藥物療效也愈高

Sw=6/d

粒徑31Sw=6/d粒徑31-晶型不同，其理化性質(zhì)可能不同，呈現(xiàn)不同的生物利用度-穩(wěn)定型藥物熔點(diǎn)高、溶解度小，生物利用度低；亞穩(wěn)定型的藥物生物利用度高-引起晶型轉(zhuǎn)變的因素：干熱、熔融、粉碎、結(jié)晶、混懸等-制劑生產(chǎn)時注意防止亞穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化晶型32晶型32劑型因素-劑型與給藥途徑-藥用輔料-制劑工藝影響因素-233劑型因素影響因素-233-劑型的差異可以影響藥物的釋放、溶出、吸收和療效-不同給藥途徑中藥物吸收的一般順序是：靜脈>吸入>肌內(nèi)>皮下>直腸或舌下>口服>皮膚-常用口服劑型吸收的一般順序是：溶液劑>混懸劑、乳劑>散劑>膠囊劑>片劑>丸劑>包衣片劑劑型與給藥途徑34-劑型的差異可以影響藥物的釋放、溶出、吸收和療效劑型與給不同劑型中藥物的吸收注射液體劑型：溶液型、混懸劑型、乳劑型口服液體劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑口服固體劑型：散劑、膠囊劑、片劑、丸劑35不同劑型中藥物的吸收注射液體劑型：溶液型、混懸劑型、乳劑型

-親水性輔料：增大疏水性藥物的溶出度

-疏水性輔料：影響制劑的崩解和溶出

-表面活性劑：雙向作用

藥用輔料36藥用輔料36

-提取精制：有效成分的質(zhì)量、數(shù)量-制備工藝：有效成分的分散狀態(tài)-成型工藝：有效成分的釋放、溶出制劑工藝37制劑工藝37肝臟首過效應(yīng)用藥部位的生理狀態(tài)-生理?xiàng)l件：性別、年齡、人種、疾病-胃腸道pH值-胃排空速度胃內(nèi)容物從幽門向小腸排出的速度-血液循環(huán)血流影響口服藥物及注射部位的吸收-飲食影響因素-3:機(jī)體生物因素38肝臟首過效應(yīng)影響因素-3:機(jī)體生物因素38藥物相互作用39藥物相互作用39基本概念：速度過程、隔室模型、常用參數(shù)單室模型單劑量給藥-靜脈注射給藥的血藥數(shù)據(jù)-靜脈注射給藥的尿藥數(shù)據(jù)-靜脈滴注的血藥數(shù)據(jù)-血管外給藥的血藥數(shù)據(jù)多劑量給藥第四節(jié)藥物動力學(xué)40基本概念：速度過程、隔室模型、常用參數(shù)第四節(jié)藥物動力學(xué)4藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程-一級速度過程（線性速度過程）-零級速度過程-受酶活力限制的速度過程：屬非線性速度過程

基本概念－141藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程基本概念－141一級速度過程（線性速度過程）

藥物的移除速率與藥量或濃度的一次方成正比dX/dt=-kX-特點(diǎn)半衰期與劑量無關(guān)單劑量給藥的AUC與劑量成正比單劑量給藥的尿藥排泄量與劑量成正比

42一級速度過程（線性速度過程）42零級速度過程藥物的移除速率與藥量或濃度的零次方成正比，即與濃度無關(guān)

dX/dt=-kX0-特點(diǎn)：生物半衰期隨劑量增加而增加-適用恒速靜脈滴注的給藥速度控釋制劑中藥物的釋放速度43零級速度過程43藥物動力學(xué)模型-系用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程而建立起來的模型-類型：隔室模型生理藥動學(xué)模型藥理藥動學(xué)模型基本概念－244藥物動力學(xué)模型基本概念－244隔室模型藥物動力學(xué)中用隔室模型來模擬機(jī)體系統(tǒng)，根據(jù)藥物的體內(nèi)過程和分布速度的差異，將機(jī)體劃分為若干“隔室”或稱“房室”

同一隔室內(nèi)，各部分的藥物處于動態(tài)平衡，但并不意味著濃度相等類型：單室模型（一房室模型）、雙室模型、多室模型隔室劃分的抽象性、相對性、客觀性45隔室模型藥物動力學(xué)中用隔室模型來模擬機(jī)體系統(tǒng)，根據(jù)藥物的體內(nèi)速度常數(shù)

描述藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）快慢的動力學(xué)參數(shù)（單位：時間的倒數(shù)，如h-1）-具體參數(shù)有：Ka、K、Ke、K0、Km、Kbi、Klu等-速度常數(shù)具有加和性：K＝ke+km+Kbi+Klu+…

基本概念－346速度常數(shù)基本概念－346表觀分布容積（V或Vd）

指給藥劑量（D）或體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度關(guān)系的比值（單位：L或L/kg）

V=D/C（或X/C）-V不具直接的生理意義，不代表體液真正容積-V可反映藥物的特性-V可提示藥物的分布特點(diǎn)

基本概念－447表觀分布容積（V或Vd）基本概念－447清除率(Cl)

單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的表觀分布容積數(shù)（單位：體積時間－1），表示從血液或血漿中清除藥物的速度或效率Cltot=(－dX/dt)/C=KX/C=KV

式中：

－dX/dt表示機(jī)體單位時間消除的藥物量基本概念－548清除率(Cl)基本概念－548基本概念－6半衰期（t1/2）生物體內(nèi)藥物量或血藥濃度減少一半所需的時間

t1/2=0.693/k

(一級速度過程）是藥物從機(jī)體清除快慢的標(biāo)志是藥物調(diào)節(jié)劑量、調(diào)節(jié)給藥間隔的依據(jù)與藥物結(jié)構(gòu)性質(zhì)及機(jī)體消除器官功能有關(guān)49基本概念－6半衰期（t1/2）49藥-時曲線(C－t)與半對數(shù)藥-時曲線(logC－t)-C—t曲線反映藥物在體內(nèi)的吸收過程，考察血液中藥物濃度隨時間變化的規(guī)律-logC－t曲線可用于藥物隔室模型的分析及藥物動力學(xué)參數(shù)的估算基本概念－750藥-時曲線(C－t)與半對數(shù)藥-時曲線(logC－t)基本概念－8曲線下面積（AUC）反映藥物在體內(nèi)吸收的總量，是計(jì)算生物利用度的基本參數(shù)（單位：g·h/ml）-計(jì)算方法：

1.梯形規(guī)則（近似數(shù)值積分法）

①不必考慮室模型

②不必求動力學(xué)參數(shù)

51基本概念－8曲線下面積（AUC）512.由藥動學(xué)關(guān)系式計(jì)算：

①已知藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的房室模型②已知有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)

AUC0→∞=0∞Cdt=X0/KV……(靜注)=FX0/KV…..(口服)式中：X0為給藥劑量

F為口服或肌注藥物的吸收系數(shù)

522.由藥動學(xué)關(guān)系式計(jì)算：52穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Css

-以恒定的時間間隔（τ）多次重復(fù)給予相同劑量藥物，體內(nèi)血藥濃度逐漸趨向并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的血藥濃度(Css)-血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)，C－t曲線下面積除以給藥間隔所得商值，為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Css

基本概念－953穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css基本概念－靜脈注射給藥的血藥數(shù)據(jù)

-模型圖-C－t關(guān)系：由dX/dt=-KX導(dǎo)出logC=-(K/2.303)t+logC0-參數(shù)求算logC對t作圖可得一條直線直線斜率b=-(K/2.303)Kt1/2截距a=logC0C0VAUCCl單室模型藥動學(xué)參數(shù)的求算54靜脈注射給藥的血藥數(shù)據(jù)單室模型藥動學(xué)參數(shù)的求算54靜脈注射給藥的尿藥數(shù)據(jù)

1.尿藥排泄速度法

由dXu/dt=KeX導(dǎo)出log(dXu/dt)=-(K/2.303)t+logKeX0注意問題參數(shù)K與Ke的求算按實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用log(△Xu/△t)-tc圖代替理論上的log(dXu/dt)-t圖集尿間隔時間應(yīng)不超過一個t1/2目測作圖法誤差較大，應(yīng)采用線性回歸分析法55靜脈注射給藥的尿藥數(shù)據(jù)552.總量減量法（虧量法）

指用尿藥排泄總量減去各時間的累積排泄量log(Xu－Xu)=-(K/2.303)t+logXu

=-(K/2.303)t+logKeX0/K

式中(Xu－Xu)即為尿藥虧量，表示各時間待排泄的尿藥量-注意問題：要求集尿7個半衰期，且不得丟失任何一份尿樣562.總量減量法（虧量法）56靜脈滴注的血藥數(shù)據(jù)-模型圖-C－t關(guān)系：由dX/dt=K0-KX導(dǎo)出滴注中：C=K0(1－e-Kt)/KVCss=K0/KV滴注后：C=K0(1－e-Kt)e-Kt‘/KV=CTe-Kt‘

或

logC=-(K/2.303)t’+logK0(1－e-KT)/KV式中：K0為滴注速度，T為停滴時間，CT為停滴時的血藥濃度，

t’為停滴后的延續(xù)時間57靜脈滴注的血藥數(shù)據(jù)57-負(fù)荷劑量(X0*)，又稱首劑量X0*=CssV-參數(shù)求算

58-負(fù)荷劑量(X0*)，又稱首劑量58血管外給藥的血藥數(shù)據(jù)-模型圖-C－t關(guān)系：由dXa/dt=-KaXadX/dt=KaXa-KX

導(dǎo)出:C=KaFX0(e-Kt-e-Kat)/V(Ka-K)-tmax與Cmax的求算tmax=2.303log(Ka/K)/(Ka-K)Cmax=(FX0/V)e-Ktmax

-AUC和Cl的求算AUC=FX0/KV,Cl=KV=FX0/AUC59血管外給藥的血藥數(shù)據(jù)59-K、Ka和tlag(滯后時間)的求算

lgC=-(K/2.303)t+lgA(式22-57)lgCr=-(Ka/2.303)t+lgA(式22-59)tlag=[2.303/(Ka-K)]lgA2/A1(式22-60)

60-K、Ka和tlag(滯后時間)的求算60多劑量給藥－1

指以相等的時間間隔給予相同的劑量X0的周期性給藥方法-多劑量函數(shù)：1－

e-nKi/(1－

e-Ki)-C-t關(guān)系：靜脈注射Cn=C0e-Kt(1－e-nK)/(1－e-K)口服給藥：(式22－67)式中t為第n次給藥后內(nèi)任一時間61多劑量給藥－161多劑量給藥－2穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥MEC<Css<MTC

Css變化與給藥次數(shù)n無關(guān),取決于C0和

平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Css=X0/VK(靜注)

Css=FX0/VK(口服)多劑量給藥的最佳方案：“首劑加倍”原則

即給藥間隔等于藥物半衰期時首劑量為維持劑量的2倍

62多劑量給藥－262第五節(jié)生物利用度生物利用度的含義生物利用度的研究方法生物利用度的測定體外溶出度與生物利用度63第五節(jié)生物利用度生物利用度的含義63

系指制劑中主藥被吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度與速度-生物利用的程度(extentofbioavailability,EBA)

即藥物進(jìn)入血循環(huán)的多少。

可用AUC表示，亦與Cp（Cmax)有關(guān)。-生物利用的速度(rateofbioavailability,RBA)

即藥物進(jìn)入血循環(huán)的快慢。

可用tp(tmax)及Ka反映。生物利用度(bioavailability,BA)64系指制劑中主藥被吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度與速度生物利用度-相對生物利用度F=(AUCT/AUCR)100%

絕對生物利用度F=(AUCT/AUCiv)100%

式中：T、R分別代表供試制劑與參比制劑；iv代表靜脈注射劑

-主要參數(shù)(生物利用度的指標(biāo))AUC：反映藥物吸收程度

Cmax：反映藥效強(qiáng)弱

tmax：反映藥物起效速度65-相對生物利用度F=(AUCT/AUCR)100%6566

生物利用度與臨床療效的關(guān)系6666生物利用度與臨床療效的關(guān)系66測定方法的選擇

-血藥濃度法-尿藥濃度法-藥理效應(yīng)法-同位素標(biāo)記法-藥物代謝物測定法生物利用度的研究方法67測定方法的選擇生物利用度的研究方法67生物利用度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則-實(shí)驗(yàn)對象-試驗(yàn)制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑-實(shí)驗(yàn)方案實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)服藥劑量的確定研究過程：給藥取樣樣液處理樣液測定-實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析生物樣品分析方法的基本要求藥物動力學(xué)分析生物利用度計(jì)算68生物利用度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則68單劑量給藥-等劑量給藥，則F=(AUCT/AUCR)100%-劑量不等，則F=(AUCTXR/AUCRXT)100%式中：XR為參比制劑給藥劑量，XT為供試制劑給藥劑量多劑量給藥多劑量AUC

＝單劑量AUC0

F=[(AUC0)T/(AUC0)R]100%

血藥濃度法測定生物利用度69單劑量給藥血藥濃度法測定生物利用度69單劑量給藥F=[(Xu)T/

(Xu)R]100%多劑量給藥F=[(Xu)ssT]

100%

/[(Xu)ss]R式中，(Xu)ss為穩(wěn)態(tài)時任意給藥間隔內(nèi)原型藥物尿中排泄量尿藥濃度法測定生物利用度70單劑量給藥尿藥濃度法測定生物利用度70體外溶出度與生物利用度體內(nèi)量化指標(biāo)是生物利用度體外量化指標(biāo)是溶出度71體外溶出度與生物利用度71

系指制劑中主藥在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度與程度可從以下參數(shù)反映：

y：累積溶出最大量

tp：出現(xiàn)累積溶出百分比最高的時間

t0.5：溶出百分之五十的時間

AUC：累積溶出百分比－時間曲線下面積

溶出度(dissolubility)

72系指制劑中主藥在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度與模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)法

凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時限的檢查

溶出度試驗(yàn)73模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)法溶出度試需進(jìn)行溶出度測定的中藥制劑生物利用度可能存在問題的

-主藥成分不易從制劑中釋放；久貯后變?yōu)殡y溶物；在消化液中溶解緩慢；與其他成分共存易發(fā)生化學(xué)變化等可能會產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)的-藥理作用強(qiáng)烈、治療指數(shù)窄、吸收迅速、溶出速度過快，口服后血中藥物濃度驟然升高等74需進(jìn)行溶出度測定的中藥制劑生物利用度可能存在問題的74溶出度測定的目的研究制劑的制備工藝過程及其技術(shù)對藥物溶出度的影響研究不同晶型與粒徑的藥物與溶出速度的關(guān)系研究制劑中的輔料和制劑配方對藥物溶出度的影響尋找制劑在臨床上使用無效或療效不理想的原因比較藥物在不同劑型中的溶出度，作為劑型選擇依據(jù)比較藥物中各種酯類、鹽類的溶出度探索制劑體外溶出度與體內(nèi)生物利用度的關(guān)系

75溶出度測定的目的75可用Noyes-Whitney方程表示

dC/dt=KS(Csat-Csol)

式中：dC/dt為溶出速度；K為溶出速度常數(shù)；S為固體藥物表面積；Csat為飽和溶液濃度；Csol為任一時間溶液濃度

要求：Csat＞＞Csol,，即形成漏槽狀態(tài)溶出度測定的原理76可用Noyes-Whitney方程表示溶出度測定的原理762000年版《中國藥典》二部附錄規(guī)定-第一法：轉(zhuǎn)籃法-第二法：槳法-第三法：槳法（小杯法）其它方法-循環(huán)法-崩解儀法溶出度測定的方法772000年版《中國藥典》二部附錄規(guī)定溶出度測定的方法77量取規(guī)定量經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，注入每個操作容器內(nèi)，加熱使介質(zhì)溫度保持在37±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。取供試品6片(個)，分別投入6個轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計(jì)時。除另有規(guī)定外，至45min時，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即經(jīng)0.8μm濾膜濾過,自取樣至濾過應(yīng)在30s內(nèi)完成。取濾液，照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測定，算出每個供試品的溶出量。

溶出度測定的操作步驟78量取規(guī)定量經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，注入每個操作容器內(nèi)，加y：累積溶出最大量tp：出現(xiàn)累積溶出百分比最高的時間t0.5：溶出50%的時間td：溶出63.2%的時間tm：溶出某百分比的時間AUC：累積溶出百分比－時間曲線下面積溶出度參數(shù)79y：累積溶出最大量溶出度參數(shù)79由溶出曲線直接讀取單指數(shù)模型對數(shù)正態(tài)分布模型威布爾(Weibull)分布模型

參數(shù)的提取80由溶出曲線直接讀取參數(shù)的提取801.由溶出曲線直接讀取811.由溶出曲線直接讀取812.單指數(shù)模型log(y-yt)=-(K/2.303)t+logy

步驟-確定y和t值-作log(y-yt)–t圖-從直線斜率求K值

822.單指數(shù)模型log(y-yt)=-(K/2.303)t+3.對數(shù)正態(tài)分布模型Y＝[(lgt-)/]

式中：

為對數(shù)均數(shù)；為對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差；

、值越大，溶出速度越慢

也可用均數(shù)m和標(biāo)準(zhǔn)差s表示

＝lgt0.5

=lgt0.5-lgt0.16m=lg-1(+1.1512)s=m[lg-1(2.3032)-1]1/2833.對數(shù)正態(tài)分布模型Y＝[(lgt-)/]834.威布爾(Weibull)分布模型lnln[1/(1-F(t))]=mln(t-)-lnt0式中：

F(t)為威布爾分布函數(shù)；t0為尺度參數(shù)，表示時間尺度；

為位置參數(shù)；m為形狀參數(shù)從圖上可求出m和td(td＝t0.63=to1/m)由公式可計(jì)算和

＝to1/m(1+1/m)

=to1/m[(1+2/m)-2(1+1/m)]1/2844.威布爾(Weibull)分布模型lnln[1/(1-F(體內(nèi)外相關(guān)性速釋藥物的生物利用度（血藥、尿藥濃度）與溶出度數(shù)據(jù)并不呈現(xiàn)相關(guān)性藥物自制劑中緩慢釋放，溶出速度成為限速因素時，體內(nèi)外可能相關(guān)相關(guān)數(shù)據(jù)處理法單點(diǎn)相關(guān)關(guān)系的確定：如t0.5與Cp、tp、AUC的相關(guān)性整個體外與體內(nèi)過程相關(guān)關(guān)系的確定：藥物溶出百分率(Fd)與藥物吸收百分率(Fa)的相關(guān)性溶出度與生物利用度的相關(guān)關(guān)系85體內(nèi)外相關(guān)性溶出度與生物利用度的相關(guān)關(guān)系85名解：1.生物藥劑學(xué)

2.生物利用度3.表觀分布容積思考題86名解：1.生物藥劑學(xué)思考題86第二十一章生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)

學(xué)習(xí)要求掌握：1.生物藥劑學(xué)的概念、研究的基本內(nèi)容，藥物的體內(nèi)過程

2.藥物動力學(xué)的概念和研究的基本內(nèi)容

3.生物利用度的含義及測定方法，溶出度測定的意義及方法87第二十一章生物藥劑學(xué)學(xué)習(xí)要求掌握：1.生物藥熟悉：1.影響制劑療效的劑型因素

2.藥物動力學(xué)參數(shù)的意義和求算3.藥物動力學(xué)和生物藥劑學(xué)的研究方法了解：1.影響制劑療效的生物因素

2.中藥制劑生物利用度和藥物動力學(xué)的研究進(jìn)展88熟悉：1.影響制劑療效的劑型因素2第一節(jié)概述1.生物藥劑學(xué)的含義與研究內(nèi)容2.藥物動力學(xué)的含義與研究內(nèi)容3.生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)的關(guān)系4.中藥制劑的生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)研究進(jìn)展89第一節(jié)概述1.生物藥劑學(xué)的含義與研究內(nèi)容3研究藥物及其制劑在體內(nèi)ADME的過程及其影響因素，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素與藥效之間的關(guān)系A(chǔ)：吸收(absorption)

D：分布(distribution)M：代謝(metabolism)

E：排泄(excretion)生物藥劑學(xué)(Biopharmaceutics)90研究藥物及其制劑在體內(nèi)ADME的過程及其影響因素，闡明劑型因素

藥物理化性質(zhì)制劑處方組成制備工藝過程等劑型和給藥方法等生物因素種屬差異種族差異性別差異年齡差異生理和病理?xiàng)l件的差異遺傳差異藥效包括療效、副作用和毒性91劑型因素生物因素藥效5

藥物動力學(xué)是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)

應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)的處理方法結(jié)合機(jī)體的具體情況推測體內(nèi)藥量（或濃度）與時間的關(guān)系求算相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)定量描述藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律藥物動力學(xué)(pharmacokinetics)92藥物動力學(xué)是研究藥物體內(nèi)藥量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)藥物建立藥動學(xué)模型研究制劑的生物利用度應(yīng)用藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案研究藥物體外與體內(nèi)動力學(xué)特征的關(guān)系指導(dǎo)與評估藥物制劑的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)探討藥物結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)之間的關(guān)系研究內(nèi)容93建立藥動學(xué)模型研究內(nèi)容7生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)關(guān)系-藥物動力學(xué)是生物藥劑學(xué)的理論基礎(chǔ)和重要手段-生物藥劑學(xué)是藥物動力學(xué)與藥劑學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物-兩者互相滲透，共同發(fā)展94生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)關(guān)系-藥物動力學(xué)是生物藥劑學(xué)的理論基中藥制劑生物藥劑學(xué)與

藥物動力學(xué)研究進(jìn)展闡明了一些單體中藥成分的體內(nèi)過程確定中藥制劑的用藥方案，保證臨床用藥有效與安全優(yōu)選制劑工藝和藥物劑型，為劑改提供依據(jù)闡釋中醫(yī)藥理論和組方原理評價中藥制劑內(nèi)在質(zhì)量，促進(jìn)中藥質(zhì)量控制科學(xué)化95中藥制劑生物藥劑學(xué)與

藥物動力學(xué)研究進(jìn)展闡明了一些單第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程系指藥物在體內(nèi)ADME的過程吸收(absorption)---------分布(distribution)--------轉(zhuǎn)運(yùn)代謝(metabolism)轉(zhuǎn)化排泄(excretion)-----------消除配置96第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程系指藥物在體內(nèi)ADME的過程消除配置生物膜的結(jié)構(gòu)97生物膜的結(jié)構(gòu)11被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）-脂溶擴(kuò)散（簡單擴(kuò)散）-膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（限制擴(kuò)散）主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）胞飲作用離子對轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式98被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式12被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）

指存在于膜兩側(cè)的物質(zhì)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)-途徑脂溶擴(kuò)散：適用于非解離型的脂溶性藥物膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：適用于直徑小于膜孔的水溶性分子-特點(diǎn)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)不需載體，不耗能不受共存類似物影響，無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比，符合一級速度過程99被動轉(zhuǎn)運(yùn)（被動擴(kuò)散）13主動轉(zhuǎn)運(yùn)

指物質(zhì)借助于載體或酶促系統(tǒng)，逆濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)需耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與載體量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象具有結(jié)構(gòu)特異性，可與結(jié)構(gòu)類似物發(fā)生競爭抑制現(xiàn)象具有部位特異性受代謝抑制劑的影響100主動轉(zhuǎn)運(yùn)14易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）指物質(zhì)借助于載體，順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)

-特點(diǎn)不耗能順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特征101易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）15胞飲作用

指細(xì)胞通過變形將物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外-適用于某些高分子物質(zhì)：如蛋白質(zhì)、多肽-特點(diǎn)：具有部位特異性102胞飲作用16離子對轉(zhuǎn)運(yùn)

高解離度的藥物在體內(nèi)形成離子對復(fù)合物（具脂溶性），以被動方式轉(zhuǎn)動103離子對轉(zhuǎn)運(yùn)17胃腸道吸收：胃、小腸、大腸-口服給藥-直腸給藥非胃腸道吸收-黏膜（口腔、鼻、陰道）-注射部位（肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹腔）-皮膚-肺部藥物的吸收系指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程104胃腸道吸收：胃、小腸、大腸藥物的吸收系指藥物自用藥部位進(jìn)入

指藥物自血液向其它體液、組織、器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程影響分布的因素-器官血流量和血管透過性-血漿蛋白結(jié)合-組織結(jié)合與蓄積血腦屏障、血胎屏障轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的分布105指藥物自血液向其它體液、組織、器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程藥物的分器官血流量：血管透過性：游離型藥物及分子量在200－800的小分子藥物易透過臟器不同，血管透過性不同器官血流量(ml/100g組織分)腦肝臟腎臟55165450肌肉皮膚35脂肪組織結(jié)締組織11106器官血流量：血管透過性：游離型藥物及分子量在200－800的血漿蛋白結(jié)合血液中藥物存在方式：游離型、結(jié)合型-結(jié)合型：不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)、不能經(jīng)肝臟代謝、不能由腎小球?yàn)V過-游離型：能向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)揮藥效，進(jìn)行代謝和排泄結(jié)合是可逆過程，有飽和現(xiàn)象107血漿蛋白結(jié)合血液中藥物存在方式：游離型、結(jié)合型21

指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化

代謝的意義：改變藥物的藥理活性（滅活、活化）代謝的目的：促使藥物排出體外代謝部位：肝臟、其它部位代謝酶：微粒體酶系、非微粒體酶系藥物的代謝108指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化藥物的代謝22代謝的反應(yīng)過程-第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)-第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)代謝的種類-只發(fā)生第一相反應(yīng)-只發(fā)生第二相反應(yīng)-經(jīng)過第一、二相反應(yīng)影響因素-藥劑學(xué)因素：給藥途徑、劑量、劑型、聯(lián)合用藥-生理因素：性別、年齡、種族、個體、飲食、疾病109代謝的反應(yīng)過程23

指原型藥物或代謝產(chǎn)物排除到體外的過程腎臟排泄-腎小球?yàn)V過-腎小管重吸收與分泌影響因素：藥物脂溶性、尿pH、尿量腎外排泄：膽汁（腸道、呼吸、皮膚分泌、乳汁）排泄藥物的排泄110指原型藥物或代謝產(chǎn)物排除到體外的過程藥物的排泄24藥物因素劑型因素生物因素

第三節(jié)影響藥物制劑療效的因素111藥物因素第三節(jié)影響藥物制劑療效的因素25藥物因素

-解離度與脂溶性-溶出速度與溶解度-粒徑-晶型影響因素-1112藥物因素影響因素-126解離度與脂溶性-藥物的非解離型脂溶性較高，易透過生物膜-消化道中不同的pH值或其變化會影響藥物的解離狀態(tài)，解離的程度取決于該藥的解離常數(shù)(pKa)和環(huán)境的pH113解離度與脂溶性-藥物的非解離型脂溶性較高，易透過生物膜2根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程粗略估計(jì)口服藥物的吸收：弱酸：

-弱酸性藥物在胃中主要以非解離型存在，吸收良好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收-小腸表面積極大，即使是弱酸藥物，吸收仍然較好-藥物的脂溶性

油/水分配系數(shù)

弱堿：114根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程粗略估計(jì)溶出速度與溶解度-難溶性藥物溶解度小，溶解緩慢。當(dāng)藥物溶解至胃腸液中的速度小于胃腸吸收速度時，藥物的溶出過程即成為吸收過程的限制因素

-溶出速度影響吸收速度，藥物起效時間、藥效強(qiáng)度和持續(xù)時間115溶出速度與溶解度-難溶性藥物溶解度小，溶解緩慢。當(dāng)藥物溶-受擴(kuò)散控制的溶出過程，依據(jù)Noyes－

Whitney理論：

其中：

dc/dt（藥物的溶解速度）、S（藥物的表面積）、K（溶解速度常數(shù)）、D(擴(kuò)散系數(shù))、h(擴(kuò)散層厚度)、Cs（藥物的溶解度）-影響因素：升高溫度、振搖或攪拌、改變pH、成鹽

11630

其中，Sw為比表面積（1g樣品具有的總表面積）；為密度；d為平均直徑

-粒子愈小，

Sw就愈大，其溶解速度也愈大，故藥物療效也愈高

Sw=6/d

粒徑117Sw=6/d粒徑31-晶型不同，其理化性質(zhì)可能不同，呈現(xiàn)不同的生物利用度-穩(wěn)定型藥物熔點(diǎn)高、溶解度小，生物利用度低；亞穩(wěn)定型的藥物生物利用度高-引起晶型轉(zhuǎn)變的因素：干熱、熔融、粉碎、結(jié)晶、混懸等-制劑生產(chǎn)時注意防止亞穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化晶型118晶型32劑型因素-劑型與給藥途徑-藥用輔料-制劑工藝影響因素-2119劑型因素影響因素-233-劑型的差異可以影響藥物的釋放、溶出、吸收和療效-不同給藥途徑中藥物吸收的一般順序是：靜脈>吸入>肌內(nèi)>皮下>直腸或舌下>口服>皮膚-常用口服劑型吸收的一般順序是：溶液劑>混懸劑、乳劑>散劑>膠囊劑>片劑>丸劑>包衣片劑劑型與給藥途徑120-劑型的差異可以影響藥物的釋放、溶出、吸收和療效劑型與給不同劑型中藥物的吸收注射液體劑型：溶液型、混懸劑型、乳劑型口服液體劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑口服固體劑型：散劑、膠囊劑、片劑、丸劑121不同劑型中藥物的吸收注射液體劑型：溶液型、混懸劑型、乳劑型

-親水性輔料：增大疏水性藥物的溶出度

-疏水性輔料：影響制劑的崩解和溶出

-表面活性劑：雙向作用

藥用輔料122藥用輔料36

-提取精制：有效成分的質(zhì)量、數(shù)量-制備工藝：有效成分的分散狀態(tài)-成型工藝：有效成分的釋放、溶出制劑工藝123制劑工藝37肝臟首過效應(yīng)用藥部位的生理狀態(tài)-生理?xiàng)l件：性別、年齡、人種、疾病-胃腸道pH值-胃排空速度胃內(nèi)容物從幽門向小腸排出的速度-血液循環(huán)血流影響口服藥物及注射部位的吸收-飲食影響因素-3:機(jī)體生物因素124肝臟首過效應(yīng)影響因素-3:機(jī)體生物因素38藥物相互作用125藥物相互作用39基本概念：速度過程、隔室模型、常用參數(shù)單室模型單劑量給藥-靜脈注射給藥的血藥數(shù)據(jù)-靜脈注射給藥的尿藥數(shù)據(jù)-靜脈滴注的血藥數(shù)據(jù)-血管外給藥的血藥數(shù)據(jù)多劑量給藥第四節(jié)藥物動力學(xué)126基本概念：速度過程、隔室模型、常用參數(shù)第四節(jié)藥物動力學(xué)4藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程-一級速度過程（線性速度過程）-零級速度過程-受酶活力限制的速度過程：屬非線性速度過程

基本概念－1127藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程基本概念－141一級速度過程（線性速度過程）

藥物的移除速率與藥量或濃度的一次方成正比dX/dt=-kX-特點(diǎn)半衰期與劑量無關(guān)單劑量給藥的AUC與劑量成正比單劑量給藥的尿藥排泄量與劑量成正比

128一級速度過程（線性速度過程）42零級速度過程藥物的移除速率與藥量或濃度的零次方成正比，即與濃度無關(guān)

dX/dt=-kX0-特點(diǎn)：生物半衰期隨劑量增加而增加-適用恒速靜脈滴注的給藥速度控釋制劑中藥物的釋放速度129零級速度過程43藥物動力學(xué)模型-系用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程而建立起來的模型-類型：隔室模型生理藥動學(xué)模型藥理藥動學(xué)模型基本概念－2130藥物動力學(xué)模型基本概念－244隔室模型藥物動力學(xué)中用隔室模型來模擬機(jī)體系統(tǒng)，根據(jù)藥物的體內(nèi)過程和分布速度的差異，將機(jī)體劃分為若干“隔室”或稱“房室”

同一隔室內(nèi)，各部分的藥物處于動態(tài)平衡，但并不意味著濃度相等類型：單室模型（一房室模型）、雙室模型、多室模型隔室劃分的抽象性、相對性、客觀性131隔室模型藥物動力學(xué)中用隔室模型來模擬機(jī)體系統(tǒng)，根據(jù)藥物的體內(nèi)速度常數(shù)

描述藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）快慢的動力學(xué)參數(shù)（單位：時間的倒數(shù)，如h-1）-具體參數(shù)有：Ka、K、Ke、K0、Km、Kbi、Klu等-速度常數(shù)具有加和性：K＝ke+km+Kbi+Klu+…

基本概念－3132速度常數(shù)基本概念－346表觀分布容積（V或Vd）

指給藥劑量（D）或體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度關(guān)系的比值（單位：L或L/kg）

V=D/C（或X/C）-V不具直接的生理意義，不代表體液真正容積-V可反映藥物的特性-V可提示藥物的分布特點(diǎn)

基本概念－4133表觀分布容積（V或Vd）基本概念－447清除率(Cl)

單位時間內(nèi)機(jī)體清除藥物的表觀分布容積數(shù)（單位：體積時間－1），表示從血液或血漿中清除藥物的速度或效率Cltot=(－dX/dt)/C=KX/C=KV

式中：

－dX/dt表示機(jī)體單位時間消除的藥物量基本概念－5134清除率(Cl)基本概念－548基本概念－6半衰期（t1/2）生物體內(nèi)藥物量或血藥濃度減少一半所需的時間

t1/2=0.693/k

(一級速度過程）是藥物從機(jī)體清除快慢的標(biāo)志是藥物調(diào)節(jié)劑量、調(diào)節(jié)給藥間隔的依據(jù)與藥物結(jié)構(gòu)性質(zhì)及機(jī)體消除器官功能有關(guān)135基本概念－6半衰期（t1/2）49藥-時曲線(C－t)與半對數(shù)藥-時曲線(logC－t)-C—t曲線反映藥物在體內(nèi)的吸收過程，考察血液中藥物濃度隨時間變化的規(guī)律-logC－t曲線可用于藥物隔室模型的分析及藥物動力學(xué)參數(shù)的估算基本概念－7136藥-時曲線(C－t)與半對數(shù)藥-時曲線(logC－t)基本概念－8曲線下面積（AUC）反映藥物在體內(nèi)吸收的總量，是計(jì)算生物利用度的基本參數(shù)（單位：g·h/ml）-計(jì)算方法：

1.梯形規(guī)則（近似數(shù)值積分法）

①不必考慮室模型

②不必求動力學(xué)參數(shù)

137基本概念－8曲線下面積（AUC）512.由藥動學(xué)關(guān)系式計(jì)算：

①已知藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的房室模型②已知有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)

AUC0→∞=0∞Cdt=X0/KV……(靜注)=FX0/KV…..(口服)式中：X0為給藥劑量

F為口服或肌注藥物的吸收系數(shù)

1382.由藥動學(xué)關(guān)系式計(jì)算：52穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Css

-以恒定的時間間隔（τ）多次重復(fù)給予相同劑量藥物，體內(nèi)血藥濃度逐漸趨向并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的血藥濃度(Css)-血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)，C－t曲線下面積除以給藥間隔所得商值，為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Css

基本概念－9139穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css基本概念－靜脈注射給藥的血藥數(shù)據(jù)

-模型圖-C－t關(guān)系：由dX/dt=-KX導(dǎo)出logC=-(K/2.303)t+logC0-參數(shù)求算logC對t作圖可得一條直線直線斜率b=-(K/2.303)Kt1/2截距a=logC0C0VAUCCl單室模型藥動學(xué)參數(shù)的求算140靜脈注射給藥的血藥數(shù)據(jù)單室模型藥動學(xué)參數(shù)的求算54靜脈注射給藥的尿藥數(shù)據(jù)

1.尿藥排泄速度法

由dXu/dt=KeX導(dǎo)出log(dXu/dt)=-(K/2.303)t+logKeX0注意問題參數(shù)K與Ke的求算按實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用log(△Xu/△t)-tc圖代替理論上的log(dXu/dt)-t圖集尿間隔時間應(yīng)不超過一個t1/2目測作圖法誤差較大，應(yīng)采用線性回歸分析法141靜脈注射給藥的尿藥數(shù)據(jù)552.總量減量法（虧量法）

指用尿藥排泄總量減去各時間的累積排泄量log(Xu－Xu)=-(K/2.303)t+logXu

=-(K/2.303)t+logKeX0/K

式中(Xu－Xu)即為尿藥虧量，表示各時間待排泄的尿藥量-注意問題：要求集尿7個半衰期，且不得丟失任何一份尿樣1422.總量減量法（虧量法）56靜脈滴注的血藥數(shù)據(jù)-模型圖-C－t關(guān)系：由dX/dt=K0-KX導(dǎo)出滴注中：C=K0(1－e-Kt)/KVCss=K0/KV滴注后：C=K0(1－e-Kt)e-Kt‘/KV=CTe-Kt‘

或

logC=-(K/2.303)t’+logK0(1－e-KT)/KV式中：K0為滴注速度，T為停滴時間，CT為停滴時的血藥濃度，

t’為停滴后的延續(xù)時間143靜脈滴注的血藥數(shù)據(jù)57-負(fù)荷劑量(X0*)，又稱首劑量X0*=CssV-參數(shù)求算

144-負(fù)荷劑量(X0*)，又稱首劑量58血管外給藥的血藥數(shù)據(jù)-模型圖-C－t關(guān)系：由dXa/dt=-KaXadX/dt=KaXa-KX

導(dǎo)出:C=KaFX0(e-Kt-e-Kat)/V(Ka-K)-tmax與Cmax的求算tmax=2.303log(Ka/K)/(Ka-K)Cmax=(FX0/V)e-Ktmax

-AUC和Cl的求算AUC=FX0/KV,Cl=KV=FX0/AUC145血管外給藥的血藥數(shù)據(jù)59-K、Ka和tlag(滯后時間)的求算

lgC=-(K/2.303)t+lgA(式22-57)lgCr=-(Ka/2.303)t+lgA(式22-59)tlag=[2.303/(Ka-K)]lgA2/A1(式22-60)

146-K、Ka和tlag(滯后時間)的求算60多劑量給藥－1

指以相等的時間間隔給予相同的劑量X0的周期性給藥方法-多劑量函數(shù)：1－

e-nKi/(1－

e-Ki)-C-t關(guān)系：靜脈注射Cn=C0e-Kt(1－e-nK)/(1－e-K)口服給藥：(式22－67)式中t為第n次給藥后內(nèi)任一時間147多劑量給藥－161多劑量給藥－2穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥MEC<Css<MTC

Css變化與給藥次數(shù)n無關(guān),取決于C0和

平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

Css=X0/VK(靜注)

Css=FX0/VK(口服)多劑量給藥的最佳方案：“首劑加倍”原則

即給藥間隔等于藥物半衰期時首劑量為維持劑量的2倍

148多劑量給藥－262第五節(jié)生物利用度生物利用度的含義生物利用度的研究方法生物利用度的測定體外溶出度與生物利用度149第五節(jié)生物利用度生物利用度的含義63

系指制劑中主藥被吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度與速度-生物利用的程度(extentofbioavailability,EBA)

即藥物進(jìn)入血循環(huán)的多少。

可用AUC表示，亦與Cp（Cmax)有關(guān)。-生物利用的速度(rateofbioavailability,RBA)

即藥物進(jìn)入血循環(huán)的快慢。

可用tp(tmax)及Ka反映。生物利用度(bioavailability,BA)150系指制劑中主藥被吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度與速度生物利用度-相對生物利用度F=(AUCT/AUCR)100%

絕對生物利用度F=(AUCT/AUCiv)100%

式中：T、R分別代表供試制劑與參比制劑；iv代表靜脈注射劑

-主要參數(shù)(生物利用度的指標(biāo))AUC：反映藥物吸收程度

Cmax：反映藥效強(qiáng)弱

tmax：反映藥物起效速度151-相對生物利用度F=(AUCT/AUCR)100%65152

生物利用度與臨床療效的關(guān)系15266生物利用度與臨床療效的關(guān)系66測定方法的選擇

-血藥濃度法-尿藥濃度法-藥理效應(yīng)法-同位素標(biāo)記法-藥物代謝物測定法生物利用度的研究方法153測定方法的選擇生物利用度的研究方法67生物利用度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則-實(shí)驗(yàn)對象-試驗(yàn)制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑-實(shí)驗(yàn)方案實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)服藥劑量的確定研究過程：給藥取樣樣液處理樣液測定-實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析生物樣品分析方法的基本要求藥物動力學(xué)分析生物利用度計(jì)算154生物利用度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則68單劑量給藥-等劑量給藥，則F=(AUCT/AUCR)100%-劑量不等，則F=(AUCTXR/AUCRXT)100%式中：XR為參比制劑給藥劑量，XT為供試制劑給藥劑量多劑量給藥多劑量AUC

＝單劑量AUC0

F=[(AUC0)T/(AUC0)R]100%

血藥濃度法測定生物利用度155單劑量給藥血藥濃度法測定生物利用度69單劑量給藥F=[(Xu)T/

(Xu)R]100%多劑量給藥F=[(Xu)ssT]

100%

/[(Xu)ss]R式中，(Xu)ss為穩(wěn)態(tài)時任意給藥間隔內(nèi)原型藥物尿中排泄量尿藥濃度法測定生物利用度156單劑量給藥尿藥濃度法測定生物利用度70體外溶出度與生物利用