細胞的衰老與死亡Aging&DeathoftheCell細胞的衰老與死亡細胞衰老細胞死亡細胞凋亡

細胞衰老細胞衰老（cellaging）是細胞在正常生理條件下發(fā)生的細胞各項功能的衰退、細胞形態(tài)的顯著變化并最終趨向死亡的現(xiàn)象。細胞衰老是一種不可抗拒的生理現(xiàn)象，是機體衰老和老年病發(fā)病的基礎。細胞衰老與機體衰老對多細胞生命機體而言，細胞衰老和機體衰老是兩個不同的概念，細胞衰老并不意味著機體衰老，但細胞衰老是機體衰老的前提和基礎。細胞衰老的概念及細胞壽命在體細胞的壽命離體細胞的壽命——根據(jù)細胞分裂傳代次數(shù)來定義物種的壽命與體外培養(yǎng)時細胞傳代次數(shù)的關系

龜

人

雞

鼠

細胞衰老細胞衰老的概念及細胞壽命Hayflick界限：體外培養(yǎng)細胞（離體細胞）具有增殖分裂的極限；胚胎成纖維細胞分裂傳代50次后開始衰退和死亡，而來自成年組織的成纖維細胞只能培養(yǎng)15～30代就開始死亡。動物細胞在體外可傳代的次數(shù)與物種的壽命呈正相關。細胞衰老衰老細胞正常細胞細胞衰老的特征——形態(tài)學胞內水分減少，質膜出現(xiàn)皺縮細胞膜的衰老色素積累核增大，核膜內陷，染色質凝聚線粒體空泡化，并且數(shù)量減少細胞膜的流動性降低細胞膜受體-配體復合物形成能力降低選擇透過性降低，通透性增加內膜成分膨脹、斷裂細胞衰老細胞衰老的特征——分子水平DNA：復制轉錄受抑制，端粒缺失RNA：各種類型的RNA含量下降蛋白質：含量下降，蛋白質通過特定修飾改變其原有屬性酶：失活脂類：不飽和脂肪酸含量下降，膜的流動性降低嬰幼兒早衰癥細胞衰老細胞衰老的學說和機制遺傳決定學說自由基學說端粒鐘學說細胞代謝廢物累積學說差錯災難學說衰老是個體發(fā)育的既定程序；個體衰老由遺傳物質決定，相關基因在特定時間的開啟或關閉決定了衰老的發(fā)生；例子：嬰幼兒早衰癥及成人早衰癥細胞衰老細胞衰老的學說和機制遺傳決定學說自由基學說端粒鐘學說細胞代謝廢物累積學說差錯災難學說自由基含不配對的電子，如O2-，容易搶奪電子而使生物大分子發(fā)生氧化，發(fā)生性質的改變；內源性及外源性自由基例子：老年斑老年人細胞中超氧化物歧化酶（SOD）及過氧化氫酶含量較低，無法對抗細胞氧自由基，易形成老年斑細胞衰老細胞衰老的學說和機制遺傳決定學說自由基學說端粒鐘學說細胞代謝廢物累積學說差錯災難學說β-淀粉樣蛋白沉淀與老年癡呆癥離體細胞的活性染料拒染觀察鑒定細胞死亡最直接、最快捷的方法是活性染色法。常用的有臺盤藍和中性紅。由于死亡后，膜結構變化，只有死細胞才能被臺盤藍染色，活細胞不被染色(如圖)。應用中性紅染色時，活細胞染色而死細胞無色，借以鑒別細胞。細胞死亡細胞死亡的標志細胞死亡細胞死亡的兩種形式細胞壞死細胞凋亡細胞壞死(necrosis)是指細胞在受到強烈的理化刺激（如機械損傷、毒性物質、極端溫度或酸堿度）及嚴重的病理刺激所導致的細胞死亡過程。細胞壞死時，細胞膜發(fā)生破裂，胞內成分釋放到胞外，導致炎癥反應。兩個特點：被動死亡—他殺炎癥反應細胞死亡細胞死亡的兩種形式細胞凋亡(apoptosis)是細胞在特定信號的誘導下所進行的有步驟的、主動的細胞死亡過程,也叫程序性死亡。凋亡細胞形成由膜包被的凋亡小體，后者被周圍的正常細胞所吞噬，不伴隨膜的破裂，沒有任何炎癥和壞死現(xiàn)象。兩個特點主動死亡—自殺無炎癥反應細胞壞死細胞凋亡細胞的衰老與死亡細胞衰老細胞死亡細胞凋亡細胞核的變化細胞質的變化細胞膜的變化凋亡小體的形成細胞凋亡細胞凋亡的特征—形態(tài)學核DNA斷裂，固縮為異染色質塊，并定位于核膜的下方，呈現(xiàn)新月狀；核纖層被破壞，核膜在核孔處斷裂，包裹染色質形成核碎片細胞核發(fā)生固縮、破裂形成核碎片細胞核的變化細胞質的變化細胞膜的變化凋亡小體的形成細胞凋亡細胞凋亡的特征—形態(tài)學細胞表面特化結構（微絨毛、突起及細胞連接）消失；細胞膜仍然完整細胞核的變化細胞質的變化細胞膜的變化凋亡小體的形成細胞凋亡細胞凋亡的特征—形態(tài)學出芽脫落機制分隔機制自噬體形成機制自噬體形成凋亡小體細胞凋亡DNA片段化蛋白酶是細胞凋亡的主要執(zhí)行者胞漿Ca2+及pH的變化線粒體的作用細胞凋亡的特征—分子水平蛋白酶解級聯(lián)反應介導的程序性細胞死亡細胞凋亡細胞凋亡的特征—分子水平凋亡時，胞漿Ca2+濃度持續(xù)升高，打破了胞內結構的穩(wěn)定，是細胞凋亡的啟動信號；胞漿的堿化或酸化均能影響凋亡DNA片段化蛋白酶是細胞凋亡的主要執(zhí)行者胞漿Ca2+及pH的變化線粒體的作用細胞凋亡細胞凋亡與細胞壞死的形態(tài)比較細胞凋亡細胞凋亡的分子機制細胞凋亡研究的模式生物—秀麗隱桿線蟲線蟲細胞數(shù)量少（成體僅有1090個細胞），便于跟蹤研究特定細胞的凋亡過程。研究發(fā)現(xiàn)，線蟲ced3、ced4基因在凋亡中是必需的；Ced3的哺乳動物同源物胱天蛋白酶家族（Caspase）；研究發(fā)現(xiàn)Caspase-8/9參與凋亡的啟動，Caspase-3為凋亡的主要執(zhí)行者；Caspase-8/9和Caspase-3之間存在上下游的級聯(lián)激活關系Caspase8/9細胞骨架、細胞器等核纖層及DNA細胞凋亡細胞凋亡的分子機制細胞凋亡的兩種途徑：死亡受體介導的細胞凋亡線粒體介導的細胞凋亡線粒體介導的細胞凋亡途徑凋亡相關的bcl-2基因家族：

Bcl-2阻止cyt-c釋放，抑制凋亡

Bad及Bax增加線粒體的通透性，促使cyt-c釋放，進而促進凋亡細胞色素C細胞凋亡細胞凋亡的影響因素細胞凋亡的誘發(fā)因素生理性誘導因子：腫瘤壞死因子（TNF）及其配體、轉化生長因子（TGF-β）家族損傷相關因子；各種原癌基因、抑癌基因疾病治療相關因子細胞凋亡的抑制因素生理性抑制因子：bcl-2、mtp53病毒基因細胞凋亡細胞凋亡的影響因素人類P53蛋白存在兩種形式：野生型P53，“基因組衛(wèi)士”，在G1期檢查DNA損傷，如有損傷，P53蛋白阻止DNA復制，以提供足夠的時間使損傷DNA修復；如果修復失敗，P53蛋白則引發(fā)細胞凋亡；突變型P53，P53蛋白異常，細胞周期失控，細胞發(fā)生癌變p53基因對細胞凋亡的調節(jié)細胞凋亡細胞凋亡的意義動物機體的細胞數(shù)量控制的途徑（a）開始時足趾是相連在一起的；（b）經(jīng)編程死亡足趾分開

編程死亡在蝌蚪向蛙發(fā)育的變態(tài)反應發(fā)揮重要作用細胞凋亡細胞凋亡的意義細胞凋亡對發(fā)育中神經(jīng)細胞數(shù)量的調節(jié)生成的神經(jīng)細胞多于能夠支持它們生存的靶細胞的數(shù)量，靶細胞能釋放生存因子維持神經(jīng)細胞的存活。某些得不到生存因子的神經(jīng)細胞則通過編程死亡而消失。細胞凋亡細胞凋亡的意義細胞凋亡細胞凋亡與疾病細胞凋亡過低導致相關疾病發(fā)生細胞凋亡與腫瘤細胞凋亡與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）p53基因對細胞凋亡的調節(jié)受體介導的程序性細胞死亡途徑FasFasL死亡結構域由于Fas表達缺陷導致T淋巴細胞凋亡障礙,引起自身免疫性疾病細胞凋亡細胞凋亡與疾病細胞凋亡過低導致相關疾病發(fā)生細胞凋亡與腫瘤細胞凋亡與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）細胞凋亡細胞凋亡與疾病細胞凋亡過度導致相關疾病發(fā)生細胞凋亡與神經(jīng)退行性疾病細胞凋亡與AIDS病β-淀粉樣蛋白沉淀與阿爾茨海默?。ˋD）β-淀粉樣蛋白誘導神經(jīng)細胞過度凋亡是AD