貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及對(duì)患者血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)的影響

朱淑娟[Summary]目的探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及對(duì)患者血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)的影響。方法選取我院自2014年1月～2016年1月收治的84例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為觀察對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各42例。兩組均行化療治療，研究組加用貝伐珠單抗治療，對(duì)比兩組近期療效、血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)水平、毒副反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果研究組治療總有效率為52.38%，高于對(duì)照組的30.95%（P<0.05）;治療后，研究組血清VEGF、MMP-9、COX-2水平均低于對(duì)照組（P0.05）。結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可提高療效，抑制腫瘤進(jìn)展，降低VEGF、MMP-9、COX-2水平。[Key]貝伐珠單抗;轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;生存期;VEGF;MMP-9;COX-2[]R735.34

[]B

[]1673-9701（2019）13-0068-03[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheeffectofbevacizumabcombinedwithchemotherapyonmetastaticcolorectalcanceranditsinfluenceonserumVEGF，MMP-9andCOX-2expression.Methods84patientswithmetastaticcolorectalcanceradmittedinourhospitalfromJanuary2014toJanuary2016wereenrolled.Thepatientsweredividedintothecontrolgroupandthestudygroupaccordingtotherandomnumbertablemethod，with42casesineachgroup.Chemotherapywasperformedinbothgroups.Thestudygroupwasalsotreatedwithbevacizumab.Theshort-termefficacy，serumVEGF，MMP-9andCOX-2expressionlevels，andtheincidenceoftoxicsideeffectswerecomparedbetweenthetwogroups.ResultsThetotaleffectiverateofthestudygroupwas52.38%，whichwashigherthanthatofthecontrolgroup（30.95%）（P0.05）.ConclusionBevacizumabcombinedwithchemotherapyformetastaticcolorectalcancercanimprovetheefficacy，inhibittumorprogressionandreducethelevelsofVEGF，MMP-9andCOX-2.[Keywords]Bevacizumab;Metastaticcolorectalcancer;Survival;VEGF;MMP-9;COX-2結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)我國(guó)結(jié)直腸癌患病率不斷升高，患病率年均上升3%～4%，并趨于年輕化發(fā)展[1-2]。結(jié)直腸癌發(fā)病隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，約1/4的患者在確診時(shí)便存在轉(zhuǎn)移病灶，隨著疾病進(jìn)展，近半患者會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[3-4]?；熤委熓蔷徑饨Y(jié)直腸癌患者病情的重要途徑，但也不可避免地出現(xiàn)化療毒副反應(yīng)。研究認(rèn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）參與腫瘤血管生成過(guò)程，起到促進(jìn)作用[5]。貝伐珠單抗屬于一種單克隆抗體，能夠抑制VEGF結(jié)合相關(guān)受體，阻斷腫瘤血管形成途徑，起到抗腫瘤的作用。本研究將貝伐珠單抗結(jié)合化療治療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療中，觀察其臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。1資料與方法1.1一般資料選取我院自2014年1月～2016年1月收治的84例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》中有關(guān)結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）預(yù)計(jì)生存期>4個(gè)月;（3）半年內(nèi)未接受化療及貝伐珠單抗治療;（4）CT、MRI顯示存在可測(cè)量病灶;（5）血常規(guī)、心功能基本正常;（6）簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤;（2）嚴(yán)重腦血管疾病、肝疾病;（3）妊娠、哺乳期女性;（4）年齡79歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，分別42例。對(duì)照組中男25例，女17例;年齡35～76歲，平均（60.33±5.26）歲;腫瘤位置：結(jié)腸16例，直腸26例;病灶轉(zhuǎn)移位置：肝21例，肺19例，骨1例，淋巴結(jié)1例;病理：高分化腺癌7例，中分化腺癌21例，低分化腺癌6例，未分化腺癌3例，管狀腺癌3例，黏液腺癌2例。研究組中男27例，女15例;年齡32～78歲，平均（60.76±5.93）歲;腫瘤位置：結(jié)腸13例，直腸29例;病灶轉(zhuǎn)移位置：肝23例，肺17例，骨1例，淋巴結(jié)1例;病理：高分化腺癌6例，中分化腺癌23例，低分化腺癌8例，未分化腺癌2例，管狀腺癌2例，黏液腺癌1例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。1.2方法兩組均給予化療：卡培他濱（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133361，包裝規(guī)格：0.5g/12片）100mg/m2，d1～14，2次/d口服;奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962，包裝規(guī)格50mg/支）130mg/m2，d1，靜脈滴注，21d為1個(gè)療程。研究組加用貝伐珠單抗（RocheDiagnosticsGmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：S20170036，包裝規(guī)格100mg/4mL）治療：使用貝伐珠單抗10mg/kg+100mL0.9%氯化鈉溶液混合靜脈滴注，初次治療1.5h內(nèi)滴注完，之后每次在1h內(nèi)靜滴完，每2周用藥1次，直至化療結(jié)束。兩組均治療2個(gè)療程以上。1.3觀察指標(biāo)（1）化療2個(gè)療程后，評(píng)估兩組療效：完全緩解：影像檢查顯示病灶完全消失;部分緩解：影像檢查顯示病灶體積減少≥50%;穩(wěn)定：病灶體積減少25%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。（2）血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)水平檢測(cè)：清晨采集靜脈血5mL，4000r/min離心10min，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）。其中VEGF使用美國(guó)GTX試劑盒，MMP-9、COX-2使用美國(guó)TSZ試劑盒。（3）記錄毒副反應(yīng)發(fā)生率，包括胃腸道反應(yīng)、口腔炎、神經(jīng)毒性、血液毒性、肝功異常、手足綜合征、高血壓、蛋白尿、出血。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本次研究所得數(shù)據(jù)使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1兩組療效比較研究組治療有效率為52.38%，高于對(duì)照組的30.95%（P<0.05），見(jiàn)表1。2.2兩組血清VEGF、MMP-9及COX-2水平比較治療前，兩組VEGF、MMP-9、COX-2水平差異不明顯（P>0.05），治療后均降低，研究組均低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。2.3兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較兩組化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯（P>0.05），研究組手足綜合征、高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。3討論結(jié)直腸癌發(fā)病早期的臨床癥狀表現(xiàn)主要有腹脹、消化不良等，容易被忽視，導(dǎo)致未能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)及治療，多數(shù)患者在確診時(shí)，通常已發(fā)展至中晚期，部分患者存在轉(zhuǎn)移灶[7]。結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移是造成患者死亡的重要原因[8]。許多轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者往往失去手術(shù)機(jī)會(huì)，即使進(jìn)行手術(shù)治療后仍有50%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)[9]?；熓茄娱L(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存期的方法之一，但效果不理想。本研究中兩組轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均用XELOX方案化療，即希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑?？ㄅ嗨麨I是5-氟尿嘧啶的前體，經(jīng)羧基酯酶、胞苷脫氨酶、胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶，藥物主要分布在腫瘤病灶，正常組織中較少，能夠在發(fā)揮良好抗腫瘤效果的同時(shí)，產(chǎn)生較低的藥物毒性。奧沙利鉑可增加腫瘤組織中的胸苷磷酸化酶含量，提高轉(zhuǎn)化5-氟尿嘧啶的效果，和卡培他濱起到協(xié)同作用。貝伐珠單抗屬于重組人源化、人鼠嵌合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，其能夠通過(guò)抑制VEGF通路，阻滯血管生成通路，起到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和心血管形成的作用，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。貝伐珠單抗還具有降低HER-2/neu、p53基因表達(dá)水平的作用，進(jìn)而促進(jìn)原癌基因與抑癌基因平衡，延緩腫瘤發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率為52.38%，高于對(duì)照組的30.95%。相關(guān)研究人員的研究結(jié)果表明，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床總緩解率為40.91%，較采取單純化療治療的對(duì)照組的22.73%顯著提升，與本研究結(jié)果基本一致[10]，均提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療可提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，顯著抑制腫瘤進(jìn)展。VEGF屬于一種特異性多功能因子，主要作用于血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速新血管形成，在腫瘤血管及淋巴管形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11]。MMPs屬于一組內(nèi)肽酶，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，其中MMP-9屬于MMPs中Ⅳ型膠原酶，在腫瘤細(xì)胞發(fā)育、重塑、創(chuàng)傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，參與了腫瘤侵襲的過(guò)程[12]。COX-2屬于一種誘導(dǎo)性酶，在正常組織中表達(dá)率極低或不表達(dá)，COX-2升高與消化系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)[13]。本研究中，研究組在化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療后，血清VEGF、MMP-9、COX-2均降低，且顯著低于對(duì)照組，該結(jié)果基本與以往文獻(xiàn)[14]報(bào)道相符，提示貝伐珠單抗可改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清VEGF、MMP-9、COX-2表達(dá)，而這可能也是貝伐珠單抗抗腫瘤的重要機(jī)制，即貝伐珠單抗通過(guò)下調(diào)血清VEGF、MMP-9、COX-2表達(dá)，抑制腫瘤進(jìn)展、侵襲。這也提示了臨床療效與VEGF、MMP-9、COX-2呈相關(guān)性，臨床上可通過(guò)檢測(cè)此類指標(biāo)評(píng)估患者臨床轉(zhuǎn)歸及指導(dǎo)是否繼續(xù)進(jìn)行貝伐珠單抗治療。從安全性考慮，兩組化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯，而貝伐珠單抗相關(guān)毒副反應(yīng)主要有手足綜合征、高血壓、蛋白尿、出血，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未影響化療進(jìn)程，該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[15-18]報(bào)道一致。可見(jiàn)臨床上應(yīng)用貝伐珠單抗治療時(shí)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)處理，不會(huì)對(duì)化療造成影響，安全性尚可。綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可提高療效，顯著抑制腫瘤進(jìn)展，降低VEGF、MMP-9、COX-2水平，值得推廣。[Reference][1]鄭樹(shù)，張?zhí)K展，黃彥欽.結(jié)直腸癌研究30年回顧和現(xiàn)狀[J].實(shí)用腫瘤雜志，2016，31（1）：2-5.[2]姜艷芳，魏志，孫自勤.中國(guó)青年大腸癌發(fā)病趨勢(shì)分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2016，25（9）：982-987.[3]聶泓宇，朱代華.結(jié)直腸癌患者相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（7）：915-917.[4]周國(guó)江，趙子龍，楊勇，等.環(huán)氧合酶2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C在直腸癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2016，20（10）：1649-1651.[5]肖大雷，張紹鵬，王大廣，等.血清VEGF-C及VEGF-D對(duì)T3期大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作用的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2017，21（3）：481-483.[6]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì).中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）[J].中華外科雜志，2018，56（4）：241-258.[7]代懷杰，許春蕾，湯旭山，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效觀察[J].腫瘤預(yù)防與治療，2018，31（3）：166-172.[8]許麗華，王彬，錢(qián)軍，等.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌抗血管生成靶向治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（16）：187-191.[9]趙一蓉，徐進(jìn)，郭懷祖，等.西妥昔單抗或貝伐單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2016，32（2）：174-177.[10]李偉，李威威，宋銳，等.貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究[J].河北醫(yī)藥，2017，39（8）：1237-1239.[11]馮芬，胡斌，招麗蓉，等.血清VEGF水平與貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效的關(guān)系研究[J]