肝癌靶向藥物研究進(jìn)展Contents目錄01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

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359-371

(May2006)VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。TACE術(shù)后快速進(jìn)展患者VEGF-A水平顯著升高RapidgrowthofHCC(+)(n=25)RapidgrowthofHCC(-)(n=15)DifferencesofdatacausedbyTACE：VEGF-A(pg/mL)127.6pg/mL,vs.46.1pg/mL,p=0.057HsiehMY,LinZY,ChuangWL.SerialserumVEGF-A,angiopoietin-2,andendostatinmeasurementsincirrhoticpatientswithhepatocellularcarcinomatreatedbytranscatheterarterialchemoembolization.KaohsiungJMedSci.2011Aug;27(8):314-22.Contents目錄01HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類(lèi)型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體通過(guò)與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-?c-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼臨床前研究結(jié)論阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開(kāi)其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對(duì)c-KIT,FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制）通過(guò)抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用口服給予大鼠后在肝臟、小腸、肺部分布較高；有效劑量下動(dòng)物耐受性良好。主要研究終點(diǎn)―mTTP(全分析集)分組mTTP(95%CI),月p

值850mg4.21(2.14,5.86)0.2629750mg3.32(2.04,5.86)疾病進(jìn)展時(shí)間（月）非頭對(duì)頭研究OrientalStudyApatinibPhaseII索拉非尼：mttp=2.8月阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月分組mTTP(95%CI),月p

值索拉非尼2·8[2·63–3·58]0.0005安慰劑1·4[1·35–1·55]次要研究終點(diǎn)―OS(全分析集)分組mOS(95%CI),月p值850mg9.71(6.61,12.04)0.7671750mg9.82(5.71,12.07)存活率總生存期（月）p=0.7671分組mOS(95%CI),月p值索拉非尼6.5(5.56,7.56)0.014安慰劑4.2(3.72,5.46)ApatinibPhaseIIOrientalStudy阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月索拉非尼：mOS=6.5月阿帕替尼肝癌Ⅱ期臨床研究

受到國(guó)際認(rèn)可

入選2014ASCO壁報(bào)highlightssessionIII期臨床研究正在開(kāi)展中肝癌III期臨床研究進(jìn)行中隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG評(píng)分0-1(N=360)隨機(jī)阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.安慰劑

P.O.,Q.D.隨訪(fǎng)至死