開拓藥業(yè)研究報告專注于AR相關疾病的新藥研發(fā)公司開拓藥業(yè)是專注于自主研發(fā)同類首創(chuàng)及同類最佳的腫瘤藥物及雄激素受體（AR）相關疾病藥物的新藥研發(fā)公司，目前已有7款臨床階段的在研產品。AR拮抗劑普克魯胺正在開展治療COVID-19的三項國際多中心臨床試驗，以及治療前列腺的中國III期臨床試驗和美國II期臨床試驗。外用AR拮抗劑福瑞他恩正在開展針對雄激素性脫發(fā)和痤瘡的臨床試驗，其中治療男性雄激素脫發(fā)的中國臨床已經進入III期。ALK-1抑制劑GT90001聯(lián)合PD-1治療肝癌也已經進入II期臨床。此外，mTOR多激酶抑制劑迪拓賽普、Hedgehog/SMO抑制劑GT1708F、AR-PROTAC化合物GT20029、以及PD-L1/TGF-β雙抗GT90008等處于臨床早期階段，還有多款臨床前階段的候選藥物。公司的蘇州工廠已于2020年獲得生產許可證，后續(xù)將完成中國GMP達標、以及北美和歐盟GMP認證。蘇州工廠計劃用于普克魯胺片劑生產及福瑞他恩臨床藥品自主生產，預計2022年普克魯胺產能將達到5000萬人份以上（每人份28片）。2021年4月，公司與華益泰康就擴大普克魯胺產能達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，華益泰康具有美國FDA認證經驗，將有利于加速普克魯胺的生產和全球商業(yè)化進程。公司也積極拓展商業(yè)化合作。就普克魯胺的新冠適應癥，公司與復星醫(yī)藥

達成了在印度和28個非洲國家的商業(yè)化合作協(xié)議，與印度尼西亞公司Etana達成了在印度尼西亞的商業(yè)化合作協(xié)議。此外，公司還與上藥控股、京東大藥房、國藥集團達成了商業(yè)化合作。普克魯胺：完成治療輕中癥新冠患者的全球多中心III期臨床新冠小分子藥物優(yōu)勢小分子藥物則主要作用于病毒進入細胞以及在細胞內復制的過程。病毒進入細胞需要跟細胞表面的ACE2受體結合，調控ACE2受體的表達能夠降低病毒進入細胞的機會，從而減少病毒在細胞內的復制。3CL蛋白酶負責將病毒遺傳物質翻譯出來的多蛋白鏈水解成能發(fā)揮作用的單個功能蛋白，3CL蛋白酶抑制劑能夠抑制3CL蛋白酶的作用，從而阻止病毒后續(xù)的一系列復制活動。RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）是病毒RNA復制過程中的聚合酶，RdRp抑制劑抑制RdRp的作用，能干擾或抑制病毒的復制。小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。新冠病毒不斷發(fā)生變異的過程中，表面結構蛋白很容易發(fā)生結構的改變，但是胞內過程相對保守，不易發(fā)生突變，因此作用于胞內過程的小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗體大多作用于新冠病毒表面結構蛋白，效果容易受到病毒變異的影響。曾經在美國獲得緊急使用授權

（EmergencyUseAuthority,EUA）的多個中和抗體均因為對變異株無效，目前在美國已經暫停使用。小分子藥物具有便利性優(yōu)勢、價格優(yōu)勢、產能優(yōu)勢。（1）便利性優(yōu)勢：大部分小分子藥物可以做成口服劑型，相對于需要靜脈輸液的中和抗體，具有便利性優(yōu)勢，尤其是無需住院的輕中癥患者，可以在確診后自己口服藥物，不會對醫(yī)療資源（如醫(yī)院床位資源、醫(yī)護人員資源等）造成額外負擔。價格優(yōu)勢：目前在美國，中和抗體類治療藥物的價格約為2000美元/療程，而默沙東小分子口服藥物Molnupiravir與美國政府的訂單價格約為700美元/療程，輝瑞小分子口服藥Paxlovid與美國政府訂單價格約為529美元/療程；（3）產能優(yōu)勢，小分子口服藥物的生產與大分子生物藥相比相對簡單，生產線和產能提升相對容易，能滿足更多患者的需求。因此，我們更看好小分子藥物在新冠治療中的應用前景。新冠小分子藥物競爭格局目前，全球已有3款小分子藥物獲得上市或EUA批準，分別是輝瑞的小分子口服藥Paxlovid（奈瑪特韋+利托那韋）、默沙東的小分子口服藥Lagevrio（molnupiravir）、和吉利德的小分子藥物瑞德西韋注射劑。目前這三種藥物均獲批終于治療輕中癥、高風險患者，即目前病情不需要住院、但是伴隨進展到住院的高風險因素（包括年齡在65歲以上，或有基礎疾病）。在臨床試驗中，針對輕中癥、高風險患者，Paxlovid降低了88%-89%的住院率，瑞德西韋降低了87%的住院率，Molnupiravir降低了30%的住院率。而針對大量的輕中癥、一般風險的患者，目前暫無新冠特效藥獲批。目前處于研發(fā)后期的小分子藥物包括開拓藥業(yè)的普克魯胺、鹽野義的S217622、君實生物和旺山旺水合作開發(fā)的VV116、以及真實生物的阿茲夫定。其中普克魯胺已經完成一項全球多中心（美國為主）的III期臨床，鹽野義完成了日本II期并啟動了全球III期，VV116在烏茲別克斯坦獲得EUA授權、同時正在進行兩項全球多中心的III期臨床，阿茲夫定處于III期臨床后期。同時，國內還有多家企業(yè)布局新冠小分子藥物的研發(fā)，目前處于研發(fā)早期階段。普克魯胺治療新冠作用機理普克魯胺是公司研發(fā)的雄激素受體（AR）拮抗劑。普克魯胺通過降低ACE2和TMPRSS2的表達，抑制新冠病毒侵入宿主細胞，同時通過激活Nrf2通路抑制炎癥因子產生，下調巨噬細胞中的iNOS抑制細胞因子風暴的發(fā)生，從而降低中重度新冠患者嚴重程度。普克魯胺抑制新冠病毒侵入宿主細胞。新冠病毒利用TMPRSS2和ACE2介導的雙重啟動作用，引發(fā)病毒刺突蛋白水解，進而幫助病毒RNA侵入宿主細胞。而ACE2和TMPRSS2受到人體雄激素受體(AR)信號通路的正向調控。普克魯胺靶向AR-ACE2/TMPRSS2信號軸，通過抑制ACE2和TMPRSS2的表達來降低或阻斷COVID-19進入宿主細胞，從而在源頭上降低新冠病毒感染的可能性。普克魯胺抑制炎癥因子產生和細胞因子風暴的發(fā)生，從而降低中重度新冠患者嚴重程度。新冠肺炎患者的一個共同點是氧化還原內穩(wěn)態(tài)轉化為了氧化應激，即活性氧(ROS)的積累；新冠病毒結合ACE2，而ACE2下調增強AT1R軸并產生氧化應激；而Nrf2信號的上調能夠抑制白細胞介素-6(IL-6)、促炎細胞因子、以及趨化因子的過度產生；同時，Nrf2也抑制了涉及氧化應激的核因子κB(NF?B)的激活；激活Nrf2可抑制新冠肺炎感染中后期多種炎癥因子的產生，從而可降低中重度新冠患者嚴重程度。另一方面，新冠患者感染嚴重程度與誘導型一氧化氮合酶(iNOS)介導的細胞風暴密切相關。普克魯胺能下調巨噬細胞極化/活化標記物—誘導型一氧化氮合酶(iNOS)，這表明普克魯胺能抑制新冠患者M1型巨噬細胞介導的細胞因子風暴的產生，從而降低新冠患者的疾病嚴重程度。普克魯胺全球多中心注冊性臨床頂線數(shù)據(jù)讀出目前，公司正在開展普克魯胺治療新冠的3項全球多中心的注冊性III期臨床試驗，包括一項以美國患者為主的全球多中心輕中癥III臨床、一項中國參與的全球多中心輕中癥III期臨床、以及一項全球多中心的重癥III期臨床。2022年4月6日，公司公布了美國患者為主的全球多中心III期臨床試驗的頂線數(shù)據(jù)。這項臨床共納入了733例患者，以美國患者為主。這項試驗沒有對患者人群進行風險因素的篩選，所有3天內確診、不需要住院的成人患者均可以入組。試驗采取1:1隨機分組，治療組接受普克魯胺和標準治療，對照組接受安慰劑和標準治療，普克魯胺的用藥方式為200mg一次，每天一次口服，治療時間為14天。在完成14天治療后，患者會接受28天隨訪。試驗的主要臨床終點為第28天未發(fā)生住院或吸氧或死亡的受試者百分比，次要臨床終點為28天內受試者住院或吸氧或死亡的發(fā)生率、第7天、第14天和第28天臨床評估、病毒載量變化、安全性評估等。試驗結果顯示，普克魯胺有效降低住院率：在服藥至少一天的730例受試者中，對照組有8例患者住院，治療組有4例患者住院，普克魯胺降低了50%的住院率，未披露統(tǒng)計學顯著性；在服藥大于一天的721例受試者中，對照組有7例患者住院，治療組有2例患者住院，普克魯胺降低了71%的住院率，未披露統(tǒng)計學顯著性；在服藥大于七天的693例受試者中，對照組有6例患者住院，治療組沒有患者住院，普克魯胺降低了100%的住院率，具有統(tǒng)計學顯著性。此外，在伴有高風險因素的受試者中，治療組沒有患者住院，普克魯胺降低了100%住院率，具有統(tǒng)計學顯著性。針對次要終點，普克魯胺能顯著降低病毒載量，并能改善新冠肺炎的部分相關癥狀。安全性結果顯示，普克魯胺整體耐受性良好。公司仍需要4-6周進行詳細的數(shù)據(jù)分析，預計5月將披露更詳細的數(shù)據(jù)，并計劃提交美國、中國及其他國家的上市申請。2021年12月27日公司披露了這項臨床的中期數(shù)據(jù)，基于348人的數(shù)據(jù)分析顯示，臨床終點沒有達到統(tǒng)計學顯著性。我們認為重要的影響因素有兩個：納入了所有輕中癥人群，導致住院率整體降低。輝瑞和默沙東的新冠口服藥均只納入了高風險人群，相對來說整體住院率會較高；開拓藥業(yè)的普克魯胺臨床納入了全部輕中癥人群，整體住院率就會偏低。樣本量不足，導致住院事件數(shù)太少。同樣是中期分析，輝瑞納入了1219例高風險輕中癥患者，默沙東納入了755例高風險輕中癥患者，普克魯胺的中期分析僅納入了348例輕中癥患者，其中還包含非高風險的患者，導致整體住院事件數(shù)太少。在本次披露的最終數(shù)據(jù)中，包含了730例輕中癥患者，樣本量的放大使得住院事件數(shù)上升，因此在服藥7天以上人群及高風險人群中達到了統(tǒng)計學顯著性。但是，在該項臨床試驗的所有入組人群中，普克魯胺降低住院率的主要終點尚未披露統(tǒng)計學顯著性，存在不具有統(tǒng)計學顯著性，即未達到主要臨床終點的風險，可能會對普克魯胺是否獲得上市或EUA批準造成影響。此前FDA曾基于亞組數(shù)據(jù)批準巴瑞替尼的EUA。巴瑞替尼曾經開展一項治療新冠住院患者的COV-BARRIER試驗，在全部入組的1518例住院患者中，巴瑞替尼沒有達到降低死亡率的主要臨床終點，但是隨后的亞組分析顯示，在101例需要機械通氣或ECMO的患者中，巴瑞替尼顯著降低了死亡率?；谶@項亞組分析，巴瑞替尼于2021年7月獲得了FDA的EUA授權，用于治療2歲以上的需要補充氧氣或機械通氣或ECMO的新冠住院患者。目前，巴瑞替尼仍舊被美國NIH指南推薦用于治療需要補充氧氣或機械通氣的新冠住院患者。我們認為，基于目前披露的這項III期臨床的頂線數(shù)據(jù)，普克魯胺有機會獲得美國和/或中國、及其他國家的上市批準或EUA批準。此外，公司另外兩項III期臨床試驗也在進行中。其中，中國參與的全球多中心輕中癥III期臨床中，僅納入了高風險的輕中癥患者，未來有望獲得更多普克魯胺的療效數(shù)據(jù)。針對重癥患者的全球多中心III期臨床有望支持普克魯胺未來獲批治療新冠重癥患者的適應癥。普克魯胺巴西研究者發(fā)起臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異此前，在巴西開展的3項研究者發(fā)起的臨床實驗中，普克魯胺治療住院患者和非住院患者都已經取得了積極的臨床數(shù)據(jù)。在巴西開展的針對非住院患者的臨床中，普克魯胺降低了90%的住院率。針對非住院的輕中癥患者，巴西研究者發(fā)起了兩項臨床試驗，分別針對男性患者和女性患者。針對男性患者的研究一共納入了268例患者，在第30天，普克魯胺組住院率為2%，而對照組住院率為26%，普克魯胺住院率低于對照組90%以上。同時在輔助吸氧、機械通氣率、高流量氧氣、死亡率等次要終點也表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的臨床結果。針對女性患者的研究，在2021年1月7日公布了95名患者（普克魯胺治療組60名患者，安慰劑對照組35名患者）的中期數(shù)據(jù)分析，普克魯胺治療組住院率為1.7%，對照組住院率為17.1%，普克魯胺住院率低于對照組90%，同時在ICU比例、機械通氣率、死亡率等臨床終點的數(shù)據(jù)也均優(yōu)于安慰劑對照組。在巴西開展的針對住院患者的臨床中，普克魯胺降低了78%的死亡風險。針對住院患者的巴西臨床試驗一共招募了645例住院患者，包括男性患者和女性患者，患者1:1隨機進入普克魯胺治療組或安慰劑對照組。在第14天，普克魯胺治療組的康復出院率比安慰劑對照組增加了128%；在第28天，普克魯胺治療組的住院患者死亡風險比安慰劑對照組降低了78%，住院至康復時間縮短了5天。在安全性方面，普克魯胺治療組的患者發(fā)生胃腸道副作用的比例更高，而在腎衰竭和肝損傷方面的發(fā)生率低于安慰劑組，但是沒有顯著區(qū)別?；诎臀髋R床數(shù)據(jù)，2021年7月，普克魯胺獲得巴拉圭的EUA批準，用于新冠住院患者的治療。普克魯胺產能及商業(yè)化準備充分按每人每療程28片（每片100mg）計算，公司目前具備每月生產100萬人份普克魯胺的產能，預計今年底將達到每年生產5000萬人份的產能。同時，公司就擴大產能與華益泰康達成合作，借助華益泰康的FDA認證經驗，公司有望迅速獲得FDA的GMP認證。商業(yè)化方面，公司目前已經在印度、非洲、印尼等海外市場達成了商業(yè)化合作，有望借助成熟藥企的商業(yè)化經驗和渠道，打開海外市場。2021年7月15日，公司宣布與上海復星醫(yī)藥就普克魯胺治療新冠在印度和28個非洲國家的商業(yè)化達成合作協(xié)議，雙方將共同推進普克魯胺新冠適應癥的EUA申請、推廣和銷售工作。根據(jù)協(xié)議條款，復星醫(yī)藥產業(yè)將獲得普克魯胺在合作區(qū)域的獨家注冊和商業(yè)化銷售權益，并就此支付公司不超過人民幣5.6億元款項，包含首付款、開發(fā)里程碑約人民幣1.1億元以及商業(yè)化里程碑不超過人民幣4.5億元。此外，公司將基于普克魯胺在合作區(qū)域內的未來凈銷售額，分級收取不低于利潤總額的50%作為銷售提成。2021年8月25日，公司宣布與印度尼西亞生物科技公司EtanaBiotechnologies關于普克魯胺治療新冠在印度尼西亞的商業(yè)化達成合作協(xié)議。普克魯胺治療新冠銷售預測上市成功率及時間假設：普克魯胺美國III期臨床已經完成，預計將于1-2個月后提交上市申請。基于頂線數(shù)據(jù)分析，假設獲得歐美市場EUA上市或EUA批準的成功率為40%，和其他海外市場EUA批準的成功率為50%，獲得中國上市批準的成功率為70%，假設獲批上市時間為2022年下半年定價假設：對于美國市場，考慮到默沙東

Molnupiravir定價為700美元/療程，輝瑞

Paxcovid定價約為530美元/療程，我們假設普克魯胺在美國定價為1500人民幣/療程，即210美元/療程左右，每年降價2%；在中國及其他新興市場定價為1000人民幣/療程，每年降價2%；新冠發(fā)病率假設：歐美市場：美國在2020年和2021年的新冠發(fā)病率分別為6.0%和10.6%左右，2022年初受Omicron變異株影響新增病例數(shù)暴發(fā)，保守預計2022年發(fā)病率約為18%，預計2023年往后，發(fā)病率逐漸下降至6%的穩(wěn)定水平。歐洲市場參考美國市場發(fā)病率。中國：中國2020年和2021年的新冠確診人數(shù)分別為9.4萬人和2.1萬人，2022年初國內疫情反復，已有約30萬新增陽性病例（含無癥狀感染者），預計2022年感染人數(shù)可能超過40萬人。假設2023年起，疫情平穩(wěn)發(fā)展，最終流感化。根據(jù)疾病預防控制局數(shù)據(jù)，2021年2月至2022年2月國內累計流感患者約95.5萬人，初步假設到2026年以后，每年新冠患者也在100萬人左右，發(fā)病率在0.08%。新興市場：公司與復星醫(yī)藥及Etana公司合作范圍涉及印度、非洲、印尼等新興市場，假設普克魯胺將來有潛力獲批的新興市場總人口為20億人。目前全球平均發(fā)病率約為7%，新興市場部分地區(qū)醫(yī)療條件受限，診斷率偏低，假設發(fā)病率穩(wěn)定在為3%。普克魯胺市場份額假設：美國：目前FDA會批準的適應癥人群還存在不確定性，假設普克魯胺2022年獲批適用于所有輕中癥患者（96%的患者）；在一般風險患者

（71%的患者）中，目前暫無新冠特效藥獲批，假設5%的一般風險患者會使用普克魯胺；在高風險患者（25%的患者）中，目前已有輝瑞

Paxlovid、吉利德瑞德西韋、默沙東

Molnupiravir、禮來中和抗體獲批使用，假設普克魯胺市場滲透率為2%；2022年下半年上市，假設2022年滲透率減半。中國：假設普克魯胺獲批適用于所有輕中癥患者（96%的患者）；在一般風險患者中，大部分患者可能會使用中藥，假設普克魯胺滲透率為10%；在高風險患者中，國內目前有Paxlovid和騰盛博藥中和抗體獲批，還有大量在研藥物，假設普克魯胺占比為為5%。此外，2022年假設政府備貨50萬，后續(xù)政府備貨逐漸下降。新興市場：假設普克魯胺適用于96%的患者，在適用患者中，考慮到新興市場有輝瑞

Paxlovid仿制藥，假設普克魯胺市場份額為2%。營收假設：美國及新興市場：考慮到新冠治療藥物目前處于高需求狀態(tài)，銷售以政府訂單為主，銷售費用較低，我們假設2022年普克魯胺在海外市場的凈利率為80%，隨著上市產品增多、市場自由化，凈利潤逐漸降低至40%。參考公司與復星的合作條款，假設公司在海外市場的營收為普克魯胺凈利潤的50%；此外公司還有供貨收入，假設普克魯胺供貨價為銷售價格的10%。中國市場：假設普克魯胺銷售額即為公司營收。綜合以上假設，我們預計普克魯胺在2022年至2024年在全球范圍的經風險調整后的營收分別是16.3億元、22.9億元、15.4億元，并隨著新冠疫情常態(tài)化發(fā)展，逐步下降至2030年6億元。普克魯胺治療AR陽性腫瘤中國前列腺癌患者數(shù)量多，增速快前列腺癌是男性人口最常見的癌癥類型之一。前列腺癌始發(fā)于前列腺中的健康細胞發(fā)生變化并且失去控制，最終發(fā)展成腫瘤?？赡軐е虑傲邢侔┑娘L險因素包括：BRCA1及/或BRCA2基因的突變，其他遺傳變化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB、ATM及FANCA），及家族史及飲食習慣。根據(jù)前列腺癌的發(fā)展階段，可以將前列腺癌分為局限性前列腺癌、轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、和轉移性去勢抵抗性前列腺癌mCRPC）。中國前列腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，且晚期比例高，嚴重危害中國男性健康。2020年全球前列腺癌發(fā)病141.43萬例，死亡37.53萬例。中國前列腺患者總數(shù)從2014年的8.3萬人增長到2018年的28.91萬人，復合年增長率36.6%。預計到2028年，中國前列腺癌患者將增加至171.63萬人。中國mCRPC患者總數(shù)從2014年的2.63萬人增加到2018年的8.14萬人，預計2028年將增加至33.23萬人。美國前列腺癌發(fā)病率比中國更高，增長相對平穩(wěn)。美國前列腺癌患者人數(shù)從2014年的293萬人增長到2018年的354萬人，復合年增長率2.6%。預計到2028年，美國前列腺癌患者將增加至518萬人。美國mCRPC患者從2014年的30.96萬人增加到2018年的33.84萬人，預計2028年將增加至37.42萬人。根據(jù)Globocan預測，中國每年新增前列腺癌患者將從2020年的11.5萬人，增長至2030年的17.0萬人，年復合增長率接近4%。美國每年新增前列腺癌患者將從2020年的21.0萬人，增長至2030年的24.0萬人，年復合增長率為1.4%。中國AR藥物競爭格局根據(jù)2021年CSCO前列腺癌診療指南，對于局限性前列腺癌患者，推薦前列腺癌根治術及外照射放療（Externalirradiationradiotherapy，EBRT）或近距離放療等治療手段，中危及高危患者同時推薦雄激素剝奪治療

（Androgendeprivationtherapy，ADT，也稱為去勢療法）。轉移性激素敏感性前列腺癌患者仍然對去勢療法敏感，對于這個階段的患者，推薦以ADT治療為基礎，根據(jù)情況聯(lián)合阿比特龍、AR拮抗劑、激素治療、化療等治療方案。其中，一代AR拮抗劑比卡魯胺和二代AR拮抗劑恩雜魯胺、阿帕他胺均被納入推薦方案。去勢抵抗性前列腺癌患者對于去勢療法已經產生抵抗，根據(jù)既往是否接受過新型內分泌治療和/或化療。其中，AR拮抗劑恩雜魯胺被推薦為既往未經新型內分泌治療患者（包括未經化療或多西他賽化療失敗的患者）的首選治療方案，以及既往新型內分泌治療失敗且未經化療的患者的III級推薦方案。自2019年以來，中國陸續(xù)批準了3個AR藥物，分別是安斯泰來的恩雜魯胺，楊森的阿帕他胺，和拜耳的達羅他胺。其中阿帕他胺獲批了CRPC和HSPC兩類適應癥,恩雜魯胺和達羅他胺獲批適應癥為CRPC，HSPC均處于臨床研發(fā)階段。最早上市的恩雜魯胺已經于2020年底通過醫(yī)保談判進入國家醫(yī)保乙類，醫(yī)保后年治療費用由47萬元下降到10萬元左右，降幅78.7%。此外，豪森的恩雜魯胺仿制藥也已經獲批上市，年治療費用為7萬左右。阿帕他胺和達羅他胺于2021年底進入醫(yī)保，年治療費用為8萬元至9萬元左右。中國處于臨床階段的AR藥物有5種，其中公司的普克魯胺、恒瑞的SHR3680、和海思科的德恩魯胺已進入臨床III期，處于第一梯隊。普克魯胺治療前列腺癌研發(fā)進展普克魯胺是治療mCRPC的潛在同類最佳藥物。普克魯胺與恩雜魯胺和阿帕他胺相比，對AR配體有更強的親和力，不僅能夠抑制雄激素與AR受體結合，還表現(xiàn)出下調AR表達的生物學作用。同時，普克魯胺對CYP家族酶無誘導作用，而恩雜魯胺是CYP3A4的強誘導劑，阿帕他胺及其代謝物是CYP3A4和CYP2C8的中強誘導劑，這使得普克魯胺具有更廣泛的聯(lián)合用藥的潛力。在已完成的中國II期臨床中，普克魯胺治療mCRPC患者顯示出良好的有效性和安全性。這項II期臨床納入了108例受試者，受試者均為經標準的化療方案（含多西紫杉醇的化療方案）治療失敗、或不能耐受或不愿意接受標準化療治療的mCRPC患者。受試者每天接受100/200/300mg普克魯胺治療，28天為一個周期，直至6個周期結束或不耐受。研究結果顯示，普克魯胺治療組PSA下降50%或更多的患者比例

（PSA50）為41.9%，其中普克魯胺200mg/300mg組的PSA50分別達到45.5%以及45.7%；ORR和SD達到了15.8%和63.2%。截至2020年9月，普克魯胺平均用藥時長為10.82個月，其中，200mg組平均用藥時長為12.02個月，此外仍有10例患者在贈藥階段，反映了潛在的PFS時間可能較長。安全性方面，普克魯胺整體安全性優(yōu)于阿比特龍。與恩雜魯胺相比，恩雜魯胺在其注冊臨床AFFIRM中導致的癲癇發(fā)生率為0.9%，在實際使用中導致癲癇的發(fā)生率約為0.5%，普克魯胺目前臨床試驗中沒有癲癇發(fā)生。目前，普克魯胺有兩項III期臨床在中國進行，分別是普克魯胺單藥后線治療阿比特龍及多西他賽治療失敗的mCRPC患者，和普克魯胺聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC患者。兩項臨床將納入總計約1000例患者。此外，普克魯胺還在美國開展一項單藥后線治療阿比特龍及恩雜魯胺治療失敗的mCPRC患者的II期臨床試驗。普克魯胺也是潛在的乳腺癌治療藥物乳腺癌是女性最常見的腫瘤，常發(fā)生于50歲以上女性。在各類乳腺癌患者中，都有不少比例患者AR表達為陽性，因此AR也是潛在的乳腺癌治療靶點。中國AR+乳腺癌患者從2014年的61.19萬人增加至2018年的135.60萬人，預計2028年將增至340.63萬人。美國AR+乳腺癌患者從2014年的249.74萬人增加至2018年的314.37萬人，預計2028年將增至501.74萬人。目前恩雜魯胺等AR拮抗劑已經在美國開展治療AR陽性乳腺癌的臨床研究，普克魯胺是目前唯一在中國開展AR陽性轉移性乳腺癌臨床試驗的AR藥物。在已經完成的I/Ib期臨床試驗中，普克魯胺耐受程度良好，沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT）及尚未達到最大耐受劑量（MTD）；普克魯胺相關的不良事件被評為1級或2級。同時普克魯胺對AR陽性的患者有較佳的臨床效果，并在AR陽性的三陰乳腺癌患者中顯示出了初步療效。目前，普克魯胺結合依西美坦、來曲唑、氟維司群治療HR+和AR+的轉移性乳腺癌患者的Ic期臨床（CTR20191063）正在進行中，2021年8月25日完成了患者招募。普克魯胺治療腫瘤銷售預測普克魯胺二線治療前列腺癌II期臨床成功，目前已經處于III期臨床中，假設上市成功率為70%，2023年上市；假設上市價格為24萬人民幣/年（參考AR進口新藥在國內的上市價格為28萬-48萬/月），2024年進入醫(yī)保后價格為7.2萬人民幣/年（參考AR仿制藥醫(yī)保后價格約為7萬/年），之后每年下降2%；假設普克魯胺出廠價為終端價的70%；二線適用普克魯胺的患者在2030年達到48%左右（包括一線未使用AR的患者，和部分一線使用AR后進展的患者），普克魯胺市場滲透率峰值為20%；假設患者平均用藥時間為II期臨床中的平均用藥時長12.02個月；普克魯胺一線治療前列腺癌目前處于III期臨床招募中，暫無II期數(shù)據(jù)，假設上市成功率為60%，2024年上市；普克魯胺藥品價格與二線適應癥一致；一線患者中AR藥物整體滲透率逐年上升，在2030年達到25%，普克魯胺的市場占有率峰值為20%；患者的平均用藥時長參考恩扎盧胺在一線治療前列腺癌的注冊臨床中的平均用藥時長16.60個月；普克魯胺二線治療前列腺癌同時也在美國開展臨床II期臨床，考慮到納入了恩扎盧胺治療失敗的患者，謹慎假設上市成功率為40%，2025年上市；

假設美國上市價格為6萬人民幣/月（參考恩扎盧胺美國價格約為9萬人民幣/月）；假設AR藥物在二線患者中整體滲透率為30%，普克魯胺市場占有率逐步上升達到5%；假設患者平均用藥時間為II期臨床中的平均用藥時長12.02個月；普克魯胺治療乳腺癌正在早期臨床試驗中，謹慎假設上市成功率為30%，2026年上市；價格與前列腺癌適應癥一致；AR在晚期轉移性乳腺癌中滲透率逐年上升達到15%，其中普克魯胺市場占有率逐漸從100%下降到70%；患者的平均用藥時長參考氟維司群治療HR陽性晚期乳腺癌的PFS16.60個月;綜合以上假設，我們預計普克魯胺治療腫瘤適應癥的銷售峰值約為13億元，經風險調整后的銷售峰值約為6.0億元。福瑞他恩和GT20029治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡雄激素性脫發(fā)市場雄激素性脫發(fā)是頭皮脫發(fā)的常見形式，在男性和女性身上都有可能發(fā)生。雄激素性脫發(fā)可能在青春期后的任何年齡發(fā)生，并且發(fā)生率隨年齡增加而增加。雄激素脫發(fā)發(fā)生的風險因素包括過度吸煙、家族史、營養(yǎng)不良、壓力及衰老等。2018年，中國有約9280萬雄激素性脫發(fā)的男性患者，預計2028年增長至9780萬人。美國雄激素性脫發(fā)的發(fā)生率高于中國，2018年，美國約有3110萬雄激素性脫發(fā)的患者，預計2028年增長至3390萬人。雄激素性脫發(fā)的治療藥物目前主要包括米諾地爾和非那雄胺。米諾地爾是最常用的治療藥物，2018年中國和美國接受米諾地爾治療的患者比例估計分別為70%和75%，而非那雄胺在中國和美國的患者比例估計為30%和25%。米諾地爾產生的副作用包括丙二醇過敏和直立性低血壓，非那雄胺可能產生的副作用包括性欲減退、性功能障礙及射精障礙。中國米諾地爾和非那雄胺的銷售額由2014年的10.64億人民幣增長至2018年的14.70億人民幣，預計2028年中國雄激素性脫發(fā)的藥物市場將增長至47.33億人民幣。按2018年價格計算，中國米諾地爾及非那雄胺的年治療費用分別為199美元及314美元。美國米諾地爾和非那雄胺的銷售額由2014年的3.69億美元增長至2018年的4.08億美元，預計2028年美國雄激素性脫發(fā)的藥物市場將增長至14.18美元。按2018年價格計算，美國米諾地爾及非那雄胺的年治療費用分別為282美元及1183美元。福瑞他恩治療雄激素脫發(fā)研發(fā)進展雄激素性脫發(fā)機理：雄激素轉換的二氫睪酮（DHT）與雄激素受體（AR）的結合過程影響毛囊細胞，造成毛囊阻塞，使其無法吸收營養(yǎng)而萎縮，開始產生過量掉發(fā)。如果沒有及時治療最終導致禿發(fā)。福瑞他恩競爭性結合雄激素受體，減少雄激素與AR的結合，從而局部阻止雄激素介導的信號傳遞。福瑞他恩治療雄激素性脫發(fā)已完成一項中國和美國Ib期臨床試驗。試驗顯示，福瑞他恩安全性良好，無三級以上嚴重不良事件發(fā)生。與治療藥物相關的副作用均為一過性輕度接觸性皮炎，產生原因可能與輔料導致的局部皮膚過敏有關。此外，福瑞他恩為局部外用制劑，血藥濃度極低，未觀察到AR機制相關的副作用發(fā)生。目前，福瑞他恩治療中國男性雄激素性脫發(fā)患者的II期臨床已經達到臨床終點，數(shù)據(jù)顯示福瑞他恩的有效性及安全性良好，并確定了III期臨床的用藥劑量。2021年11月，福瑞他恩治療男性雄激素脫發(fā)的III期注冊臨床試驗獲得NMPA批準。這項試驗計劃納入416例受試者，試驗時間為24周，主要臨床終點為24周結束時目標區(qū)域內非毳毛數(shù)量（TAHC）對比基線的變化，目前已經完成首例入組。此外，針對女性雄激素脫發(fā)患者的II期臨床試驗也已經完成了首例患者給藥。福瑞他恩治療痤瘡尋常痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚疾病，以開放或閉合的粉刺及炎性病變

（如丘疹、膿包、或結節(jié)）為特點。尋常痤瘡是一種常見疾病，尤其在青少年人群中更為高發(fā)。痤瘡的發(fā)病機理涉及多個過程，包括皮脂產生和皮脂細胞分化、增殖和炎癥。這些過程受循環(huán)性激素水平以及局部合成的激素、神經肽、微生物群、和促炎性細胞因子、脂質介體、抗微生物肽、和單不飽和脂肪酸（MUFA）的調節(jié)。目前的治療方法包括激素藥物（抗雄激素治療）、局部治療、全身抗生素及異維A酸。中國人群截面統(tǒng)計痤瘡發(fā)病率為8.1%。但研究發(fā)現(xiàn)超過95%的人會有不同程度痤瘡發(fā)生，3%～7%痤瘡患者會遺留瘢痕，給患者身心健康帶來較大影響。2018年，中國有超過1.19億10-25歲的尋常痤瘡患者，預計2028年將達到1.22億人。美國2018年10-25歲尋常痤瘡患者約有3130萬人，預計2028年將達到3370萬人。福瑞他恩治療尋常痤瘡的I期臨床試驗已經完成，II期臨床試驗已經完成首例入組，公司計劃于2022年完成I/II期臨床并開展III期臨床試驗。福瑞他恩銷售預測福瑞他恩治療雄激素性脫發(fā)II期臨床已經成功，III期臨床首例入組，假設上市成功率為75%，2023年上市；雄激素性脫發(fā)人群中，使用藥物治療的患者比例逐漸從2%上升到5%，福瑞他恩的市場占有率逐漸上升到20%；

假設福瑞他恩年治療費用為3000元，出廠價為終端價的60%；患者依從性逐漸從25%上升到60%；福瑞他恩治療痤瘡處于早期臨床試驗中，假設上市成功率為30%，2024年上市；痤瘡患者的藥物治療率逐漸從5%上升到8%，福瑞他恩的市場占有率逐漸上升至5%；年治療費用及出廠價與脫發(fā)適應癥一致，患者依從性從25%逐漸上升到50%；基于以上假設，預計福瑞他恩銷售峰值約為15億元，經風險調整后的銷售峰值為9.3億元。GT20029治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡GT20029是公司自主研發(fā)的AR-PROTAC藥物，計劃開發(fā)為治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡的局部制劑。蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysisTArgetingChimera，PROTAC）是一種異型雙功能化合物，其一端是靶向目標靶蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，再通過一定長度的linker連接。在體內，PROTAC可以將目標靶蛋白和E3泛素連接酶拉近，從而誘導目標靶蛋白泛素化，然后降解目標靶蛋白。GT20029無法透過皮膚滲透，因此具有不會導致AR機制相關的副作用的優(yōu)勢。GT20029還顯示出降解突變AR蛋白的潛力，這將有利于治療接受AR拮抗劑治療后的患者，同時治療有效的持續(xù)時間可能長于AR拮抗劑。2021年7月28日，公司宣布GT20029中國I期臨床已完成首批受試者入組及給藥。2021年7月13日，公司宣布GT20029已經獲得FDA的IND批準，將開展治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡的研究。ALK-1抑制劑GT90001治療腫瘤肝癌市場及現(xiàn)有標準療法中國是肝癌大國，2018年，中國有56.17萬肝癌患者，預計到2028年中國肝癌患者人數(shù)將增加至120萬人。美國2018年肝癌患者約10.79萬人，預計2028年將增加至22.76萬人。肝癌藥物市場預計將保持快速增長。2018年，中國肝癌藥物市場達到46億人民幣，預計2028年將達到289億人民幣。同期美國肝癌藥物市場將由9億美元增長至46億美元。根據(jù)2020年CSCO肝癌指南，晚期肝細胞癌一線的推薦藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、阿替利珠單抗、以及化療等，二線治療的推薦藥物包括瑞戈非尼、PD-1、和阿帕替尼等。GT90001作用機制及研發(fā)進展GT90001是一種激活素受體樣激酶1（Activinreceptor-likekinase1，ALK-1）抑制劑。索拉非尼等抗血管生成抑制劑（VEGF抑制劑）是目前治療肝癌的關鍵療法之一。但是部分患者使用VEGF抑制劑后會產生耐藥性，從而使VEGF抑制劑無法繼續(xù)產生療效。激活素受體樣激酶1（Activinreceptor-likekinase1，ALK-1）在多種腫瘤細胞中選擇性表達。ALK-1與其配體BMP9及BMP10結合，調節(jié)SMAD磷酸化，并促進穩(wěn)定血管發(fā)育。ALK-1信號通路的激活可能是造成腫瘤逃避VEGF抑制劑的抑制作用的機制之一。ALK-1抗體可通過阻止受體結合來抑制ALK-1信號通路，從而抑制腫瘤血管生長及減少血流及血管生成，進而減緩腫瘤生長。GT90001是公司于2018年從輝瑞引進的一種ALK-1人源化單克隆抗體，是目前國內唯一一個臨床階段的ALK-1藥物。公司獲得了GT90001在全球范圍內研發(fā)、生產和商業(yè)化的獨家權益，授權適應癥涵蓋所有癌種領域。此前，輝瑞已經在美國及意大利和韓國及日本完成了兩項ALK-1單藥治療晚期實體瘤（包含肝細胞癌）的I期臨床試驗。公司正在中國臺灣開展GT90001聯(lián)合納武利尤單抗二線治療轉移性肝細胞癌的Ib/II期臨床試驗。這項臨床試驗為單臂試驗，計劃納入經索拉非尼或侖伐替尼一線治療后疾病進展或不耐受的晚期肝細胞癌患者。試驗分為劑量遞減的安全性評估階段和劑量擴展階段。截至2020年9月30日，在所有20例可評估患者中，有8例患者達到PR，其中5例患者達到確認的PR，確認的ORR為25%（5/20），疾病控制率為50%。安全性方面，沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT）。6例患者報告了與治療相關的3-4級不良反應（30％），其中包括血小板計數(shù)降低（n=3，15.0％），皮疹（n=2，10％），天冬氨酸轉氨酶升高（n=1，5％）。沒有5級不良事件的報告。3例患者（15％）報告了與治療相關的嚴重不良反應

（腎功能不全G2，肝炎G