抗體偶聯(lián)藥物行業(yè)專題研究1

抗體偶聯(lián)藥物：靶向殺傷腫瘤細胞的“生物導彈”兼具單抗藥及細胞毒素優(yōu)點，ADC藥物臨床價值巨大腫瘤治療的“生物導彈”，臨床價值潛力巨大?？贵w偶聯(lián)藥物（Antibody-drugconjugates,

ADC）由靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原的單克隆抗體（Antibody）與不同數(shù)目的小

分子毒素（Payload）通過連接子（Linker）偶聯(lián)組成，是近年來腫瘤學發(fā)展最快的藥物類

別之一。由于兼具單抗藥物的高靶向性以及細胞毒素在腫瘤組織中高活性的雙重優(yōu)點，

ADC藥物可高效殺傷腫瘤細胞，較化療藥物副作用更低，較傳統(tǒng)抗體類腫瘤藥物具有更好

的療效，被稱為腫瘤治療領域的“生物導彈”。此外，ADC藥物具備與其他療法聯(lián)合的協(xié)

同作用并可用于治療單抗藥物療效不佳的大量潛在患者，展示出巨大的臨床治療價值。ADC藥物通過抑制腫瘤

DNA復制或阻滯細胞周期誘導腫瘤細胞死亡。ADC藥物進

入血液循環(huán)后，與腫瘤細胞表面靶抗原受體結(jié)合，形成

ADC-抗原復合物，被腫瘤細胞內(nèi)

吞，進而經(jīng)過溶酶體降解，細胞毒素在胞內(nèi)釋放，結(jié)合至

DNA小溝或微管蛋白，抑制腫

瘤

DNA復制或阻滯細胞周期，誘導腫瘤細胞死亡。疏水性小分子毒素還可以通過細胞膜擴散，對鄰近腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷活性，稱為“旁觀者效應”。對于部分抗體靶標異質(zhì)性表

達的腫瘤，旁觀者效應是

ADC藥物殺傷腫瘤細胞的關鍵機制。ADC藥物經(jīng)歷三代變革，技術日臻成熟第一代

ADC藥物以靶向

CD33

的

Mylotarg為代表性藥物，使用鼠源抗體，免疫原性

較強，易產(chǎn)生人抗鼠抗體；連接子不穩(wěn)定，毒素在血漿中提前釋放導致嚴重的毒性反應；

細胞毒素藥物效力不足，不足以殺死腫瘤細胞。第二代

ADC藥物以靶向

CD30

的

Adcetris和靶向

HER2

的

Kadcyla為代表，使用人

鼠嵌合抗體、人源化單抗代替鼠源單抗，采用了毒性更高的細胞毒素和更穩(wěn)定的連接子，

但藥物/抗體比率（DAR）不均一，循環(huán)中的未結(jié)合細胞毒素的裸抗占比較多，競爭偶聯(lián)藥

物抗原結(jié)合位點，降低了療效；此外，藥物過多的與抗體結(jié)合易引起抗體聚集、清除速度

加快、非特異性毒性增加等問題。第三代

ADC藥物得益于定點偶聯(lián)技術的發(fā)展，可將

DAR值穩(wěn)定在

2-4

左右，穩(wěn)定性

和藥代動力學得到改善；同時利用可剪切連接子發(fā)揮旁觀者效應，提升了療效，降低了毒

性反應，代表藥物為靶向

HER2

的

Enhertu。ADC藥物曲折中發(fā)展，市場快速成長ADC藥物發(fā)展曲折中前行，近年來進入爆發(fā)階段。早在

1913

年，德國諾貝爾獎得主

PaulEhrlich就首次提出了

ADC藥物的設想。1958

年

Mathe首次將抗鼠免疫球蛋白與

MTX偶聯(lián)用于治療白血病，但由于免疫原性等問題，實驗未獲成功。直到

1975

年，雜交

瘤技術生產(chǎn)單克隆抗體的發(fā)展正式拉開了

ADC藥物研發(fā)的序幕。利妥昔單抗和曲妥珠單

抗的上市為

ADC藥物的面市進一步奠定了基礎。2000

年，首款

ADC藥物輝瑞的

Mylotarg獲

FDA批準上市用于治療急性髓系白血病（AML），但由于連接子不穩(wěn)定、細胞毒素提前

釋放引起嚴重毒性反應，Mylotarg于

2010

年撤市。隨后輝瑞調(diào)整劑量，并補充更多數(shù)據(jù)

后，該款藥物的收益-風險比終于獲得認可，2017

年

Mylotarg重新上市。從

Mylotarg首

次上市到再次上市的

17

年間，一共僅有

3

款

ADC藥物獲批上市，隨后在生物技術的不斷

突破下，ADC藥物發(fā)展逐步成熟，上市品種快速增加。全球共有

14

款

ADC藥物獲批上市，國內(nèi)已獲批

4

款。截至目前，全球已有

14

款

ADC藥物獲批上市，7

款用于血液腫瘤，7

款用于治療實體瘤，靶點涉及

CD33、CD30、CD22、

CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19

和

TF。其中，4

款

ADC藥

物在中國上市。榮昌生物自主研發(fā)的維迪西妥單抗于

2021

年

6

月

9

日在國內(nèi)獲批上市，

成為首個獲批的國產(chǎn)

ADC新藥。此外，Adcetris和

Kadcyla于

2020

年獲

NMPA批準在

中國上市,

Besponsa于

2021

年

12

月在中國獲批上市。越來越多的

ADC藥物獲批激發(fā)

了藥企對于

ADC的研發(fā)熱情，隨著臨床進展的推進，未來將有更多

ADC藥物及適應癥推

進到臨床后期進而獲批上市。全球

ADC藥物市場規(guī)?？焖僭鲩L。已經(jīng)上市的

ADC藥物在全球市場各個地區(qū)均展現(xiàn)

出良好的銷量增長態(tài)勢。美國：首款

ADC藥物在美國上市，目前在上市藥物數(shù)量及市場規(guī)模均遙遙領先

于其他地區(qū)。自

2011

年以來共有

11

款

ADC藥物獲批上市，2016-2020

年，美

國

ADC藥物市場規(guī)模從

3.29

億美元增長至

14.70

億美元，CAGR高達

45%，

是全球增速最快的地區(qū)。歐洲：目前共有

7

款

ADC藥物獲批，2016-2020

年，歐洲地區(qū)

ADC藥物市場規(guī)

模從

3.59

億美元增長至

5.81

億美元，CAGR為

13%。日本：自

2014

年以來共有

4

款

ADC藥物獲批，2016-2020

年，日本

ADC藥物

市場規(guī)模從

1.03

億美元增長至

2.22

億美元，CAGR為

21%。中國：全球上市較早的

Adcetris和

Kadcyla2020

年在中國獲批上市，2020

年兩

款藥物合計銷售額為

57

萬美元。2021

年

6

月，首款國產(chǎn)創(chuàng)新

ADC藥物-榮昌生

物的

RC48（愛地希）上市，目前共有

3

款

ADC藥物在中國上市銷售。中國剛

剛迎來

ADC藥物的研發(fā)熱潮，我們預計市場將在未來

5

年內(nèi)快速成長。2

全球

ADC研發(fā)熱情高漲，差異化競爭是關鍵全球

ADC熱門靶點集中，適應癥以實體瘤為主全球共有

408

款

ADC藥物在研，大多數(shù)處于臨床早期。近年來，ADC藥物在全球掀

起研發(fā)熱潮，成為眾多新藥研發(fā)企業(yè)重點布局領域。根據(jù)

Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至

2021

年

12

月

29

日，全球共有

408

個

ADC藥物處于不同研發(fā)階段。目前大部分

ADC藥物處

于臨床早期，僅

15

款產(chǎn)品已上市（占比

4%，其中一款為印度上市的

Kadcyla仿制藥），

13

個候選藥物進入臨床

III期階段（占比

3%），而處于臨床

I期、臨床前階段的藥物高達

137、156

款，分別占比約三分之一。全球

ADC藥物研究靶點集中在經(jīng)驗證的成熟靶點，熱門靶點藥物競爭日趨激烈。全

球已知靶點的

310

個

ADC藥物（408

個藥物中，98

個靶點尚未披露），較為熱門的靶點

包括

HER2、CLDN-18.2、CD19、FRα、CD33、ROR1、CD70、CD276、IL3RA、DLK1

等，大多為已有藥物獲批上市、經(jīng)驗證的成熟靶點。其中在研藥物數(shù)量最多的是

HER2，

共有

40

個，CLDN-18.2

排名第二，共有

14

個。此外，103

個

ADC藥物布局靶點沒有同

類產(chǎn)品在研（占比

25%）。全球

ADC藥物適應癥以實體瘤為主，并向眼病、自身免疫等領域延伸。從全球在研

ADC藥物適應癥布局情況看，腫瘤占絕大多數(shù)。與已上市的藥物的適應癥布局情況不同（14

款上市產(chǎn)品中，7

款用于血液瘤治療，7

款實體瘤），在研

ADC藥物更多往實體瘤延伸（占

比高達

64%），主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群較多的癌種，血液瘤占比

18%。

其他適應癥包括類風濕性關節(jié)炎、AL淀粉樣變性、金黃色葡萄球菌血癥、移植物抗宿主

病以及年齡相關黃斑變性等眼病。國內(nèi)

ADC研發(fā)仍處于起步階段，后期管線以引進為主國內(nèi)藥企

ADC藥物研發(fā)仍處于起步階段，后期管線產(chǎn)品以外企及聯(lián)合開發(fā)為主。根

據(jù)

Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至

2021

年

12

月

29

日，國內(nèi)共有

74

個

ADC藥物處于不同研

發(fā)階段。其中臨床

I期占比最高（為

35%），這部分藥物以國內(nèi)企業(yè)自主研發(fā)為主，代表

企業(yè)包括榮昌生物、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、多禧生物等。處于臨床后期（III期及以上）的

產(chǎn)品共有

17

款，其中本土企業(yè)申報的產(chǎn)品僅

3

款，該部分藥物主要由海外藥企開發(fā)，多

是海外已經(jīng)上市或進入臨床后期的產(chǎn)品。除榮昌生物、東曜藥業(yè)、百奧泰（已終止）的

3

款藥物為自主研發(fā)外，其余均由外企研發(fā)。國內(nèi)藥企為實現(xiàn)

ADC藥物的快速上市，積極

引進海外臨床后期的

ADC產(chǎn)品，包括云頂新耀、華東醫(yī)藥和浙江醫(yī)藥等。國內(nèi)

ADC藥物研究靶點扎堆

HER2

和

TROP2，血液瘤相關靶點布局相對較少。國

內(nèi)已知靶點的

69

個

ADC藥物（74

個藥物中，5

個靶點尚未披露），較為熱門的靶點包括

HER2、TROP2、CLDN-18.2、MET、NECTIN4、CD79B、TNFRSF8、CD20、MSLN和

EGFR。相比全球熱門靶點，CD22、BCMA等靶向血液瘤的靶點布局明顯減少。其中

在研藥物數(shù)量最多的是

HER2，共有

22

個，TROP2

排名第二，共有

7

個。國內(nèi)約三分之

一的

ADC藥物靶向

HER2，目前除

2

款已獲批上市，4

款處于臨床

III期外，尚有

9

款處

于臨床

I期。隨著越來越多

ADC藥物布局靶向

HER2，預計該靶點的

ADC藥物將面臨較

為激烈的競爭格局。國內(nèi)

ADC藥物適應癥以實體瘤為主，尚未有本土藥企布局腫瘤以外領域。從國內(nèi)在

研

ADC藥物適應癥布局情況看，實體瘤占絕大多數(shù)（70%），血液瘤次之（15%），與全

球適應癥布局基本相似。而其他適應癥僅有

KodiakSciences的

KSI-301

布局糖尿病黃斑

水腫等眼科疾病，尚未有本土藥企涉足腫瘤以外的領域。ADC藥物市場潛力巨大，全球掀起合作/并購熱潮最早上市

10

款

ADC藥物市場潛力巨大，預計

2026

年全球

ADC藥物市場規(guī)模有望超過

400

億美元。根據(jù)發(fā)表在

NatureReviews的Theoncologymarketforantibody-drugconjugate

（CarolinadoPazo等）一文，最早上市的

10

款

ADC藥物市場規(guī)模預計到

2026

年將超過

164

億美元。其中

trastuzumabderuxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）

已獲批多個乳腺癌（含

HER2+、HR+/HER2-及三陰性）適應癥，并且用藥時間較長，將

以

62

億美元的銷售額成為最暢銷的

ADC藥物。Enfortumabvedotin（Padcev，Seagen/

安斯泰來）獲批治療經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，未來有望適應癥拓展至患者人群更多的早

期階段，2026

年全球銷售額有望達到

35

億美元，位居第二位。在全球

ADC藥物研發(fā)熱

潮下，隨著未來更多其他

ADC藥物獲批以及適應癥的不斷拓展，銷售額有望快速增長。

假設到

2026

年，最早上市的

10

款

ADC藥物占據(jù)

40%市場份額，則全球銷售額有望達到

410

億美元。經(jīng)我們測算，HER2

ADC藥物

2025

年國內(nèi)市場空間超

30

億元。HER2

靶點的扎堆

也反映該靶點

ADC藥物較大的市場空間。國內(nèi)靶向

HER2

的

ADC藥物適應癥集中在晚期

乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌，代表性藥物包括羅氏/ImmunoGen的恩美曲妥珠單抗，榮昌

生物的維迪西妥單抗。我們以晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌這三個主要的適應癥測算國

內(nèi)

HER2

ADC藥物的市場空間。根據(jù)我們測算，到

2025

年國內(nèi)

HER2

ADC藥物用于治

療晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌的市場規(guī)模分別為

17.17

億、13.84

億、0.36

億，合計

31.37

億元。國內(nèi)藥企

ADC藥物研發(fā)仍處于起步階段，榮昌生物進度國內(nèi)領先。相比美國，國內(nèi)

ADC藥物起步較晚，首款

ADC上市時間間隔

21

年。進展最快的榮昌生物維迪西妥單抗

于

2021

年

6

月獲批上市，成為國內(nèi)首款上市的國產(chǎn)

ADC藥物，此外進度較快有正在申報

上市的云頂新耀（與

Immunodedics合作），處于臨床

III期的東曜藥業(yè)（自主研發(fā)）、齊魯

制藥（與

SesenBio合作）、浙江醫(yī)藥（自主研發(fā)）、華東醫(yī)藥（與

ImmunoGen合作）、

締脈生物（與

KodiakSciences合作）。恒瑞醫(yī)藥布局的

ADC藥物盡管仍處于研發(fā)早期，

管線數(shù)量國內(nèi)最豐富（1

款

II期、6

款

I期，靶點涉及

HER2、c-MET等）。全球掀起

ADC藥物合作/并購熱潮，爭取快速布局

ADC藥物賽道。國內(nèi)外眾多企業(yè)

看到

ADC藥物巨大的臨床潛力以及不斷擴展的適應癥，為了瓜分

ADC藥物廣闊市場空間

的份額，在自主研發(fā)的同時，通過戰(zhàn)略合作，并購等方式快速布局

ADC藥物賽道。其中

較為著名的是阿斯利康接連與第一三共簽訂三款

ADC藥物（靶向

HER2、TROP-2、HER3）

的合作，以及吉利德以約

210

億美元收購

Immunomedics，獲得了其一款靶向

TROP2

的商業(yè)化

ADC產(chǎn)品

Trodelvy全球首個上市的靶向

TROP2

的抗體偶聯(lián)物。3

ADC研發(fā)壁壘高，三大元件不斷優(yōu)化抗體：高特異性、內(nèi)吞作用，決定

ADC療效的關鍵因素不同的嵌合抗體的免疫原性程度不同，降低鼠源性有利于解決異種蛋白的排斥問題。

早期

ADC藥物采用鼠源抗體，易引起急性超敏反應或產(chǎn)生人抗鼠中和性抗藥抗體，第二、

三代

ADC藥物中，人源化抗體廣泛使用，極大的規(guī)避了上述問題。已上市

ADC藥物抗體種類以

IgG1

為主。從抗體種類來看，目前所有在研

ADC藥物

均采用免疫球蛋白

G（IgG），這種生物分子具有多個天然結(jié)合位點，并可被進一步修飾產(chǎn)

生新的活性位點，此外，IgG對于靶抗原具有高親和力，在血液循環(huán)中半衰期較長，因此

是

ADC藥物抗體部分的理想選擇。IgG共有四種亞型（IgG1、IgG2、IgG3

和

IgG4），已

上市

ADC藥物中，除輝瑞的

Mylotarg和

Besponsa采用

IgG4

抗體，其余均選擇

IgG1

作

為抗體。IgG1

具有較強

ADCC、CDC效應及更長半衰期。IgG1

和

IgG3

相較于

IgG2

和

IgG4

具有更強的抗體依賴的細胞毒效應（ADCC）和補體依賴的細胞毒效應（CDC），可與細

胞毒素形成協(xié)同作用殺傷腫瘤細胞，然而

IgG3

分子循環(huán)半衰期較短，血漿清除速度過快，

因此不是

ADC抗體的最佳選擇。也有部分研究者認為

ADCC作用加上小分子毒性藥物將

導致

ADC藥物毒性過強，但目前尚無定論。此外，IgG2

和

IgG4

鉸鏈區(qū)二硫鍵較難還原，

ADC生產(chǎn)難度較大，并且

IgG4

抗體易發(fā)生

Fab臂交換，形成新的雜合

IgG4，低

pH條件

下穩(wěn)定性不及

IgG1。但對

IgG4

的重鏈改造可有效解決這一問題，因此對不同抗體亞型的

修飾以增強穩(wěn)定性或抗體特異性可能是未來研發(fā)的新方向。理想的抗原應具備以下幾個特征：（1）抗原具有高特異性。即在腫瘤細胞高表達而在

正常細胞低表達，以減少

ADC藥物的脫靶效應；（2）目標抗原應具有胞外表達域，以便

循環(huán)中的抗體結(jié)合并進入目標細胞；（3）抗原不分泌至胞外進入血液循環(huán)，以避免抗體在

循環(huán)中與游離抗原結(jié)合，導致全身性毒性；（4）抗原具有內(nèi)吞作用，使其與抗體結(jié)合后，

ADC藥物能被轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，介導細胞毒素發(fā)揮殺傷作用。抗原選擇的“加分項”而非必要因素包括：（1）干擾細胞生長。ADC藥物對細胞生

長的抑制作用主要通過內(nèi)化而非抑制細胞生長。然而結(jié)合可參與細胞分裂通路的抗原（譬

如

CD30、CD70）可增長

ADC藥物的療效；（2）旁觀者效應。腫瘤細胞具有一定的異質(zhì)

性，抗原-抗體結(jié)合誘導的

ADC藥物內(nèi)吞僅對部分腫瘤細胞有效。部分抗原表達的腫瘤細

胞被殺傷后會釋放活性氧自由基、細胞毒性代謝物及

ADC藥物到周圍的腫瘤細胞。理想的抗體應具備以下幾個特征：（1）高特異性及低抗原免疫原性是

ADC藥物抗體

的主要特征。可避免抗體非特異性結(jié)合到其他抗原造成對正常細胞的損傷，或在抵達目標

腫瘤細胞前的消耗；（2）抗體的高親和力?？贵w與抗原較高的親和力可促進

ADC藥物的

高效內(nèi)吞；（3）受體介導的抗體內(nèi)吞。CaseStudy:

Anantibody-drugconjugatetargetingMUC16

forovariancancer.（LeipoldDet.al）一文的研究表明針對同一抗原的不同抗體具有不

同的程度的內(nèi)吞作用，快速的內(nèi)吞作用可減少

ADC的脫靶效應，從而提高藥物療效及安

全性。此外，內(nèi)吞的途徑也十分重要，假設

ADC藥物內(nèi)吞后被運輸?shù)礁郀柣w或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

（非水解環(huán)境）而不是溶酶體（可水解環(huán)境），則將大大影響

ADC藥物細胞毒素的釋放?？贵w選擇的“加分項”而非必要因素為抗體本身的治療作用?？贵w的治療作用通常是

通過免疫反應介導，包括抗體介導的細胞毒性作用（ADCC）、抗體介導的細胞吞噬作用

（ADCP）、補體介導的細胞毒性作用（CDC）以及細胞因子激活通路的調(diào)節(jié)，這些治療作

用可提升

ADC藥物對目標細胞的殺傷作用。連接子：精準切割、高均一性，決定

ADC安全性的關鍵因素連接子是決定

ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關鍵組分。連接子的作用主要體現(xiàn)在

兩個方面：（1）確保當

ADC藥物仍在血液循環(huán)中時，細胞毒素緊緊與單抗連接。在血液

中不穩(wěn)定的連接子會導致細胞毒素提前釋放，致使嚴重的全身性毒副作用，并且降低了抵

達腫瘤組織的

ADC藥物數(shù)量；（2）確保當

ADC進入腫瘤細胞后，細胞毒素可有效釋放。

由此可見，連接子是決定

ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關鍵組分。連接子可大致分為兩類：可切割連接子（cleavablelinker）和不可切割連接子

（non-cleavablelinker）。二者在二三代

ADC藥物中均有應用。可切割連接子利用腫瘤細

胞（低

pH，還原環(huán)境）和循環(huán)內(nèi)環(huán)境（如溶酶體的蛋白水解酶）差異斷裂并釋放細胞毒

素?？汕懈钸B接子：可分為三種類型：（1）酸依賴性腙鍵（代表性藥物如

Mylotarg）；（2）

氧化還原依賴的二硫鍵；（3）可酶切肽鍵。然而，在臨床上這些可剪切連接子在血液循環(huán)

中都有不同程度釋放，導致系統(tǒng)性毒性，這也是

Mylotarg因毒性較高撤出市場的主要原因

之一。不可切割的連接子：（譬如硫醚鍵--代表性藥物

Kadcyla）的優(yōu)勢在于血液環(huán)境中更加

穩(wěn)定，僅在溶酶體中切割釋放細胞毒，安全性明顯更好。然而不可切割連接子通常會殘留在細胞毒素上，影響其殺傷活性及細胞穿透性。因而對周圍的異質(zhì)性腫瘤細胞殺傷作用有

限，不能充分發(fā)揮旁觀者效應。提高產(chǎn)品均一性，定點偶聯(lián)有效拓寬治療窗傳統(tǒng)隨機偶聯(lián)方式產(chǎn)生的

ADC為異質(zhì)混合物，均一性和穩(wěn)定性差。ADC利用連接子

將單抗與細胞毒素連接，傳統(tǒng)

ADC藥物多采用隨機偶聯(lián)方式，利用賴氨酸的氨基或打開

鏈間二硫鍵獲得的半胱氨酸的巰基進行偶聯(lián)，難以控制偶聯(lián)位置和數(shù)量。因此傳統(tǒng)的

ADC藥物是高度異質(zhì)混合物，包含了不一樣的

DAR和不一樣的偶聯(lián)位點，穩(wěn)定性差，易發(fā)生

聚集，且其中的細胞毒素容易脫落而產(chǎn)生非治療性毒副作用均一性較差，穩(wěn)定性低，影響

藥效與治療窗口。賴氨酸偶聯(lián)：抗體表面的賴氨酸能和連接子上的琥珀酰亞胺（NHS）酯反應，從而構

建

ADC。IgG分子具有超過

80

個賴氨酸殘基，其中溶劑可及性高的位點超過

20

個，這些

氨基酸均可被?；悸?lián)導致異質(zhì)混合物的產(chǎn)生，因此采用賴氨酸偶聯(lián)得到的

ADC藥物異

質(zhì)性較強。使用該偶聯(lián)法的代表性

ADC藥物有

Kadcyla、Mylotarg及

Besponsa。二硫鍵還原半胱氨酸偶聯(lián)：通過抗體上的半胱氨酸和連接子上的馬來酰亞胺發(fā)生反應

構建

ADC。IgG序列內(nèi)的半胱氨酸殘基較賴氨酸數(shù)量少很多，一個

IgG含有

16

對二硫鍵，

其中

12

對為鏈內(nèi)，4

對為鏈間。4

對鏈間二硫鍵在還原劑作用下可還原出

8

個具有親核性

能的巰基，是偶聯(lián)的潛在位點。相較賴氨酸偶聯(lián)，該偶聯(lián)方式顯著降低

ADC的異質(zhì)性，

得到均一性更高的

ADC。然而這種偶聯(lián)方式的二硫鍵可完全或部分還原，導致產(chǎn)生的

ADC每個抗體最多有

8

個有效載荷，仍會產(chǎn)生不均一的

ADC藥物。該法是目前使用最多的偶

聯(lián)方式，譬如

Adcetris、Trodelvy和

Enhertu。近年來定點偶聯(lián)技術的出現(xiàn)實現(xiàn)了抗體和小分子毒素的定點定量偶聯(lián)，均一穩(wěn)定，具

有更好的活性和藥動學特性，有效拓寬了治療窗，極大推動了

ADC領域的發(fā)展。定點偶

聯(lián)技術主要分為五類：Thio-Mab技術、引入非天然氨基酸、糖基偶聯(lián)、氨基定點偶聯(lián)和

酶促多肽偶聯(lián)。Thio-Mab技術：Thio-Mab技術由

Genetech首先開發(fā)，在抗體

Fab表面篩選出

反應性半胱氨酸的突變位點（曲妥珠單抗的

LC-V110

和

HC-A114）進行半胱氨

酸突變，利用三（2-羧乙基）膦（TCEP）或二硫蘇糖醇（

DTT）只打開抗體鏈

間二硫鍵，并使突變的半胱氨酸的巰基處于自由態(tài)，再應用

CuSO4

或脫氫抗壞

血酸（

dhAA）將鏈間二硫鍵重新連接，最后利用游離巰基與藥物連接子反應，

實現(xiàn)抗體藥物定點偶聯(lián)。引入非天然氨基酸：該技術通過引入可特異性識別非天然氨基酸的

tRNA和氨酰

tRNA合成酶，與對應的非天然氨基酸結(jié)合形成氨酰

tRNA，再通過其反密碼子與

mRNA上的密碼子互補，將非天然氨基酸整合到多肽鏈中。引入的非天然氨基酸

上的酮基或疊氮基官能團可與連接子-毒素定向偶聯(lián)。形成的化學鍵非常穩(wěn)定，在

血液中不易解離。Ambrx開發(fā)的EuCODE平臺和SutroBiopharma開發(fā)的XpressCF+平臺分別利用引入非天然氨基酸的酮基和疊氮苯丙氨酸殘基開發(fā)了

ARX788

和

Stro-001、Stro002。糖基偶聯(lián)：Synaffix的

GlycoConnect技術利用糖苷內(nèi)切酶使天然抗體上的糖基

暴露出

N-乙酰氨基葡萄糖，進而將經(jīng)疊氮修飾后的

N-乙酰半乳糖胺利用糖基轉(zhuǎn)

移酶連接到抗體的

N-乙酰氨基葡萄糖上，被疊氮修飾后的抗體進一步與雙環(huán)酮

修飾的連接子-毒素發(fā)生點擊化學反應，形成穩(wěn)定的共價鍵，得到定點偶連的

ADC。2019

年

4

月，上海美雅珂以

1.25

億美元引入

Synaffix的

GlycoConnect和

HydraSpaceADC技術，用于開發(fā)

ADC藥物。特定賴氨酸的氨基定點偶聯(lián)：由于抗體上的賴氨酸數(shù)目眾多，利用賴氨酸偶聯(lián)將

導致位置和數(shù)量高度不均一。氨基定點偶聯(lián)策略利用賴氨酸在特定

pH下與親核

試劑的反應速率差異，選擇合適的連接子，可選擇性與特定賴氨酸殘基偶聯(lián)。四

川科倫的

A166

是全球首個基于此技術開發(fā)的

ADC藥物，用于治療

HER2

陽性乳腺

癌。酶促多肽偶聯(lián)：利用基因工程技術使抗體中產(chǎn)生能被某些酶識別的相關氨基酸序

列，再利用酶對底物的特異性將其中的特定氨基酸殘基進行改造，從而實現(xiàn)定點

偶聯(lián)。主要包括

SMARTag技術、ConjuAll技術等，分別利用甲酰甘氨酸合成酶

（FGE）和類異戊二烯轉(zhuǎn)移酶。由

LegoChemBiosciences與復星醫(yī)藥合作開發(fā)

的

FS-1502（LCB14-0110）采用的就是

LegoChem公司的

ConjuAll技術。由于定點偶聯(lián)對

ADC藥物的活性和藥物動力學特性都有至關重要的作用，定點偶聯(lián)

仍是以后

ADC發(fā)展的方向，推動

ADC藥物向這高均一性、高穩(wěn)定性和高藥效性發(fā)展。目

前已上市的

ADC藥物大多采用隨機偶聯(lián)方式。隨著定點偶聯(lián)技術的發(fā)展，ADC藥物將展

現(xiàn)出更大的臨床治療價值。細胞毒素：高毒性、高穩(wěn)定性，決定

ADC活性的關鍵因素細胞毒素是決定

ADC藥物殺傷力大小的關鍵因子。理想的細胞毒素應該具有以下幾

個特性：具有高毒性：通常中度毒性的細胞毒素分子殺死單個細胞需要的數(shù)量大于

10

6，

而每個腫瘤細胞表面大約存在

10

5

個抗體能結(jié)合的抗原。并且，從

ADC藥物的

細胞毒素通過抗體抗原結(jié)合內(nèi)吞進入細胞、到在細胞內(nèi)釋放出細胞毒素分子的過

程中，實際能夠進入到細胞的細胞毒素分子數(shù)很低（被內(nèi)化的抗體不到注射劑量

的

0.1%）。因此

ADC藥物攜帶的細胞毒素首先有具有很強的毒性（IC50

應小于

10nM）。低免疫原性：高毒性的細胞毒素可以在植物、動物或微生物中提取，確保細胞毒

素在人體中的免疫原性小到可以忽略不計。高穩(wěn)定性：細胞毒素應該在藥物制備和儲存時維持穩(wěn)定；在血液循環(huán)中能保持穩(wěn)

定性，因為細胞毒素會長時間在血液中循環(huán)，要避免其在血液中釋放或分解；在

細胞質(zhì)和溶酶體中保持穩(wěn)定，不受低

pH條件影響而分解。具有可修飾的官能團：細胞毒素分子要有可修飾的官能團或可引入官能團的位點，

能進一步與單克隆抗體相連。ADC藥物所用細胞毒素可分為三類，微管蛋白抑制劑最為常見。早期

ADC藥物開發(fā)

選用了臨床上常用的化療毒性藥物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、絲裂霉素、氟尿嘧啶及長

春堿等，但與抗體連接后，在低濃度下殺傷腫瘤細胞的效果太弱，因此不能作為

ADC藥

物的細胞毒素。目前臨床試驗或已上市

ADC藥物所用的細胞毒素約

6-8

個，主要是天然

來源，按作用方式可大致分為三類：（1）微管蛋白抑制劑（奧利斯他汀類

Auristatins和美

登素生物堿類

DMs）；（2）DNA合成抑制劑（卡奇霉素

calicheamicin、多米卡星

duocarmycin，及吡咯并苯二氮?類

pyrrolobenzodiazepine，PBDs等）；（3）拓撲異構酶

抑制劑和

RNA聚合酶

II抑制劑（喜樹堿衍生物和α-

鵝膏蕈堿）。其中最常見的是微管蛋

白抑制劑，占臨床開發(fā)中的

ADC藥物的一半以上。微管蛋白抑制劑：多拉司他汀

10(dolastatin10)

是

1987

年報道的海洋來源的毒性

多肽分子,

能夠抑制有絲分裂，但由于毒性太大而不能單獨作為藥物使用。奧利斯他汀類

是多拉司他汀

10

的衍生物，具有較大的細胞毒性；其中單甲基

auristatinE(MMAE)

和單

甲基

auristatinF(MMAF)

具有更好的水溶性、穩(wěn)定性及易于引入連接基等特性，能夠引起

細胞周期

G2/M期的阻滯，是常用

ADCs細胞毒分子。（使用

auristatin的代表性

ADC藥物：Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep）；DMs是天然化合物美登素的硫醇化合物，

與長春堿對微管蛋白的作用位點相同，但具有更強的毒性。其中，DM1

和

DM4

是

ADCs中常用細胞毒分子，同樣能引起細胞周期

G2/M期的阻滯（使用

DMs的代表性

ADC藥

物：Kadcyla）。DNA合成抑制劑：卡奇霉素是從棘孢小單胞菌中分離得到的烯二炔化合物，能夠與

DNA序列

TCCTAGGA的小溝結(jié)合，引起雙鏈斷裂；多米卡星是從鏈霉菌屬細菌中分離出

來的抗菌素，其細胞毒性能達到皮摩爾級別，能夠烷基化

DNA中富含

AT堿基的小溝，引

起

DNA斷裂；PBDs同樣是從鏈霉菌屬細菌中分離得到的抗腫瘤抗菌素，能夠結(jié)合到

DNA小溝上，識別

5’-嘌呤-G-嘌呤-3’-序列，與鳥嘌呤堿基的

C2

位氨基共價結(jié)合，具有較強的

毒性。拓撲異構酶抑制劑和

RNA聚合酶

II抑制劑：喜樹堿衍生物

SN-38

和

DX-8951f是目

前用于

ADCs的

2

種細胞毒分子，作用于拓撲異構酶Ⅱ。SN-38

是抗腫瘤藥物伊立替康(半

合成水溶性喜樹堿類衍生物)的活性代謝物，毒性比伊立替康強

3

個數(shù)量級，但溶解性較差，

不能直接作為藥物使用，然而可將其作為細胞毒分子與單抗相連形成水溶性的

ADCs使用。

DX-8951f是依沙替康的甲磺酸鹽，是一種水溶性抗腫瘤藥物，抗腫瘤活性強于其他喜樹

堿衍生物，并且能有效阻止

P-糖蛋白(P-gp)介導的多藥耐藥，也被用于

ADCs研究。（使

用喜樹堿衍生物的代表性

ADC藥物：Enhertu和

Trodelvy）；α-鵝膏蕈堿是雙環(huán)八肽毒素，

對

RNA聚合酶Ⅱ具有較高的選擇性，目前用其作為細胞毒分子的

ADCs都處在臨床前研

究階段。目前普遍認為，單個抗體攜帶

2～4

個細胞毒分子(即

DARs為

2～4)的

ADCs具有較

佳的抗腫瘤活性且具有較低的不良反應。ADC藥物技術壁壘高，催生

CDMO業(yè)務旺盛需求研發(fā)生產(chǎn)面臨挑戰(zhàn)，CDMO行業(yè)賦能

ADC藥物開發(fā)ADC藥物研發(fā)生產(chǎn)技術復雜，對藥企相關能力要求較高。ADC藥物極大的治療潛力

使其成為國內(nèi)外眾多創(chuàng)新藥企業(yè)加碼布局、研發(fā)的熱門方向。ADC藥物的設計研發(fā)不是抗

體、連接子、細胞毒素三部分的簡單結(jié)合，需要選擇合適的組合使整體療效和安全性達到

最優(yōu)。生產(chǎn)工藝同樣復雜，包含了單抗、原液、制劑等多個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，尤其是生物偶聯(lián)技

術，門檻高，難度大。這些因素對

ADC藥物原研企業(yè)的研發(fā)生產(chǎn)及商業(yè)化能力提出巨大

挑戰(zhàn)。CDMO企業(yè)賦能新興

Biotech企業(yè)進行

ADC藥物創(chuàng)新研發(fā)。國內(nèi)

ADC研發(fā)管線中

新興

Biotech公司占比大，絕大多數(shù)原研團隊無法同時兼具生物制劑、小分子、偶聯(lián)技術

的開發(fā)生產(chǎn)能力。研發(fā)、生產(chǎn)技術的高壁壘促使大多數(shù)藥企尋找合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO）

機構賦能創(chuàng)新。CDMO企業(yè)可提供包括抗體、連接子、細胞毒素以及偶聯(lián)技術的開發(fā)服務，

以及后期臨床階段所需藥物的生產(chǎn)服務。據(jù)了解，全球大多數(shù)

ADC藥物以外包為開發(fā)形

式，借助

CDMO企業(yè)更快進入臨床階段以及市場。海外公司為了控制研發(fā)成本也選擇價

格低廉的國內(nèi)

CDMO企業(yè)進行合作。同類型靶點扎堆布局加劇

ADC藥物競爭，ADC藥物的

CDMO市場需求巨大。伴隨

國內(nèi)外

ADC領域進入快速發(fā)展階段，尤其是同類型靶點的競爭加劇，高效的臨床推進和

差異化的適應癥開發(fā)策略成為

ADC藥物布局藥企未來取得市場競爭優(yōu)勢的重心，因此選

擇合適的

CDMO伙伴合作也是這些藥企研發(fā)生產(chǎn)的重要策略。CMDO市場存在大量的未

滿足需求，僅少數(shù)幾家本土企業(yè)布局

ADC賽道

CDMO服務領域，如藥明生物、東曜藥業(yè)、

邁百瑞生物、凱萊英醫(yī)藥和臻皓生物。此外，藥品上市許可持有人制度（MAH制度）等

新政的實施推動

CDMO公司更快發(fā)展。在市場需求和政策扶持的共同作用下，國內(nèi)

CDMO行業(yè)加速發(fā)展，未來

ADC藥物

CDMO市場空間將非常廣闊。響應市場需求，CDMO企業(yè)打造“端到端”一體化平臺多家

CDMO企業(yè)響應市場需求，打造

ADC產(chǎn)品“端到端”一體化服務平臺。過去，

ADC原研企業(yè)需要尋找多家

CDMO企業(yè)分別就單抗、細胞毒素、連接子和偶聯(lián)等不同領

域展開合作，且不同

CDMO可能分布在不同國家和地區(qū)，一方面導致研發(fā)生產(chǎn)效率低下，

另一方面為生產(chǎn)和供應鏈管理帶來諸多困難。如今，ADC藥物研發(fā)和商業(yè)化浪潮已至，對

產(chǎn)品開發(fā)速度要求也不斷升高。多家

CDMO企業(yè)響應市場需求，打造

ADC產(chǎn)品“端到端”

一體化服務平臺，行業(yè)內(nèi)呈現(xiàn)擴張和整合的態(tài)勢。近期，ADC藥物

CDMO領域有兩項重

大合作：藥明生物和合全藥業(yè)成立藥明合聯(lián)，聚焦偶聯(lián)藥物的

CDMO服務；東曜藥業(yè)與

博瑞醫(yī)藥強強聯(lián)合，優(yōu)勢互補。2020

年年底，邁百瑞生物也將

CDMO服務產(chǎn)業(yè)鏈從研發(fā)

階段擴展至商業(yè)化生產(chǎn)。藥明合聯(lián)成立，打造全球領先一體化

CDMO服務平臺。藥明生物是全球大分子領域

CDMO龍頭企業(yè)，早在

2013

年就開始布局

ADC市場。目前在

ADC領域，藥明生物共開

展

40

多個項目，其中還包括

1

個即將進入商業(yè)化的

III期臨床項目。藥明康德子公司合全

藥業(yè)是聚焦于小分子藥物的

CDMO企業(yè)，掌握了先進的高活性毒素分子和連接子的工藝

技術，為小分子的評估提供極大靈活性。2021

年

5

月，藥明生物與合全藥業(yè)成立合資公

司藥明合聯(lián)，該公司將專注于

ADC和其他生物偶聯(lián)藥物的

CDMO服務，建立起

ADC藥

物研發(fā)生產(chǎn)端對端的一站式服務平臺，提供

ADC從提出概念到商業(yè)化生產(chǎn)所需要的一整套服務。藥明生物和合全藥業(yè)曾多次緊密合作，為全球

ADC研發(fā)團隊提供

CDMO服務。

如今兩個公司強強聯(lián)手，成立合資企業(yè)，將更好地整合雙方優(yōu)勢資源，推動

ADC藥物更

快上市。東曜藥業(yè)

CDMO業(yè)務持續(xù)擴大，與博瑞醫(yī)藥強強聯(lián)合。東曜藥業(yè)專注于腫瘤創(chuàng)新藥

的研發(fā)與商業(yè)化，也是國內(nèi)首批布局

ADC賽道的公司。利用自身平臺及商業(yè)化生產(chǎn)優(yōu)勢，

東曜藥業(yè)開啟了

CMO/CDMO的業(yè)務模式。多年耕耘，公司搭建起

ADC藥物的全產(chǎn)業(yè)鏈

平臺，從藥物開發(fā)到產(chǎn)業(yè)化形成一整套服務體系。生產(chǎn)方面，東曜藥業(yè)擁有完整的

ADC分析、偶聯(lián)工藝及放大技術，能夠在同一個生產(chǎn)車間集中完成單抗、ADC原液和制劑的關

鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)，大大降低了風險管控難度。7

月

19

日，東曜藥業(yè)與博瑞醫(yī)藥宣布達成戰(zhàn)略合

作協(xié)議，共同開展

ADC領域的

CDMO服務。博瑞醫(yī)藥在復雜小分子的研發(fā)和注冊方面有

豐富的經(jīng)驗，未來將負責提供連接子和小分子毒素等中間體，與東曜藥業(yè)實現(xiàn)資源互補。邁百瑞是國內(nèi)

ADC領域的

CDMO頭部企業(yè)，擁有先進的

ADC技術平臺。邁百瑞總

裁李新芳博士曾在全球率先從事

ADC藥物研發(fā)的公司

ImmunoGen工作十三年，深度參

與多個

ADC研發(fā)項目。李新芳博士自

2018

年加入邁百瑞后，加速公司成為

ADC領域

CDMO賽道上的領跑者。2019

年，邁百瑞榮獲

Frost＆Sullivan頒發(fā)的“ADC藥物

CMO全球成長卓越領導獎”。2020

年年底，公司

ADC專用商業(yè)化制劑線正式投產(chǎn)，借此，邁

百瑞已具備

ADC藥物從早期開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的全鏈條服務能力：包括

ADC所需的抗體、

連接子和小分子毒素生產(chǎn)、ADC偶聯(lián)和制劑生產(chǎn)等。目前在國內(nèi)借助于

CDMO獲得臨床

試驗批件的

ADC新藥中，邁百瑞為半數(shù)以上的項目提供了服務，印證了公司在國內(nèi)

ADC領域

CDMO行業(yè)的服務品質(zhì)和頭牌地位。4

海外

ADC上市藥物療效優(yōu)異，標準療法不斷被刷新Adcetris：為

CD30

陽性淋巴瘤患者帶來新希望Adcetris（brentuximabvedotin）是全球第一款獲批上市的第二代

ADC藥物。

Adcetris由

Seagen公司研制，從

2011

年上市至今已圍繞治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）

和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）獲批

6

個適應癥。2009

年武田與

Seagen達成

授權協(xié)議，獲得了該藥在除美國和加拿大之外全球其他國家的商業(yè)化權利。該

ADC藥物

由靶向

CD30

的嵌合

IgG1

單克隆抗體

cAC10

和一種微管蛋白抑制劑（單甲基

auristatinE，

MMAE）通過一種蛋白酶敏感的可剪切連接子隨機偶聯(lián)而成，其中

CD30

是

HL和

sALCL的明確標志物。淋巴瘤患者預后差，對于復發(fā)患者治療措施更為有限，存在較大的未滿足

臨床需求。Adcetris治療復發(fā)或難治性

cHL主要臨床終點

ORR為

75%。在一項全球多中心、

開放標簽、II期研究中（NCT00848926），102

例自體干細胞移植后復發(fā)或難治性

cHL患

者接受每

3

周一次的

Adcetris靜脈給藥（1.8mg/kg），主要臨床終點為放射性診斷設備的

客觀緩解率（ORR）。結(jié)果顯示，在

94%患者中檢測到腫瘤縮小，ORR為

75%（95%CI，

64.9%-82.6%），CR為

34%（95%CI，25.2%-44.4%），總體疾病控制率

DCR高達

96%

（90.3%-98.9%）。Adcetris治療復發(fā)或難治性

cHL次要臨床終點

mPFS為

5.6

個月，12

個月

OS為

89%。在腫瘤有所縮小的患者中，mDOR為

6.7

個月（95%CI，3.6-14.8

個月）。在完全

緩解（CR）的患者中

DoR為

20.5

個月（95%CI，10.8

個月-NE）。截止數(shù)據(jù)分析日，102

個患者中

28

個死亡，總體

12

個月生存率為

89%（95%CI，83%-95%）。所有患者的評估

mPFS為

5.6

個月（95%CI，5.0-9.0

個月），而對于

Adcetris治療后完全緩解患者（CR），

mPFS長達

21.7

個月，無疾病進展生存期較無

CR的患者顯著延長。Adcetris治療復發(fā)或難治性

sALCL主要臨床終點

ORR為

83%。一項評估

Adcetris單藥治療復發(fā)或難治性

sALCL患者的多中心、開放標簽、II期研究中（NCT00866047），

共

58

名患者入組，每三周用藥一次（1.8mg/kg）。臨床結(jié)果顯示，總體

ORR為

86%（95%CI，

74.6%-93.9%），完全緩解占

57%（95%CI，43.2%-69.8%），部分緩解占

29%。在

97%

患者中檢測到腫瘤縮小。研究者評估的

ORR為

83%（95%CI，70.6%-91.4%），CR為

60%（95%CI，46.6%-73%）。mPFS為

13.3

個月（95%CI，6.9

個月-NE）。截至數(shù)據(jù)分

析日，18

個患者死亡，mOS尚未成熟，12

個月生存率為

70%。ECHELON-1

和

ECHELON-2

兩項

III期臨床試驗結(jié)果奠定

Adcetris針對

cHL和

sALCL的一線治療地位。基于上述兩項數(shù)據(jù)令人驚艷的臨床試驗，2011

年

8

月，Adcetris獲得

FDA加速批準用于干細胞移植失敗或至少

2

種多藥化療方案治療失敗且不適合干細

胞移植的

HL患者，以及至少

1

種多藥化療方案治療失敗的

sALCL患者，成為自

1977

年以來首個獲批治療

HL和

sALCL的新藥。在隨后的研發(fā)過程中，Adcetris適應癥不斷擴大，

改變了HL和sALCL的臨床治療格局。2020年ASH大會公布ECHELON-1和ECHELON-2

兩項

III期臨床試驗的五年更新結(jié)果，與標準化療方案相比，Adcetris聯(lián)合化療方案對于一

線治療晚期

HL和

CD30

陽性外周

T細胞淋巴瘤患者展現(xiàn)出更具優(yōu)勢的

PFS，奠定其作為

較一線標準化療更優(yōu)選擇的臨床地位。截至2021年12月，Adcetris在全球超過75個國家獲批上市，適應癥多達6個。Adcetris于

2020

年

5

月獲得

NMPA批準在中國上市，用于治療復發(fā)或難治性

sALCL或

CD30

陽

性

HL成人患者。2020

年

Adcetris全球銷售額高達

6.59

億美元，同比增長

5%，2021H1

全球銷售為

3.45

億美元，同比增長

4%。Kadcyla：全球商業(yè)化最成功的

ADC藥物Kadcyla系全球首款用于治療實體瘤，也是國內(nèi)首個上市的

ADC藥物。Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine,

T-DM1)是羅氏制藥公司繼赫賽汀（曲妥珠單抗）和帕捷特

（帕妥珠單抗）之后推出的第三款

HER2

產(chǎn)品，進一步鞏固其

HER2

霸主地位。2013

年，

Kadcyla獲得

FDA批準上市，成為首款治療實體瘤的

ADC藥物，也是首個靶向

HER2

的

ADC產(chǎn)品。Kadcyla由靶向

HER2

的赫賽汀與

Immunogen公司提供的微管蛋白抑制劑美

坦新（DM1）通過穩(wěn)定的不可剪切連接子

MCC連接而成。Kadcyla有兩項適應癥在全球

獲批：（1）在

100

多個國家/地區(qū)被批準作為單一藥物，治療先前接受赫賽汀和紫杉烷類

化療（單獨或聯(lián)合）的

HER2

陽性晚期乳腺癌患者（2）Kadcyla在美國和歐盟被批準用

于新輔助治療后有殘留病灶的

HER2

陽性早期乳腺癌患者的輔助（手術后）治療，該適應

癥

2020

年

1

月獲得

NMPA批準上市后，成為中國首個獲批上市的

ADC藥物。Kadcyla對比赫賽汀用于早期乳腺癌患者輔助治療取得優(yōu)效結(jié)果。Kadcyla國內(nèi)上市

申請獲批主要基于隨機、開放標簽、多中心

II期

KATHERINE研究的結(jié)果（主要臨床終點

iDFS）。KATHERINE共招募

1486

例新輔助療法治療后在乳腺和/或腋窩淋巴結(jié)中仍有病

理性侵襲性病灶殘留的

HER2

陽性的早期乳腺癌患者，在術后以

1:1

隨機分組，分別接受

Kadcyla或赫賽汀作為輔助治療。該研究旨在比較

Kadcyla和赫賽汀作為術后輔助治療對于這些新輔助治療后有病灶殘留的

HER2

陽性的早期乳腺癌患者的療效和安全性。結(jié)果顯

示，治療

3

年后，Kadcyla和赫賽汀兩組患者主要終點無浸潤性生存率（iDFS）分別為

88.3%

和

77.0%，

Kadcyla與赫賽汀相比，iDFS顯著更高，復發(fā)或死亡風險降低

50%。Kadcyla對比化療延長患者無進展生存期

9.6

個月，NCCN指南將其列為

HER2

陽性乳腺癌二線治療首選方案。另外兩項

III期臨床試驗

EMILIA和

TH3RESA評估

Kadcyla單

藥治療

HER2

陽性晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。EMILIA是一項全球多中心、隨

機、開放標簽的

III期臨床試驗，入組患者為

991

例既往赫賽汀和紫杉類治療失敗的

HER2

陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，按

1:1

隨機分配，接受

Kadcyla或?qū)φ账幬铮ㄅ嗨?/p>

濱和拉帕替尼）。試驗結(jié)果表明，Kadcyla組和對照組主要終點中位

PFS分別為

9.6

和

6.4

個月（HR=0.65），次要終點中位

OS分別為

30.9

和

25.1

個月（HR=0.68），ORR分別為

43.6%和

30.8%。安全性分析與既往報告相似。基于此，NCCN指南將

Kadcyla列為不可

切除或轉(zhuǎn)移性

HER2

陽性乳腺癌二線治療首選方案。Kadcyla治療三線及以上晚期乳腺癌患者較化療方案

PFS及

OS顯著獲益。

TH3RESA為

Kadcyla與研究者選擇的化療頭對頭比較治療

HER2

陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多

中心、隨機、開放標簽

III臨床研究，共納入

602

例既往接受過至少

2

種

HER2

靶向治療

的晚期乳腺癌患者，隨機分為

Kadcyla組和研究者選擇的化療組（分組比例

2:1）。結(jié)果顯

示，Kadcyla的中位

PFS優(yōu)于研究者自選的化療方案（6.2

個月

vs.

3.3

個月，HR=0.528），

Kadcyla組中位

OS延長將近

7

個月（22.7

個月

vs.15.8

個月，HR=0.68）。同時

Kadcyla組展示出更高的安全性，3

級以上的不良反應率為

40%（對照組為

47%）。該臨床試驗顯

示

Kadcyla組患者

PFS和

OS的顯著獲益，展示出

Kadcyla在多線

HER2

陽性晚期乳腺

癌患者治療的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)。Kadcyla聯(lián)用免疫療法的臨床試驗正在積極開展。Kadcyla在單藥治療乳腺癌取得成

功之后也開展了與免疫療法聯(lián)用的臨床試驗。II期臨床試驗

KATE2比較

Kadcyla+Tecentriq聯(lián)用與

Kadcyla單藥治療晚期

HER2

陽性乳腺癌的臨床療效，兩組之間

PFS無明顯差異

且聯(lián)用組副作用更為明顯。近期，羅氏開展一項全球多中心、隨機、雙盲的

III期臨床試驗

（KATE3

研究），旨在評估

Kadcyla+Tecentriq聯(lián)用與

Kadcyla單藥用于治療

HER2、PD-L1

雙陽性晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。得益于優(yōu)異的臨床療效，Kadcyla成為目前全球商業(yè)化最成功的

ADC藥物。2020

年

全球銷售額達

18.69

億美元，同比增長

33%，在

2020

年度全球最暢銷腫瘤藥物中位列第

十一。Enhertu：多癌種治療展現(xiàn)非凡實力Enhertu是已獲批

ADC藥物中研發(fā)管線布局最廣的藥物，被稱為抗癌“神藥”。Enhertu

（trastuzumabderuxtecan，DS-8201）是利用第一三共開發(fā)的一款第二代

ADC藥物，由

靶向

HER2

的人源化

IgG1

單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）、

公司創(chuàng)新合成的新型

拓撲異構酶

1

抑制劑

exatecan衍生物（DX-8951

衍生物，DXd）和可剪切

4

肽鏈接子三

部分組成。2019

年

3

月，第一三共與阿斯利康達成一項總額高達

69

億美元的免疫腫瘤學

合作，共同開展全球范圍內(nèi)

Enhertu多個適應癥的開發(fā)和商業(yè)化。Enhertu是目前已上市

ADC藥物中研發(fā)管線布局最廣的藥物，在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌等多個領域都展現(xiàn)

出非凡的治療潛力，被稱為抗癌“神藥”。目前，Enhertu有兩個

FDA獲批的適應癥：HER2

陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌三