..GMP與潔凈廠房的建設(shè)要求GMP的基本概念GMP是英文GOODMANUFACTURINGPRACTICE的縮寫,中文含義是"產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范"。世界衛(wèi)生組織將GMP定義為指導食物、藥品、醫(yī)療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法規(guī)。世界衛(wèi)生組織于1975年11月正式公布GMP標準。隨著GMP的發(fā)展,國際間實施了藥品GMP認證。GMP提供了藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則,藥品生產(chǎn)必須符合GMP的要求,藥品質(zhì)量必須符合法定標準。中國衛(wèi)生部于1995年7月11日下達衛(wèi)藥發(fā)〔1995第35號"關(guān)于開展藥品GMP認證工作的通知"。藥品GMP認證是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)〔車間和藥品品種實施GMP監(jiān)督檢查并取得認可的一種制度,是國際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容,也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的一種科學的先進的管理手段。同年,成立中國藥品認證委員會〔chinacertificationcommitteefordrugs,縮寫為cccd。1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立后,建立了國家藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心。自1998年7月1日起,未取得藥品GMP認證證書的企業(yè),衛(wèi)生部不予受理生產(chǎn)新藥的申請；批準新藥的,只發(fā)給新藥證書,不發(fā)給藥品批準文號。嚴格新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的審批,對未取得藥品GMP認證證書的,不得發(fā)給《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》。取得藥品GMP認證證書的企業(yè)〔車間,在申請生產(chǎn)新藥時,藥品監(jiān)督管理部門予以優(yōu)先受理：迄至1998年6月30日未取得藥品GMP認證的企業(yè)〔車間,藥品監(jiān)督管理部門將不再受理新藥生產(chǎn)的申請。取得藥品GMP認證證書的藥品,在參與國際藥品貿(mào)易時,可向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門申請辦理藥品出口銷售的證明：并可按國家有關(guān)藥品價格管理的規(guī)定,向物價部門重新申請核定該藥品價格。各級藥品經(jīng)營單位和醫(yī)療單位要優(yōu)先采購、使用得藥品GMP認證證書的藥品和取得藥品GMP認證證書的企業(yè)〔車間生產(chǎn)的藥品。藥品GMP認證的藥品,可以在相應(yīng)的藥品廣告宣傳、藥品包裝和標簽、說明書上使用認證標志。食品GMP認證由美國在60年代發(fā)起,當前除美國已立法強制實施食品GMP外,其他如日本、加拿大、新加坡、德國、澳洲、中國等國家均尚采取勸導方式輔導業(yè)者自動自發(fā)實施。GMP是《優(yōu)良藥品生產(chǎn)標準》的英文GoodmanufacturePracticeforDrugs的簡稱,我國制定為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》?！禛MP》是在藥品生產(chǎn)全過程中用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法和實施措施。實施GMP的目的就是為了使用者能得到優(yōu)質(zhì)的藥品,但又不是僅僅通過最終的檢驗來達到的,而是在藥品生產(chǎn)的全過程實施科學的全程管理和嚴密的監(jiān)控來獲得預(yù)期質(zhì)量的藥品。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進原料開始一直到制造、包裝、貼標簽、出廠等各項生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準則和管理方法,同時通來嚴密的生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量管理來對上述各個環(huán)節(jié)實施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。二、中國《GMP》的發(fā)展與歷史1988年8月衛(wèi)生部公布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》簡稱《GMP》規(guī)范,由于內(nèi)容比較原則,因此1989年—1990年衛(wèi)生部組織有關(guān)人員起草《實施細則》,1991年決定根據(jù)《規(guī)范》和《細則》的內(nèi)容重新修訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》〔1992已于1993年2月16日頒布。在以后的實踐中逐步進行了修改,先后出版了〔98版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和〔1999/6/18版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,現(xiàn)今以99版指導GMP的實施和認證。三《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》〔99修訂版主要內(nèi)容新版《GMP》〔即指1999/6/18日修訂版既從我國的藥品生產(chǎn)總體水平和即將加入世貿(mào)組織的特殊要求出發(fā)以嚴格堅持GMP的基本準則為手段,與現(xiàn)代國際標準相接軌,敦促指導國內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標準化和規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)。新版《GMP》對以下幾方面進行了闡述：1總則；2人員；3廠房；4設(shè)備；5衛(wèi)生；6原料、輔料及包裝材料；7生產(chǎn)管理；8包裝和貼簽；9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理；10文件質(zhì)量管理部門；11自檢；12銷售記錄；13用戶意見和不良反應(yīng)報告；14附錄。新規(guī)范參照世界衛(wèi)生組織和發(fā)達國家GMP的要求,規(guī)定了藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度級別和適用于藥品生產(chǎn)的種類和工序；對中藥材的前處理、提取、濃縮及動物臟器、組織的洗滌或處理的廠房和有關(guān)生產(chǎn)操作要求作出了規(guī)定,對中成藥生產(chǎn)的后續(xù)工序——制劑制造,在GMP方面的要求與化學藥品的制劑生產(chǎn)應(yīng)相同；對藥品包材也列入了GMP的生產(chǎn)控制范圍；生物制品的廠房、加工和灌裝有其特殊的要求,因此也根據(jù)生物制品生產(chǎn)特點制訂了相應(yīng)的條款,新修訂的《規(guī)范》不僅適用于化學藥品和抗生素藥品的原料和制劑,也適用于中藥和中藥切片加式、生物制品和血液制品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理。新《規(guī)范》明確了"藥品"的定義、批次的確定原則等；生產(chǎn)前的現(xiàn)場檢查、生產(chǎn)結(jié)束后的清場要求；純水、注射用水的生產(chǎn)、輸送及貯存要求等作出了明確的規(guī)定。藥品生產(chǎn)中對使用的設(shè)備、工藝路線、滅菌方法等進行驗證是一項極重要的質(zhì)量保證措施,也是GMP的一個新的發(fā)展,技術(shù)難度較大,鑒于我國醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的實際情況,新《規(guī)范》也作了相應(yīng)的調(diào)整。四、《GMP》對制藥廠房的潔凈要求1、潔凈廠房的潔凈級別潔凈廠房的潔凈度標準,各國有國家標準,在電子工業(yè)、宇航工業(yè)中早已應(yīng)用,例如美國聯(lián)邦標準〔USFesferalstandard209B,英國標準5295〔BS5295,我國《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》〔GB78-84中有潔凈等級的規(guī)定。《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》中空氣潔凈度等級等級每立方米〔每升空氣中＞05微米每立方米〔每升空氣中＞5微米塵粒數(shù)100級＜35100〔351000級＜351000〔35＜250〔02510000級＜3510000〔35＜2500〔25100000級＜35100000〔35《規(guī)范》＜25000〔25300000級＜35300000〔35《規(guī)范》＜75000〔75環(huán)境潔凈度是以環(huán)境中飄浮的微料數(shù)或生物粒子數(shù)〔細菌數(shù)來規(guī)定的一般認為前者多的環(huán)境下后者也多,但沒有必然的聯(lián)系。對藥品生產(chǎn)來說,在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——塵料要加以限制處理,還必須對有生命的污染物——微生物作出更嚴格的限制。99版《規(guī)范》對廠房的潔凈度級別分為100級、10000級、100000級和300000級四個等級。1000級對制藥業(yè)來說不是十分必要,其在電子機械行業(yè)較普遍,＞300000級的環(huán)境潔凈度控制對制藥業(yè)無太大的實際意義。上述四級已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求,而與國際上GMP對廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的《規(guī)范》中廠房潔凈級別分類如下表：潔凈級別塵粒數(shù)/立方米活微生物數(shù)/立方米沉降菌換氣次數(shù)＞05微米＞5微米/皿100級1000＜3,5000＜35,000＜5＜2011垂直層流03米/秒平層流04米/秒10,000級＜350,000＜2,000＜1003＞25次/時100,000級＜3,500,000＜20,000＜50010＞15次/時300,000級＜10,500,000＜60,00015＞12次/時WHO及歐洲共同體GMP廠房潔凈度分類表塵粒的最大允許值/M3〔等于或超過微生物的最大允許值/M305微米5微米A層流工作站3500無5B3500無5C3500002000100D350000020000500注釋：1、本表來源于歐洲共同體GMP補充指南2、層流空氣系統(tǒng)應(yīng)提供垂直方向030米/秒、水平方向045米/秒速度的一空氣〔按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向,層流又分為垂直層流和水平層流。3、為了達到B、C和D級,進入室內(nèi)的空氣應(yīng)有一個好的流動方式和經(jīng)過適當?shù)腍EPA過濾器過濾處理,換氣次數(shù)至少20次/小時。4、上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值與美國聯(lián)邦標準209E相適應(yīng),即100級〔A和B級,10000級〔C級,100000級〔D級。A和B級〔100級適用于生產(chǎn)無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液及灌封；粉針劑的分裝、壓蓋、大輸液的過濾、灌封。C級〔10000級適用于大輸液的稀配；小針劑的配液、濾過、灌封等。D級〔100000級適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產(chǎn)。2、潔凈室的氣流組織潔凈室的氣流組織也是凈化環(huán)境實現(xiàn)的保證措施方法之一。氣流組織有非層流方式或?qū)恿鞣绞絻煞N。用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋,叫做非層流方式〔亂流方式。用高度凈化的氣流作為載體,把粉塵排出,叫做層流方式。后者有垂直層流和水平層流方式。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式,從側(cè)壁方向刮入清潔空氣,從對面?zhèn)缺谂懦鼋兴綄恿魇?。這些方式分別如圖1、圖2所示,表示了各種方式的模示圖和特征。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化,但通常潔凈度要求10000級時換氣次數(shù)在25～35次/小時范圍內(nèi)；潔凈度要求100000級時換氣次數(shù)在15～25次/小時范圍內(nèi)；潔凈度要求300000級時換氣次數(shù)在12～18次/小時范圍內(nèi)在100000級范圍；層流方式通常規(guī)定了氣體流速為025～05M/S。A亂流方式的優(yōu)點如下：①過濾器以及空氣處理簡便；②設(shè)備費低；③擴大規(guī)模比較容易；④與凈化臺聯(lián)合使用,可保持級數(shù)高的潔凈度。B亂流方式的缺點如下：①室內(nèi)潔凈度受作業(yè)人員干擾；②易產(chǎn)生渦流有污染微粒在室內(nèi)循環(huán)的可能；③換氣次數(shù)少,因而進入正常運轉(zhuǎn)的時間長動力費增加；④必須充分注意完善衣帽間、更衣室、風淋室等緩沖室,清洗工作服等。C垂直層流方式的優(yōu)點：①不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的干擾,能保持高潔凈度；②換氣數(shù)非常多,幾乎在運轉(zhuǎn)的同時成為穩(wěn)定狀態(tài)；③塵埃堆積或再飄浮非常少,室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運行被除去,迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。D垂直層流方式的缺點：①安裝終濾器以及交換板麻煩,易引起過濾器密封口墊破損；②設(shè)備費高；③擴大規(guī)模困難。E水平層流方式的優(yōu)點：①因渦流、死角等原因,使塵埃堆積或再飄浮的機會少；②換氣次數(shù)非常多,因而自身凈化時間短；③室內(nèi)潔凈度不大受作業(yè)人數(shù),作業(yè)狀態(tài)的干擾。F水平層流方式的缺點：①受風面近能保持高潔凈度,但接近吸風面,半凈度則隨之降低；②擴大規(guī)模困難；③設(shè)備費不加垂直層流式高；④必須充分注意完善衣帽間,更衣室,風淋室等緩沖室,經(jīng)常清洗工作服等。把操作室全部凈化設(shè)計成上述氣流方式,附加設(shè)備費高,因此有必要考慮采用局部凈化方式。實際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關(guān)鍵設(shè)備內(nèi),例如輸液的灌裝設(shè)備、凍干針劑的灌裝和加塞設(shè)備等,使藥品在生產(chǎn)灌裝時暴露于空氣的局部達到100級,這樣車間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高,而且實際上要使一個車間的潔凈度均達到100級是很困難的。3、生物潔凈技術(shù)的原則對微生物污染的控制,從生物潔凈技術(shù)的角度而言,有四個原則：⑴對進入潔凈室的空氣充分地進行除菌或滅菌；〔如用高效濾器、電子自凈氣、臭氧發(fā)生器等；⑵使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；〔換氣次數(shù)及最佳的進風口與回風口的設(shè)計⑶不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和衍生〔氣流組織形式及合格的凈化裝修；⑷防止進入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細菌,如不能防止,則應(yīng)盡量限制其擴散。在上述原則中：⑴、⑷兩項與除菌及滅菌的措施,操作及管理有關(guān)。而⑵、⑶兩項與室內(nèi)氣流組織換氣次數(shù)有關(guān)。良好的氣流組織可以使這兩項內(nèi)容得以圓滿完成。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制,是嚴格的管理和限制人員的除菌宇密切關(guān)聯(lián)的。良好的除塵、除菌措施,例如：防塵服、防靜電設(shè)施等均是生物潔凈技術(shù)中十分重要的內(nèi)容。4、凈化過濾器方案的選擇與特性進入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求,還應(yīng)要有溫濕度的要求,潔凈室溫度一般控制在18～26℃,相對濕度為45%～65%之間,為保證人員的生理學要求新風比不應(yīng)小于15%,但是針對XX地區(qū)的獨特氣候特點〔四季如春、全年濕度大,在固體制劑、頭孢制劑、防爆車間、動物房等排風要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當提高新風比。凈化空調(diào)系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設(shè)置三級過濾,制藥生產(chǎn)企業(yè)的凈化空調(diào)系統(tǒng)一般設(shè)計初中效兩級過濾于中央空調(diào)機組中,采用潔凈室末端高效送風口進行高效過濾后的潔凈風送如潔凈室,正確選用初中高效過濾器是潔凈度達標的重要因素：⑴初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒,用于新風過濾和對空調(diào)機組作保護,濾料為WY-CP-200滌淪無紡布,它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。當濾材積塵到一定程度,通過初效過濾段的壓差報警裝置提醒操作人員即時更換過濾器。初效過濾器用過的濾材可以水洗再生重復(fù)使用。⑵中效濾器：主要是濾除1-10微米的塵埃顆粒,一般置于高效濾器前,風機之后,用于保護高效濾器。一般為袋式中效濾器,濾材為WZ-CP-2滌綸無紡布。⑶亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒,濾材一般為玻璃纖維制品。〔4高效過濾器〔HEPA：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒,一般裝于凈化空調(diào)通風系統(tǒng)末端,即高效送風口上,可選用GB-01型高效濾器,濾材為超細玻璃纖維紙,濾塵效率為9997%以上,高效濾器的特點是效力高、阻力大。高效濾器一般能用2-3年。據(jù)國外最新研究資料顯示,高效濾器對細菌〔1微米以上的生物體的穿透率為00001%,對病毒〔03微米以上的生物體的穿透率為00036%,因此HEPA對細菌的濾除率基本上是100%,即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌。各種過濾器性能別過濾對象濾材對阻力㎜H2O濾速M/S和安裝位置初效＞10粗中孔泡沫塑料＜20%＜304-12新風過濾中效1-10中細孔泡沫塑料20-50%＜1002-04風機后亞高效＜5玻璃纖維、短纖維濾紙90-999%＜15001-003潔凈室送風口高效＜1玻璃纖維、合成纖維＞9991%＜25001-003潔凈室送風口我國空氣過濾器分類表4-1性能指標類別額定風量下的效率〔%20%額定風量下的效率〔%額定風量下的初陰力〔pa注粗效中效高中效來高效粒徑≥5μm,80>η≥20粒徑≥1μm,70>η≥20粒徑≥1μm,99>η≥70粒徑≥0.5μm,99.9>η≥95----≤50≤80≤100≤120效率為大氣塵計數(shù)效率高效ABCD≥99.9≥99.99≥99.999粒徑≥0.1μm,≥99.999-≥99.99≥99.999粒徑≥0.1μm,≥99.999≤190≤220≤250≤280A、B、C、三類效率為鈉焰法效率；D類效率為計數(shù)效率；C、D類出廠要檢漏5、靜電自凈器小規(guī)模的獨立潔凈室常用的一種靜電除塵設(shè)備——靜電自凈器。在亂流潔凈室中,由于送風方式的局限性,一些地方表成渦流,如房間的四個角落,這些地方很難通過室內(nèi)氣流組織得到凈化處理,由于渦流區(qū)的存在,而同時又有塵源,將對房間潔凈度產(chǎn)生很大的影響。為了降低這些地方的含塵濃度,可以采用一種局部凈化設(shè)備——自凈器,它使局部氣流通過它反復(fù)循環(huán)而得到凈化處理。靜電自凈器由于阻力很小,整機只有10-20pa,可用軸流風扇,噪音極低,而且還有小巧靈活、使用方便等優(yōu)點,所以特別適合于小型潔凈室內(nèi)空氣的自凈處理。如在靜電自凈器中加一層活性碳過濾器,則還有吸附煙氣、二氧化碳氣等作用。現(xiàn)在,這種靜電自凈器不僅用在潔凈房間起自凈作用。實測表明,一臺效率為95%的靜電自凈器,在一間25m2的房間中運行一個半小時,房間含塵濃度可降到原來的1/8,菌落數(shù)可降到原來的1/6。在潔凈度要求高的場合,靜電除塵設(shè)備不宜作為末級過濾器使用,以免塵粒再飛散時造成意外的后果。6、潔凈室的潔凈度檢測方法和措施潔凈廠房潔凈度〔塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)的測定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài)指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時的潔凈室中的潔凈度,空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動態(tài)工況。B、靜態(tài)指生產(chǎn)設(shè)備機器運轉(zhuǎn)或空轉(zhuǎn),不帶生產(chǎn)狀況下的熱濕量和產(chǎn)塵量,但無人生產(chǎn),此時潔凈廠房在各處都應(yīng)達到相應(yīng)的潔凈度級別。C、動態(tài)指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。生產(chǎn)過程中產(chǎn)品暴露的周圍區(qū)域應(yīng)達到規(guī)定的潔凈度。藥品生產(chǎn)環(huán)境的塵埃顆粒數(shù)及細菌菌落數(shù)的測定方法可參見衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室編寫出版的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查參考資料》及《潔凈室施工驗收規(guī)范》等文獻。五、《GMP》對生產(chǎn)設(shè)備的一般要求GMP對設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求外,最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染,設(shè)備本身不影響產(chǎn)品質(zhì)量,并便于清潔和維護,設(shè)備的設(shè)計和布局能使產(chǎn)生差錯的危險減至最低限度。1、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng),設(shè)備的性能技術(shù)指標符合設(shè)計標準,新設(shè)備安裝后應(yīng)進行試車和必要的驗證。2、設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)有足夠的空間而不擁擠,不因設(shè)備放置的不合理而易于造成差錯的發(fā)生和不利于清潔維修。3、生產(chǎn)無菌制劑的設(shè)備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設(shè)備最好本身具有層流凈化裝置,易于達到潔凈度要求,能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。對于固體制劑中的片劑、膠囊劑、顆粒劑等生產(chǎn)過程中粉塵的處置和防止交叉污染是十分突出和困難的問題,除了盡可能使用密閉操作系統(tǒng)外,如粉碎、稱量、混合、過篩、烘干、整粒等制粒生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)合理的設(shè)計塵器過濾系統(tǒng),既克服交叉污染又能最大限度的減少投資和運行成本。4、防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易清洗、某些部分能夠拆卸。設(shè)備的清洗是所有的GMP都作為重要的規(guī)定之一。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。對于生產(chǎn)中所用的容器,使用后應(yīng)立即清洗,也應(yīng)制訂清潔規(guī)程,對設(shè)備的清洗應(yīng)有記錄。5、設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學反應(yīng)、合成作用或吸附作用。6、設(shè)備不應(yīng)因密封套泄漏、潤滑油滴漏而造成產(chǎn)品的污染。7、洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中,使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。8、用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量器、衡具等的適應(yīng)范圍和精密度應(yīng)有規(guī)定、定期校正并有記錄。9、所有設(shè)備均有使用、清潔狀態(tài)標志標簽。10、不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。11、設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄,如有設(shè)備驗證還應(yīng)有驗證記錄。六、《GMP》對衛(wèi)生學的要求1、新《GMP》規(guī)范關(guān)于衛(wèi)生學方面的內(nèi)容主要包括環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生及衛(wèi)生教育等方面,其衛(wèi)生狀況的優(yōu)劣與藥品質(zhì)量有著直接的聯(lián)系。就GMP的原則來說,藥品生產(chǎn)對衛(wèi)生的要求應(yīng)是十分嚴格的,其措施應(yīng)是綜合性的并貫穿于整個生產(chǎn)過程,衛(wèi)生與硬件、軟件都有關(guān)系；衛(wèi)生管理與生產(chǎn)管理也必須互相配合,共同加強才能保證所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。環(huán)境衛(wèi)生系指生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)廠房及其周圍衛(wèi)生要求,也包括水和空氣。人員衛(wèi)生主要指藥品生產(chǎn)現(xiàn)場人員的衛(wèi)生要求。工藝衛(wèi)生與所用的物料、生產(chǎn)流程和設(shè)備等衛(wèi)生要求有關(guān)。微生物污染的重要因素表現(xiàn)在以下七項：⑴建筑物環(huán)境條件；⑵制藥設(shè)備、用具；⑶人員；⑷原料；⑸包裝材料；⑹水；⑺生產(chǎn)工藝〔包括處方和制備方法。2、這些因素中最重要的應(yīng)是〔3-〔7項,而其中人員被認為是最大的污染源。以下針對生產(chǎn)管理人員作生理學的分析：人員即操作人員,只要不是無人工廠,與生產(chǎn)的全部過程都有關(guān)聯(lián),認為是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物數(shù)目相當于1014的程度,其中約1/1000是大腸桿菌。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。特別是口罩和襪子最引人注目,使用一日后,從內(nèi)側(cè)檢出的細菌約是外側(cè)的100倍。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。此外使用一日后的毛巾污染情況如表二所示。不僅細菌數(shù)目增加到使用前的10-105倍,而且對大腸桿菌類染色檢查呈陽性,洗手后的擦手巾,不用說也有手被污染的可能性,那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。各種著衣的污染情況表一著衣種類測定日期細菌數(shù)/100CM上衣內(nèi)側(cè)使用5日后300外側(cè)200褲子內(nèi)側(cè)使用5日后450外側(cè)70帽子內(nèi)側(cè)使用5日后100外側(cè)150口罩內(nèi)側(cè)使用1日后22104外側(cè)100襪子內(nèi)側(cè)使用1日后3104外側(cè)2,800這樣一來人員成了最大的污染源,所以,即使是生產(chǎn)非無菌制劑的固體制劑,操作人員在進入操作室也必須嚴格執(zhí)行洗手制度,按工藝要求進行消毒,另外盡可能在避免暴露皮膚,穿戴好工作服等,因此加強工藝衛(wèi)生管理方面是非常重要的。其次掌握操作人員的健康狀況也是極重要的,患病或有外傷的操作人員要暫時調(diào)換另外崗位,這一點《GMP》有明確規(guī)定并應(yīng)嚴格執(zhí)行。毛巾污染情況表二測定對象測定日期細菌數(shù)有無大腸桿菌毛巾使用前40-240/100CM2無使用1日后105-108/100CM2有紙手巾使用前50-500個/1張〔2427CM無99版《GMP》對工作服的選材,款式、穿戴方式、工作服的清洗和滅菌方法等均提出了具體要求,并規(guī)定不同生產(chǎn)操作工作區(qū)及不同潔凈區(qū)的不得混用。為了防止由工作服帶來的污染,加強工作服的管理和嚴格執(zhí)行更換專用服裝是很重要的。七、《GMP》對生產(chǎn)、管理的要求1、《GMP》對原料、輔料及包裝材料的要求例如膠囊劑的生產(chǎn)由于膠囊本身含約15%的水分,是適合生物繁殖的極好材料,所以購進膠囊時,應(yīng)嚴格進行活菌數(shù)管理,且必須在適當條件下保存,一般生產(chǎn)膠囊工作使用環(huán)氧乙烷滅菌。包裝材料與原輔料一樣,包裝材料也是微生物污染的一大因素,特別是不能進行清洗、滅菌即用于固體制劑包裝的材料,如塑料薄膜、鋁箔類這些材料在高溫下成型,剛生產(chǎn)之后不會受到污染,但在包扎、保管過程中往往會被微生物污染,故藥品包裝材料的保管很重要。微生物污染包裝材料的數(shù)據(jù)材料名稱細菌數(shù)〔個/10㎝2聚乙烯袋0.3-1.3吸塑包裝薄膜帶狀包裝薄膜供干燥膠囊用的干燥劑填料合成樹脂管0-7.0<0-0.1>金屬管0-0.5合成樹脂容器0-1.6<0-0.1>再如包裝材料混入的異物尚有昆蟲、毛發(fā)、有色物、垃圾、材料悄、樹脂渣塊狀物,油狀物、纖維、紙悄及由原料、添加物混入的異物。特別是薄膜、鋁箔類,因進貨后沒有清潔工序,包括由于靜電作用吸附的塵埃,混入最終產(chǎn)品的概率極高。美國的GMP對易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等,都要求同時進行微生物檢驗。2、《GMP》對生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定GMP的很多原則與要求實際上都是要在生產(chǎn)過程和生產(chǎn)操作中實施和體現(xiàn)的,應(yīng)強調(diào)以下這些方面：⑴每一產(chǎn)品均應(yīng)制訂工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則,對生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容都提出了原則性的強制要求。⑵對工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則的制訂和修訂均應(yīng)按一定的程序進行,一但使用,不得任意修改,如需修改時,必須按規(guī)定的程序辦理。⑶實際操作必需嚴格按規(guī)定的規(guī)程進行,如遇到非正常的情況時,必需由生產(chǎn)管理部門會同質(zhì)量管理部門提出處理方案,經(jīng)批準后方可繼續(xù)生產(chǎn)。生產(chǎn)操作應(yīng)按規(guī)定的規(guī)程進行,即所有物料及產(chǎn)品的處理,例如：驗收、待驗、取樣、貯存、加工、包裝、貼簽和發(fā)放等均應(yīng)按照規(guī)程或生產(chǎn)指令進行,并應(yīng)有記錄。⑷對每批加工的產(chǎn)品均應(yīng)有批生產(chǎn)記錄,并應(yīng)簽字、保存。批生產(chǎn)記錄應(yīng)以生產(chǎn)指令及現(xiàn)行已批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程為依據(jù)。記錄應(yīng)按生產(chǎn)批次進行。⑸批號的劃分原則,關(guān)系到所生產(chǎn)的產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量能否一致,即同一批號的產(chǎn)品的質(zhì)量是否均一的問題。⑹進入100級、10000級、100000級或300000級的潔凈廠房的人數(shù)應(yīng)有限制。⑺每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)進行清場及填寫清場記錄。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。⑻除工藝用水有嚴格的質(zhì)量和安裝要求外,潔凈區(qū)的洗手消毒用水也有純水或去離子水的要求。3、包裝與貼簽的管理建立包裝操作規(guī)程應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混亂或差錯的危險降至最小限度。因此,不同產(chǎn)品不應(yīng)在鄰近的包裝線或包裝臺上應(yīng)有表時正在進行包裝的產(chǎn)品名稱及批號的標志；包裝車間應(yīng)嚴格實行清場制度,包裝操作開始前,應(yīng)認真檢查工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、象形字機及其它設(shè)備是否清潔,特別要注意發(fā)現(xiàn)有無其它任何產(chǎn)品、物料、標簽、說明書遺留在生產(chǎn)現(xiàn)場,因為這些均可能造成嚴重的差錯事故。新《規(guī)范》規(guī)定藥品的標簽、使用說明書應(yīng)與衛(wèi)生行政部門批準的內(nèi)容相一致。對分別進行印字操作〔如批號、失效期,特別是手工印字操作在包裝操作過程中應(yīng)注意檢查,防止出差錯。包裝操作全部完成后,應(yīng)將已印刷批號而沒有用完的包裝材料全部消毀,消毀情況應(yīng)有記錄。對于沒有印制批號的包裝材料,可以退回倉庫存放。4、管理文件的編制執(zhí)行"標準操作規(guī)程"英文名Standaedoperationprocess簡稱SOP。是將共性的操作編制成書面程序,匯訂成冊,經(jīng)批準后執(zhí)行。使如設(shè)備的操作、維護和清洗；廠房的清洗和消毒方法；廠房潔凈度的監(jiān)測；取樣與自檢,工藝用水的制備及質(zhì)量分析；制劑加工中的共性操作等。這樣在生產(chǎn)文件中只需給出特定的操作規(guī)程,其它可按SOP。國外藥品生產(chǎn)企業(yè)SOP是很重要的一種軟件。它的生產(chǎn)指令每一種批量生產(chǎn)的產(chǎn)品均要有經(jīng)批準的處方及生產(chǎn)指令。為規(guī)定生產(chǎn)中使用的所有原料、輔料和全部加工操作在內(nèi)的一個文件或一套文件。八、《GMP》對制藥企業(yè)生產(chǎn)廠房的要求總體要求廠址選擇在條件可能的情況下,盡量選在周轉(zhuǎn)環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū),并盡量遠離鐵路、公路、機場〔尤其是防振要求高的潔凈室,與交通干道之間的距離不宜小于50cm。不要選在多風沙的地區(qū)和有嚴重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。若條件不允許,必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴重的地區(qū)時,要在其全年主導風向的上風側(cè)。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進行綠化,車間四周應(yīng)設(shè)消防車道,廠區(qū)的路面盡量選用堅固、起塵少的材料。工藝布置在不影響生產(chǎn)情況下,為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置,盡量將潔凈度要求相同的潔凈室安排在一起。潔凈室內(nèi)只布置必要的工藝設(shè)備,容易產(chǎn)生灰塵和有害氣體的工藝設(shè)備或輔機盡量布置在潔凈室的外部。在同一潔凈室內(nèi),盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達的區(qū)域,容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風口的位置。建筑要求潔凈室的位置要盡量設(shè)在人流少的地方,人流方向要由低潔凈度的潔凈室向高一級的潔凈室過渡,在潔凈室內(nèi)一般采用上送下回方式。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測定中可能達到設(shè)計潔凈度級別,但在動態(tài)時很不利于排除污染,所以是不宜推薦的方式,這是因為：〔1上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯,當使微粒的上升力和重力相抵時,易使大微?！仓饕?μm微粒停留在某一空間區(qū)域,所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風速〔對于局部百級；〔2容易造成氣流短路,使一部潔凈氣流和新風不能參與全室的作用,因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；〔3容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經(jīng)過的操作點,在潔凈走廊由于沒有操作點,如用上回則一般不存在這種危險,在其兩邊房間之間沒有特別的交叉污染的條件下,采用上送上回方式是可以允許的——僅指30萬級的低要求潔凈室采用。藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接角藥品的藥用包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。藥品生產(chǎn)企業(yè)為了消除混藥和污染,或?qū)⑦@種可能性降至最低,必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)醫(yī)藥用品相適應(yīng)的廠房設(shè)施,這包括規(guī)范標準化廠房以及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。這里講的制藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境保證條件。因為廠房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件,是實現(xiàn)《GMP》的"硬件",WHO及各國的GMP中均有廠房設(shè)施專門的章節(jié)；我國的《GMP》1999年修訂版亦對廠房與設(shè)施條件做了具體要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)為了防止來自各種渠道的污染,采取了多方面的污染控制措施。普遍采用潔凈技術(shù),并初步形成了綜合性的潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的主要組成部分?？諝鈨艋菢O為重要的,它與潔凈室的建筑設(shè)計有著極為密切的相互依存關(guān)系。純水及高純工業(yè)氣體也是經(jīng)常遇到,它們雖各有其可以安置在潔凈廠房外的獨立制備工藝,但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件,其使用點一般均在潔凈室內(nèi)。美國宇航標準中的潔凈度級別表表一級別微粒生物微粒粒徑最大數(shù)量浮游最大數(shù)量沉降量〔μm〔粒/ft3<粒/L>〔粒/ft3<粒/L>〔粒/ft3·周〔粒/10010035010003512001290010000≥05100003500500176600064600≥056525100000≥051000003500250088430000323000≥05700251978年國際空氣潔凈度標準〔草案表二級別空氣中生物和非生物微?？倲?shù)≥05μm微粒的最大數(shù)量空氣中生物微粒單位容積空氣中活性菌落最大數(shù)量表面生物微粒沉降菌落最大數(shù)量<ft3>〔L<ft3>〔L<粒/ft2·d><粒/m2·周>1不控制不控制不控制2100000350025008842003230003100003500500176406460041003501000358129005100350040001435200美國聯(lián)邦標準從209C開始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級別和生物微粒之間還沒有建立起確定的關(guān)系,都沒有給出和微?？倲?shù)相對應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。由于生產(chǎn)的需要,從209C開始出了比100級更高的級別——05μm10級、1級或者01μm10級、1級。美國聯(lián)邦標準209E表三級別級別的濃度上限01μm02μm03μm05μm5μm單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國際英制<m3><ft3><m3><ft3><m3><ft3><m3><ft3><m3><ft3>M13509.9175.72.140.87510.00.283……M1.51124035．02657.5030.93.0035.31.00……M2350099．175721.41068.751002.83……M2.51012400350265075.030930.035310.0……M3350009917570214106087.5100028.3……M3.5100……2650075030903003530100……M4……757002140106008751000283……M4.51000………………3530010002477.00M5………………100000283061817.5M5.510000………………35300010000247070.0M6………………1000000283006180175M6.5100000………………355300010000024700700M7………………10000000283000618001750關(guān)于工業(yè)用潔凈室方面的指南、規(guī)定、標準參考資料、解說和實際用例,我國過去已經(jīng)發(fā)表介紹了許多?？諝庵械膽腋m埃的控制技術(shù),70年代初期在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)運用中還是先進技術(shù),而現(xiàn)在已從一般塵埃的控制轉(zhuǎn)變到生物微粒的控制。目前在生物凈化的名義下,正以醫(yī)院為中心,向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展,形成了生物潔凈技術(shù)。在藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的發(fā)展過程中,1950年高效過濾器的研制,1962年層流〔現(xiàn)在稱單向流概念在潔凈室方面的應(yīng)用以及1963年美國聯(lián)邦標準209的發(fā)表,都是很大的技術(shù)革新。若沒有高效過濾器的發(fā)展,便無法以用0.5um懸浮塵粒來規(guī)定空氣潔凈度〔附表三。水與工業(yè)氣體在藥品生產(chǎn)上都普遍使用,它們或者與產(chǎn)品多次接觸,或者直接參與產(chǎn)品的化學、物理過程,它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對于產(chǎn)品質(zhì)量有更加直接的影響。2、制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域,其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點,它同時兼顧了諸如電子行業(yè)的以控制微塵顆粒為目的的工業(yè)潔凈廠房以及醫(yī)院手術(shù)室等以控制微生物為主要目的的生物潔凈室的要求?？刂骗h(huán)境中的微塵顆粒,對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微塵顆粒特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明,如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥,可以導致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等,嚴重的會致人死命。微塵顆粒進入血管系統(tǒng)對人體的危害,與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關(guān)。因而一些國家紛紛各自對此做出限制性規(guī)定：USPXXL版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10um的粒子不得超過10000個,大于或等于25um的粒子不得超過2000個；BP自1973年版起規(guī)定朦朧,每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過1000個,大于或等于5um的粒子不得超過100我國藥典1985年版也首次對輸液不沉性微粒作出限定,規(guī)定每毫升輸液中大于或等于10um的粒子不得超過50個,大于或等于25um粒止不得超過5個。除輸液外,其它注射劑、滴眼濟和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn),只是各自要求的潔凈度不盡相同。根據(jù)這個要求,在設(shè)計藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室時,必須對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié),如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備、設(shè)施、容器、工具等做出必要的規(guī)定,此外還必須對進入潔凈廠房的人員和物料進行凈化處理,分為人流通道和物流通道。然而,藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。藥品,鑒于它治病救人的特殊作用,在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物—微粒要加以限制外,還必須對有生命的污染物—微生物做出必要的規(guī)定。害為它們對藥品的污染要比微粒更甚,不加以控制則對人體危害更為嚴重。微生物多指細菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生,有很強的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著灰塵上,也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響。由于微生物不斷生長和繁殖,因此,它是"活的粒子"。不同環(huán)境中微生物量也不相同〔表2-1。在溫度溫度條件適宜的情況下,它們一晝夜可增殖10的21-24倍,因而對微生物的控制尤為重要,也更為棘手。對制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細菌、病毒、熱原、過敏性物質(zhì)。注射藥如果污染了細菌,輕則局部紅腫化膿,重則可引起全身細菌性感染性疾病?？诜巴庥盟幊瞬荒苡写竽c桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外,對霉菌和雜菌也要進行限制〔表2-2。正是這些原因,藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級別〔表2-3就體現(xiàn)了這方面的要求,同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈廠房的特點。表2-1不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量104~1010/g10~104/g10~105/ft31~104/in210~103/in2表2-2藥品的微生物檢查要求類別劑型含細菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑〈1000個/g或ml《100個/g或ml不得檢出大腸桿菌含生藥原料片劑<1000個/g〈500個/g不得檢出大腸桿菌丸劑〈50000個/g〈500個/g散劑〈100000個/g〈500個/g液體制劑〈100個/gml〈100個/gml眼藥〈100個/gml不得有不得檢出綠濃桿菌陰道、創(chuàng)傷用〈100個/gml〈100個/gml不得檢出破傷風桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態(tài)時的產(chǎn)塵量表粒徑〔μm微粒數(shù)量〔粒/人·min工作服活動程度說明≥0.5≥0.32×106～3×1070.63×1060.85×1062.7×1062.8×106<0.25~0.5>×1060.27×1062.6×106<0.7~3>×106潔凈工作服布工作服潔凈工作服做廣播體操頭上下左右活動上體運動身體彎曲踏步步行,速度約0.8m/s步行,110步/min步行,110步/min身體蹲立或旋轉(zhuǎn)步行,速度:表2-3潔凈級別要求潔凈級別塵粒數(shù)/m3活微生物數(shù)/m3換氣次數(shù)>05μm>05μm100<3,5000<5垂直層流03m/s10,000級<35,500<2,00<100>20次/h100,000級<3,500,500<20,000<500>15次/h無論是哪個國家的GMP,其基本目的都在于將人為的差錯控制到最低限度,有效地防止藥品受到污染和質(zhì)量下降,建立起完整的質(zhì)量保證體系等三個方面。因此,作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)施、設(shè)備等硬件,也必須從這方面予以考慮,并給以滿足。九、空氣凈化措施藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的頭等重要任務(wù)就是要控制室內(nèi)空氣浮游微粒及細菌對生產(chǎn)的污染,使室內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求,一般采取的空氣凈化措施主要有三個：首先是空氣過濾——利用過濾器有效地控制從室外引入室內(nèi)全部空氣的潔凈度,由于細菌都依附在懸浮顆粒上,微粒過濾掉了細菌也能過濾掉；其次是組織氣流排污,在室內(nèi)組織起特定形式和強度的氣流,利用潔凈空氣把生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)生的污染物排除出去；再次是提高室內(nèi)空氣靜壓,防止外界污染空氣從門及各種縫隙部位侵入室內(nèi)。1、空氣過濾空氣過濾器是當前空氣凈化最重要的手段?？諝膺^濾器的性能有風量、過濾效率、空氣阻力和容塵量,它們是評價空氣過濾器的四項主要指標,過濾器應(yīng)用率高、阻力小而容塵量大。〔一風量通過過濾器的風量=過濾器面風速〔m/s×過濾器截面積〔m2×3600m3/h〔二過濾效率在額定風量下,過濾器前后空氣含塵濃度N1、N2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過濾功率A。用公式表示為：N1-N2N2α=100%=<1->100%N1N1當含塵濃度以計重濃度"mg/m3"表示時,求出的效率為計重效率；以大于或等于某一粒徑〔例如>0.3um或>0.5um等>的顆粒計數(shù)濃度"個/L"表示時,求出的效率為計數(shù)效率；計數(shù)效率中若按材料徑范圍的顆料濃度來表示則粒徑分為組計數(shù)效率。用穿透率來評價過濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。用公式表示為：N2K=1-α=--------100%N1K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量,又同時表達了過濾的效果。例如：兩臺高效過濾器〔HEPA的過濾效率分別是99。99%和99。98%,看起來性能很接近,實則其穿透率相差一倍。用DOP〔鄰苯二甲酸二辛酯法檢漏就是基于過濾器的穿透率。〔三阻力空氣流經(jīng)過濾器所遇的阻力是HVAC系統(tǒng)總阻力的組成部分。阻力隨濾速的增高而增大。故評價過濾器的阻力須以額定風量為前提,過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過濾器使用時的阻力叫初阻力,容塵量達到規(guī)定最大值時的阻力叫終能力。一般中效與高效過濾器的終阻力大約為初阻力的2倍?！菜娜輭m量是在額定風量下達到終阻力時過濾器內(nèi)部的積塵量。2、三級過濾在凈化系統(tǒng)中的應(yīng)用在空氣凈化系統(tǒng)中從吸入新風開始,一般分為三級過濾。第一級使用初效過濾器,第二級使用中效或亞高效過濾器,第三級使用高效過濾器。個別也可能分為四級,即在第三級之后再增加一級高效過濾器,通常把不同效率的過濾器配合使用。潔凈度為100,000級及低于100,000級的空氣處理應(yīng)采取初效、中效、高效空氣過濾器三級過濾。等于或高于100,000級〔300,000級空氣凈化處理,也可采用亞高效空氣過濾器代替高效空氣過濾器。過濾除菌正因塵埃粒常作為細菌的載體,所以就這個意義來說,空氣中塵粒愈多,細菌與之接觸的機會也愈多,附著于其上的機會當然也就多了,所以生物潔凈室中除菌的措施主要靠空氣過濾。用于生物潔凈室的過濾器,以下三個問題應(yīng)該特別注意：〔1高效過濾器對微生物的過濾效率由于微生物的等價直徑遠大于05μm,所以高效過濾器的濾菌效率幾近100%,高效過濾器出口菌濃皆可為"0"。用噴含菌溶液來試驗,由于溶液的最后液滴大小也都大于細菌自身大小,所以也獲得較高的效率。對于常用的高效過濾器,當以每L細菌濃度為82102～6104空氣通過它時,對于不同大小菌種,不同濾速條件的過濾效率也不一樣,對自身大小約01～05μm的細菌其過濾效率和03μmDOP微粒的效率一致?！?控制減少潔凈區(qū)的微生物提高潔凈度應(yīng)努力做到：盡量減少渦流,避免將工作區(qū)以外的污染帶入工作區(qū)；盡量防止灰塵的二次飛揚,以減少灰塵對工作的污染機會；為了稀釋空氣中的含塵濃度,要有足夠的通風換氣量；工作區(qū)的氣流要盡量均勻,風速必須滿足工藝和衛(wèi)生要求,當氣流向回風口流動時,要使空氣中的灰塵能有效地帶走。總的來說,潔凈室的灰塵主要來源于人其占80%~90%,來源于建筑物是次要的僅占10%~15%,來源于凈化送風系統(tǒng)的就更少了。微生物主要特性表9-7微生物菌落特征個體形態(tài)生理特性繁殖方式病毒無菌落形態(tài)無細胞結(jié)構(gòu),桿,球,多角,蝌蚪狀屬性寄生于動植物,細菌人體在寄主細胞內(nèi)進行核蛋白復(fù)制立克次氏體同上多形性屬性寄生于昆蟲和人體在寄主細胞內(nèi)繁殖細菌濕潤光滑有光澤,半透明或不透明單細胞,細胞結(jié)構(gòu)不完善；有桿,球,弧三形態(tài)往往被噬菌體侵蝕,一般在中性及微堿性環(huán)境中生活分裂繁殖放線菌干燥堅硬,有折皺菌絲纖細,不分隔,細胞核結(jié)構(gòu)不完善；一般孢子成吊狀生長較細菌,霉菌慢,環(huán)境同上孢了由孢子絲斷裂方式形成真菌與細菌相似,大單細胞,細胞結(jié)構(gòu)完善,圓或卵形在偏酸條件下生長出芽生殖,有的為有性繁殖酵母菌霉菌棉絮狀或絨毛狀,有色,大菌絲有橫隔或無橫隔；細胞結(jié)構(gòu)完善較耐酸性分生孢子或孢子囊孢子,有性繁殖,各式各樣4、氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動狀態(tài)與分布,通常叫做氣流組織。一般來說,空氣自送風口進入房間后首先形成射入氣流,流向房間回風口的是回流氣流,在房間內(nèi)局部空間回旋的則是渦流氣流。為了使工作區(qū)獲得低而均勻的含塵濃度,潔凈室內(nèi)組織氣流的基本原則是：要最大限度地減少渦流；使射入氣流經(jīng)過最短流程盡快覆蓋工作區(qū),希望氣流方向能與塵埃的沉降方向一致；使回流氣流有效地將室內(nèi)灰塵排出室外?？梢姖崈糗囬g與一般的空調(diào)車間相比是完全不同的。空調(diào)車間為了獲得均勻的溫濕度而用紊流度大的氣流方式,使射流同室內(nèi)原有空氣混合,并把工作區(qū)置于空氣得到充分混合后的回流區(qū)內(nèi)。潔凈室的氣流組織型式見表2-4,換氣次數(shù)的確定,應(yīng)根據(jù)熱平衡、風量平衡以及凈化要求計算而得到,并取最大值。表2-4氣流組織空氣潔凈度100級10000級100000級300000級氣流組織型式氣流流型垂直單向流水平單向流非單向流非單向流非單向流主要送風方式1.頂送<高效過濾器占頂棚面積>60%>2.側(cè)布高效過濾器.頂棚設(shè)阻尼層送風1.側(cè)送<送風墻滿布高效過濾器>2.側(cè)送<高效過濾器占送風墻面積>40%>1.頂送2.上側(cè)墻送風1.頂送2.上側(cè)墻送風1.頂送2.上側(cè)墻送風主要回風方式1.格棚地面回風2.相對兩側(cè)墻下部均布回風口1.回風墻滿布回風口2.回風墻局部布置回風口1.單側(cè)墻下部布置回風口2.走廊回風<走廊內(nèi)均布回風口或端部集中回風>1.單側(cè)墻下部布置回風口2.走廊回風<走廊內(nèi)均布回風口或端部儀器回風>3.頂部布置回風<室內(nèi)粉塵量大或有害物質(zhì)時除外>1.單側(cè)墻下部布置回風口走廊回風<走廊內(nèi)均布回風口或端部集中回風>2.頂部布置回風<室內(nèi)粉塵量大或有有害物質(zhì)時除外>5、正壓控制為防止外界污染物隨空氣從圍護結(jié)構(gòu)的門窗或其它縫隙滲入潔凈室內(nèi),以及防止當門開啟后空氣從低潔凈區(qū)倒流向高潔凈區(qū),必須使?jié)崈羰覂?nèi)的空氣保持高于鄰區(qū)的靜壓值,這是空氣凈化中的又一項重要措施。潔凈室正壓是通過使凈化系統(tǒng)的送風量大于回風量和排風量的方法來達到。維持潔凈室正壓所需的負量,要根據(jù)圍護結(jié)松密封性能的好壞來確定。實測表明當潔凈室正壓為5pa時,已能滿足潔凈室潔凈度對正壓的要求,但這是最低限度的正壓值。在此正壓值下,多數(shù)潔凈室所需的維持正壓風量為2-4次/h換氣次數(shù)。為了節(jié)能,建議把圍擴結(jié)構(gòu)做得盡可能嚴密,正壓所需的風量按1-2次/h換氣次數(shù)選用。實測中多數(shù)潔凈室處于10Pa左右的正壓值,建議采用正壓值時所需的風量按2-3次/h換氣次數(shù)選用。達到潔凈室正壓要求的措施,可按表9-6選用。潔凈室正壓裝置表9-6名稱特點備注回風口裝空氣阻尼過濾層1、結(jié)構(gòu)簡單2、經(jīng)濟3、室內(nèi)正壓有些變化,隨著阻尼層阻力逐漸增加而有引起上升1、僅適用于走廊或套間回風方式2、陰尼層一般用厚5-8mm泡沫塑料或無紡布制作3、陰尼層一般1-2個月清洗一次,以維持室內(nèi)正壓不致過高余壓閥〔不建議用1、靈敏度較高。2、安裝簡單。3、長期使用后,關(guān)閉不嚴。1、當余壓閥全關(guān)時,室內(nèi)正壓仍低于預(yù)定值,則無法控制2、位置一般設(shè)在潔凈室下風側(cè)的墻上3、生產(chǎn)裝配式潔凈室的工廠,一般都有機械余壓閥產(chǎn)品,XX晨光機器廠生產(chǎn)有電支余壓閥差壓式電動風量調(diào)節(jié)器1、靈敏度高,可靠性強2、設(shè)備較復(fù)雜3、主要用于控制回風閥和排風閥當正壓低于或高于預(yù)定值時,可自動調(diào)節(jié)回風閥或排負閥,使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定可開式單層百葉回風口配帶調(diào)節(jié)閥〔推薦用結(jié)構(gòu)簡單、安裝簡單。調(diào)節(jié)方便可靠。位置一般設(shè)在潔凈室下風側(cè)的墻上,使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定舉例如某制藥廠的潔凈室,當相對于鄰區(qū)的壓差從+054mmH2O降至-124mmH2O時,盡管把換氣次數(shù)從17次/h升至41次/H,而室內(nèi)含塵濃度仍然從116粒/L增加到891粒/L〔表2-5。表2-5潔凈室內(nèi)壓力變化對潔凈度的影響室內(nèi)相對于鄰區(qū)的壓力〔mmH2O換氣次數(shù)<次/h>含塵濃度>0.5μm<粒/L>測定條件-240.544117891116三臺潔凈臺運轉(zhuǎn)有四人坐在室內(nèi)工作針對室內(nèi)不同潔凈度的房間而言,我國GMP規(guī)定其靜壓差<Pa>≥05mmh2O以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間≥10Pa〔10mmH2O。但工藝過程產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃、易爆物質(zhì)的工序,其操作室與其它房間或區(qū)域之間應(yīng)保持相對負壓。這時可將走廊做成與生產(chǎn)車間相同的凈化級別,并把靜壓調(diào)得高一些,使空氣流向產(chǎn)生粉塵的房間——即新規(guī)范要求固體制劑生產(chǎn)車間的潔凈走廊正壓大于產(chǎn)塵的潔凈室。此外,制造或分裝青霉素或致過敏性等藥物的潔凈室有特殊要求,即要阻止外部污染的流入,又要防止內(nèi)部空氣的流出。因此,室內(nèi)既要保持正壓,與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對負壓。十、水和氣體的凈化1、水的凈化醫(yī)藥工業(yè)工藝用水分為飲用水、軟化水、純水〔即去離子水、蒸餾水和注射用水。制劑生產(chǎn)用水,從開始應(yīng)用自來水,進一步采用了純水〔包括去離子水及蒸餾水和注射用水,更重要的是還規(guī)定了滅菌鍋和滅菌產(chǎn)品的冷卻用水。通常工業(yè)用原水為自來水,它是用天然水在水廠經(jīng)過凝聚沉淀與加氯處理得到的,但用工業(yè)標準來衡量,其中仍然含有不少雜質(zhì),主要包括溶解的無機物和有機物、微細顆粒、膠體和微生物等。溶解的無機物是純水處理的主要對象之一：它們表現(xiàn)為等當量的陽、陰離子。陽離子如Na+Ca++……等,陰離子如SO4、Cl、NO3……等。溶解的有機物,如油脂碳氫化合物、工業(yè)有機廢水、洗滌劑以及微生物的代謝產(chǎn)物等,其特點是不帶電,但極微細。微細顆粒包括各種懸浮或沉淀的固體粒子,它們不僅在原水中數(shù)量眾多,而且水的處理設(shè)備以及分配系統(tǒng)等各個部位都不斷產(chǎn)生脫落物。膠體物包括溶膠類,例如硅酸、鐵、鋁的某些化合物,也包括一些高分子化合物如腐植質(zhì)膠體等。它們的粒徑比微細顆粒要小得多。微生物包括細菌、浮游生物及藻類。其中特別是細菌,為純水制備中難以對付的一個方面,包括病毒與熱原在內(nèi),粒徑屬于μm級及Nm級。并且條件適當時它們就會在離子交換樹脂、活性碳、貯水罐以及各種閥門與管道中高速繁殖。細菌本身具有粒子的一切特性,菌體上并且往往含有金屬離子,又同時是有機物,需要采取綜合措施處理。"純水"或"超純水"的具體指標是要根據(jù)不同使用目的來確定的,用于醫(yī)藥工業(yè)時主要指標是電阻率和細菌、熱原；工業(yè)用水的"純度"是相對而言的,通常除軟化水外,多把脫鹽水、純水和高純水籠統(tǒng)稱之為純水。在醫(yī)藥工業(yè)上,純水還包括蒸餾水,其電阻率〔25℃在01~10106~10107Ω/cm之間,剩余含鹽量在1~5mg/L~01mg/L以下,有一個相當寬的區(qū)間。實際上的理想的"純水"是沒有的,因為它具有極高的溶解性和不穩(wěn)定性,極易受其它物質(zhì)的污染而降低純度。飲用水須用自來水或水質(zhì)較好的井水為水源,去離子水必須用飲用水為水源,經(jīng)離子交換而制備,蒸餾水可用飲用水經(jīng)蒸餾而制備,純水仍不能去除熱原,所以注射用水必須用上述方法制得的純水再進一步通過蒸餾而制備。純水制備是以原水為原料,經(jīng)逐級提純水質(zhì)使之符合生產(chǎn)要求。純水制備系統(tǒng)沒有一種固定模式,要綜合權(quán)衡多種因素根據(jù)各種純化手段的特點靈活組合應(yīng)用。既要受原水性質(zhì)、用水標準與用水量的制約,又要考慮制水效率的高低、能耗的大小、設(shè)備的繁簡、管理維護的難易和產(chǎn)品的成本。為了保證純水水質(zhì)穩(wěn)定,制成后應(yīng)在系統(tǒng)內(nèi)不斷循環(huán)流動,以達到"流水不腐"的目的,即使暫時不用也仍要返回貯槽重新純化和凈化,再進行循環(huán),不得停滯。凈化水制備及管道制備凈化水和輸送凈化水的管道及安裝必須采用符合衛(wèi)生學要求的材料和安裝措施。2、氣體的凈化藥品生產(chǎn)企業(yè)所用的工業(yè)氣體主要指壓縮空氣和作為保護性氣體用的氮氣。與藥物接觸的壓縮空氣以及洗瓶、分裝、過濾用的壓縮氣應(yīng)經(jīng)除油、除水等凈化處理。評價工業(yè)氣體潔凈度的指標一是純度,二是氣體中夾帶的塵粒以及細菌數(shù)。市售的各種瓶裝氮氣,空氣中的含塵量為1140～265粒/L〔03μm。從氣體發(fā)生站用管道輸出的氣體中含塵量大于600粒/L〔≥03μm。而生產(chǎn)用氣體一般要求的含塵量不大于35粒/L〔≥05μm。故須裝設(shè)塵粒過濾器。醫(yī)藥工業(yè)所用氣體,其管道末端使用的過濾器多采用微孔濾膜,濾膜的孔徑不同,有022μm、045μm、1μm、3μm、5μm等,從而得到的凈化程度亦不同,高效空氣過濾器對于≥03μm粒徑的塵?？梢赃_到100級,是目前用作終端凈化的主要手段。高效空氣過濾器有平板式、筒式和折疊式等,并按氣體流量的不同分為若干型號。3、潔凈區(qū)域的排水潔凈區(qū)排水系統(tǒng)系指室內(nèi)排水系統(tǒng)。室內(nèi)排水系統(tǒng)的任務(wù)是將自洗滌與衛(wèi)生器具和生產(chǎn)設(shè)備排除的污水以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去,同時藥品生產(chǎn)的潔凈要求需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、有害蟲燈進入室內(nèi),產(chǎn)生微生物污染,并為室外污水的處理和綜合利用提供便利條件,因此潔凈區(qū)域的排水系統(tǒng)也極其重要的。醫(yī)藥工業(yè)所產(chǎn)生的污水有三類：〔1生活污水包括衛(wèi)生潔具、洗手設(shè)施、淋浴設(shè)施等排出的污水；〔2生產(chǎn)廢水是生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的污水和廢水,包括設(shè)備及容器洗滌用水、冷卻用水等；〔3雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。其室內(nèi)排水體制一般采用分流制,生活污水、排水設(shè)計規(guī)范〔TJ13-74外,還必須遵守GMP的有關(guān)規(guī)定。采取的措施主要有：〔1100級的潔凈室內(nèi)不宜設(shè)置水斗和地漏,10000級的潔凈室應(yīng)避免安裝水斗和地漏,在其它級別的潔凈室中應(yīng)把水斗及地漏的數(shù)量減速少到最低程度；〔2潔凈室內(nèi)與下水管道連接的設(shè)備、清潔器具和排水設(shè)備的排出口以下部位必須設(shè)存水彎或水封裝置；〔3設(shè)在潔凈室的地漏,要求材質(zhì)不易腐蝕〔內(nèi)表面光潔,例如不銹鋼材料,不易結(jié)垢,有密封蓋,開啟方便,能防止廢水廢氣倒灌,允許沖洗地面時臨時開蓋,不用時則將蓋蓋死,必要時還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝要求,灌以消毒劑消毒滅菌,從而可以較好地防止污染〔現(xiàn)在國內(nèi)已開發(fā)了這種醫(yī)藥工業(yè)的新型專用潔凈地漏；〔4質(zhì)監(jiān)部門及生產(chǎn)上產(chǎn)生的酸堿廢水亦應(yīng)設(shè)置專用管道,并采用PVC〔塑料管或ABS工程塑料管,引至酸堿處理裝置；總之,潔凈區(qū)域應(yīng)盡量避免安裝水斗和下水道,而無菌操作區(qū)應(yīng)絕對避免。如需安裝的則設(shè)計時應(yīng)考慮其位置便于維護、清洗,使微生物污染降低到最小程度。十一、潔凈室的測定驗證通常是由安裝確認、運行確認、性能確認組成的,其中儀器儀表的校正應(yīng)歸屬于安裝確認,性能確認是作最后的判斷。在生產(chǎn)或工藝驗證上,性能確認是檢驗該工藝過程的最終目的。在生產(chǎn)環(huán)境驗證上、性能確認是對HVAC系統(tǒng)是否能達到規(guī)定的潔凈度做出判斷；我們將性能確認稱作為"潔凈度測定"。醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個方面,因此潔凈度的測定主要進行懸浮粒子和活微生物的測定。1、懸浮粒子測定懸浮粒子的測定可參見國家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》〔以下簡稱為《粒子測試方法》,其基本內(nèi)容如下：〔1懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數(shù)法。①顯微鏡法：顯微鏡法是用抽氣泵抽取潔凈室內(nèi)的空氣,把在測定用的濾膜表面上捕集到的粒徑中大于5μm的粒子,按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。用顯微鏡法測定的直徑為粒子的最大直徑。②自動粒子計數(shù)法：自動粒子計數(shù)法是把潔凈室中粒徑大于05μm的粒子,按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。在自動粒子計數(shù)法中規(guī)定懸浮粒子的粒徑等于標準散射量的球的相當直徑。自動粒子計數(shù)器為了經(jīng)常保持其特性,需定期用聚苯已烯膠乳進行脈沖校正及流量校正。〔2懸浮粒子潔凈度監(jiān)測的采樣點數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。一般高效過濾器裝在末端〔天花板的HVAC系統(tǒng)及在層流罩下只需在工作區(qū)〔離地07～1m處設(shè)置測點即可；而高效過濾器裝在空調(diào)器內(nèi)的及亞高效過濾器〔效率為≥95%的HVAC系統(tǒng)除在工作區(qū)設(shè)置測點外,還需在每個送風口處〔離開風口約03m設(shè)置測點?！?懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數(shù)目參見《粒子測試方法》的規(guī)定,國外某些公司做法見表2.〔4懸浮粒子潔凈度級別的結(jié)果評定參見《粒子測試方法》的兩個條件。2、活微生物測定活微生物測定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度,以此來判斷潔凈室是否達到規(guī)定的潔凈度。因此活微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。細菌通?？床灰?將它們采集或沉降到培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細菌培養(yǎng)時,由一個或幾個細菌繁殖而成的一細菌團稱為CFU〔菌落形成單元數(shù),亦稱菌落數(shù)。浮游菌用計數(shù)CFU/L或CFU/m3表示,沉降菌用沉降濃度CFU/皿、min表示。我國《GMP》采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標準〔CFU/m3。由于我國用于檢測浮游菌濃度的儀器還不普遍,許多企業(yè)還是采用沉隆菌的測試方法,所以這兩種方法并存,浮游菌與沉降菌的關(guān)系存在著以下近似公式：Ng=NVSFt式中：Ng-在f面積上的細菌沉降數(shù)〔CFU；N-空氣中的浮游菌濃度〔CFU/cm2；f-沉降面積〔cm2；VS-含菌粒子沉降速度〔cm/s；T-沉降時間〔S。〔1浮游菌的測定浮游菌的測定可以參見國家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的待業(yè)標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中浮游菌的測試方法》〔以下簡稱《浮游菌的測試方法》,基本內(nèi)容如下：A、浮游菌的測定是通過收集懸浮在空氣中的生物性微粒子,通過專門的培養(yǎng)基,在適應(yīng)的生長條件下,讓其繁殖到可見的菌落進行計數(shù),從而判定潔凈環(huán)境中單位體積空氣中菌落數(shù)的多少。B、浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設(shè)備,浮游菌采樣器常用撞擊法中的狹縫式采樣器。C、采用的浮游菌采樣器必須要有流量計和定時器,并嚴格按儀器說明書的要求定期進行校驗和操作。D、浮游菌測定的采樣點及數(shù)目與懸浮粒子測定相同,即在同懸浮粒子相同的測定點采樣。E、浮游菌潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數(shù)目參見《浮游菌測試方法》的規(guī)定。國外某些做法見表3。F、浮游菌潔凈度的結(jié)果評定參見《浮游菌測試方法》的規(guī)定?！?沉降菌的測定沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子,然后加以培養(yǎng),繁殖后加以計數(shù)得到的,其沉降濃度表示CFU/皿、min。此外用擦試方法收集培養(yǎng)的建筑物表面〔墻面、地板、天花板等以及操作人員衣著上的細菌亦屬于沉降菌測試的內(nèi)容。沉降菌的測定可參見國家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的行業(yè)標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中沉降菌的測試方法》〔以下簡稱《沉降菌測試方法》,其基本內(nèi)容如下：A、沉降菌測定的設(shè)備主要是φ90150玻璃培養(yǎng)皿和各種培養(yǎng)基〔常用普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基。B、沉降菌測定其培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動最小的地方,其最少采樣點數(shù)目見表4。C、采樣方法及培養(yǎng)：將培養(yǎng)皿按要求放置后,打開平皿蓋,使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘后,將平皿蓋蓋上,然后在30～35℃的條件下〔可用恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)48小時后計數(shù)。D、結(jié)果計算；ΣmiM=————N式中：M-平均菌落數(shù)<CFU>；Mi-1,2,3,……n號平皿菌落數(shù)；n-平皿總數(shù)。表4最少采樣點數(shù)目面積潔凈度級別m210010000100000<102~323104222082240164210040103200802064001604013100040010032200080020063注：表中的面積,對于單向流潔凈室,是指送風面積；對于亂流潔凈實是指房間的面積。在滿足最少測點數(shù)的同時,還要滿足最少培養(yǎng)皿數(shù),如表2-8所示。不論面積大小,作為一個被測對象,都應(yīng)該滿足這個要求.表2-8最少培養(yǎng)皿數(shù)潔凈度級別所需90mm培養(yǎng)皿數(shù)〔以沉降05h計100141000021000002F、結(jié)果評定,見表2-9。表2-9沉降菌合格界限潔凈度級別沉降菌落數(shù)<CFU/皿>10010000100000平均〈1平均〈3平均〈10〔一表2-1國內(nèi)及國外環(huán)境驗證時某些做法對最小采樣點數(shù)目的規(guī)定〔二懸浮粒子浮游菌驗證測定時的采樣量最少采樣量表凈化級別懸浮粒子浮游菌工作區(qū)送風口工作區(qū)送風口每個采樣點lft3采樣量的數(shù)目每點采樣量m3100102210015221001522〔三、懸浮粒子和浮游菌結(jié)果判斷表2-2國內(nèi)與國外環(huán)境驗證時某些做法的評價標準潔凈度級別《懸浮粒子測試方法》國外某些驗證時做法《浮游菌測試方法》懸浮粒子數(shù)p/m3/〔p/ft3總懸浮粒子數(shù)平均值p/m3/〔p/ft3總浮游菌濃度均值CFU/3平浮游菌濃度平均值CFU/3>05μm>05μm>05μmCFU/3驗證日常監(jiān)測100<3500<<100>0875