生產(chǎn)管理的一般要求2010-042提綱生產(chǎn)管理的基本要求工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄生產(chǎn)和包裝操作防止污染和交叉污染2010-043一、生產(chǎn)管理的基本要求對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。2010-044二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)程的文件化要求：1．每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。2．工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。2010-045二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)程的文件化要求：3．工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。4．制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個部分的文件內(nèi)容：生產(chǎn)處方

生產(chǎn)操作要求

包裝操作要求2010-046二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：1．原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負責(zé)人和質(zhì)量管理負責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。2010-047二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：2．批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。2010-048二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點1．確定檢查關(guān)鍵點的基本思路：藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)2010-049二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點2．制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例2010-04片劑成品的屬性檢驗是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測試關(guān)鍵質(zhì)量體系外觀物理測試關(guān)鍵過程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測試對產(chǎn)品質(zhì)量很關(guān)鍵，對安全和有效不關(guān)鍵工藝過程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關(guān)鍵工藝過程和原料藥含量均勻度純度有機雜質(zhì)關(guān)鍵原料藥溶出度釋放度崩解時限關(guān)鍵原料藥溶出度微生物限度微生物總量關(guān)鍵工藝過程、物料和環(huán)境控制菌生產(chǎn)性能（混合流動性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動性關(guān)鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）2010-0411二、工藝規(guī)程和和批生產(chǎn)記記錄、批包包裝記錄（三）從風(fēng)風(fēng)險原則出出發(fā)，確定定檢查關(guān)鍵鍵點尋找生產(chǎn)企企業(yè)需要控控制的關(guān)鍵鍵工藝步驟驟，針對關(guān)關(guān)鍵工藝步步驟展開檢檢查。關(guān)注關(guān)鍵鍵屬性的的風(fēng)險管管理方法法工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解穩(wěn)定性外觀鑒別水份微生物控制策略略處方和工工藝已有知識識EFPIAPATTG,2006質(zhì)量屬性性2010-04考慮患者者風(fēng)險工序操作作EFPIAPATTG,2006工序操作

/

質(zhì)量屬性

配制（原料藥性質(zhì))

制粒

干燥

混合(硬脂酸鎂）

壓片

包裝

分散度

API粒徑

動力消耗

已有知識

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識

崩解度

API粒徑

水量及吸濕率

已有知識

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識

硬度

已有知識

已有知識

已有知識

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識

含量

已有知識

已有知識

已有知識

已有知識

紅外測定

已有知識

含均

已有知識

動力消耗

非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素

紅外測定

已有知識

降解

已有知識

水量及吸濕率

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識

已有知識

已有知識

穩(wěn)定性

已有知識

已有知識

控制水分含量

已有知識

已有知識

已有知識

外觀

已有知識

已有知識

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識

鑒別

原料藥紅外檢測

已有知識

已有知識

已有知識

已有知識

已有知識

水份

已有知識

已有知識

控制水分t

已有知識

已有知識

已有知識

微生物

起始物料標(biāo)準(zhǔn)

所用純化水

已有知識

已有知識

已有知識

已有知識

1

低處方和工工藝控制策略略質(zhì)量屬性性2010-04二、工藝規(guī)程程和批生生產(chǎn)記錄錄、批包包裝記錄錄（四）檢檢查過程程應(yīng)注重重科學(xué)性性工藝控制制及采取取的各種種措施，，注重科科學(xué)性確保工藝藝穩(wěn)定，，降低各各種風(fēng)險險-控制-抑制-減少-消除2010-042010-0415三、生產(chǎn)和包包裝操作作1.審查工藝藝流程圖圖與關(guān)鍵鍵控制點點-典型的固固體制劑劑生產(chǎn)流流程圖散劑粉碎過篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣2010-0416三、生產(chǎn)和包包裝操作作1.審查工藝藝流程圖圖與關(guān)鍵鍵控制點點-典型的固固體制劑劑質(zhì)量控控制要點點口服固體體制劑質(zhì)質(zhì)量控制制要點2010-04工序質(zhì)量控制點質(zhì)量控制項目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網(wǎng)含量、水分干燥烘箱溫度、時間、清潔度隨時/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時/班壓片藥片平均片重定時/班片重差異3-4次/班硬度、崩解時限、脆碎度1次以上/班外觀隨時/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時/班裝量差異3-4次/班崩解時限1次以上/班外觀隨時/班含量、均勻度每批包衣包衣外觀隨時/班崩解時限定時/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標(biāo)簽隨時/班？2010-0418三、生產(chǎn)和包包裝操作作2.關(guān)注生產(chǎn)產(chǎn)和包裝裝操作過過程的科科學(xué)性-舉例：中中間控制制檢查的的取樣-壓片機壓壓片過程程中進行行中間控控制的取取樣-密封性試試驗樣品品的取樣樣-舉例：包包衣片，，每批包包三鍋-含量均勻勻度一致致的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)：±3σ，±1.5σ？2010-0419三、生產(chǎn)和包包裝操作作3.包裝期間間，產(chǎn)品品的中間間控制檢檢查應(yīng)當(dāng)當(dāng)至少包包括下述述內(nèi)容：：（一）包包裝外觀觀；（二）包包裝是否否完整；；（三）產(chǎn)產(chǎn)品和包包裝材料料是否正正確；（四）打打印信息息是否正正確；（五）在在線監(jiān)控控裝置的的功能是是否正常常。4.樣品從包包裝生產(chǎn)產(chǎn)線取走走后不應(yīng)應(yīng)當(dāng)再返返還，以以防止產(chǎn)產(chǎn)品混淆淆或污染染。三、生產(chǎn)和包包裝操作作5.在物料平平衡檢查查中，發(fā)發(fā)現(xiàn)待包包裝產(chǎn)品品、印刷刷包裝材材料以及及成品數(shù)數(shù)量有顯顯著差異異時，應(yīng)應(yīng)當(dāng)進行行調(diào)查，，未得出出結(jié)論前前，成品品不得放放行。-黑龍江哈爾濱濱醫(yī)大藥業(yè)有有限公司20090901批亞砷酸氯化化鈉注射液2010-04四、防止污染和交交叉污染污染的分類：：-物理的-化學(xué)的-生物或微生物物的-對環(huán)境和人員員的GMP中列舉了多種種防止污染和和交叉污染的的措施：2010-04第一百九十七七條生產(chǎn)過過程中應(yīng)當(dāng)盡盡可能采取措措施，防止污污染和交叉污污染，如：（一）在分隔隔的區(qū)域內(nèi)生生產(chǎn)不同品種種的藥品；（二）采用階階段性生產(chǎn)方方式；（三）設(shè)置必必要的氣鎖間間和排風(fēng)；空空氣潔凈度級級別不同的區(qū)區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降降低未經(jīng)處理理或未經(jīng)充分分處理的空氣氣再次進入生生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污污染的風(fēng)險；；（五）在易產(chǎn)產(chǎn)生交叉污染染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)內(nèi)，操作人員員應(yīng)當(dāng)穿戴該該區(qū)域?qū)Ｓ玫牡姆雷o服；（六））采用用經(jīng)過過驗證證或已已知有有效的的清潔潔和去去污染染操作作規(guī)程程進行行設(shè)備備清潔潔；必必要時時，應(yīng)應(yīng)當(dāng)對對與物物料直直接接接觸的的設(shè)備備表面面的殘殘留物物進行行檢測測；（七））采用用密閉閉系統(tǒng)統(tǒng)生產(chǎn)產(chǎn)；（八））干燥燥設(shè)備備的進進風(fēng)應(yīng)應(yīng)當(dāng)有有空氣氣過濾濾器，，排風(fēng)風(fēng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)有防防止空空氣倒倒流裝裝置；；（九））生產(chǎn)產(chǎn)和清清潔過過程中中應(yīng)當(dāng)當(dāng)避免免使用用易碎碎、易易脫屑屑、易易發(fā)霉霉器具具；使使用篩篩網(wǎng)時時，應(yīng)應(yīng)當(dāng)有有防止止因篩篩網(wǎng)斷斷裂而而造成成污染染的措措施；；（十））液體體制劑劑的配配制、、過濾濾、灌灌封、、滅菌菌等工工序應(yīng)應(yīng)當(dāng)在在規(guī)定定時間間內(nèi)完完成；；（十一一）軟軟膏劑劑、乳乳膏劑劑、凝凝膠劑劑等半半固體體制劑劑以及及栓劑劑的中中間產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)應(yīng)當(dāng)規(guī)規(guī)定貯貯存期期和貯貯存條條件。。2010-04企業(yè)可可根據(jù)據(jù)實際際情況況采用用一種種或數(shù)數(shù)種防防止污污染和和交叉叉污染染的措措施，，或者者采用用其它它防止止污染染和交交叉污污染的的措施施。應(yīng)注意意企業(yè)業(yè)是否否根據(jù)據(jù)風(fēng)險險級別別選擇擇了不不同方方式。。2010-04四、防止污污染和和交叉叉污染染四、防止污污染和和交叉叉污染染1.界定問問題或或疑問問-哪些地地方需需要保保護?-什么樣樣的保保護是是適當(dāng)當(dāng)?shù)?2010-04四、、防止止污污染染和和交交叉叉污污染染2.確定定風(fēng)風(fēng)險險的的程程度度-不同同產(chǎn)產(chǎn)品品的的風(fēng)風(fēng)險險?顆粒粒物物污污染染（（如如.來自自于于設(shè)設(shè)備備、、環(huán)環(huán)境境的的顆顆粒粒））微生物污污染（如如.物料易于于微生物物生長））交叉污染染（如如.清潔不徹徹底和（（或）物料,空調(diào)系統(tǒng)統(tǒng),使用密閉閉系統(tǒng)））-同時操作作的風(fēng)險險？廠房設(shè)計計(多功能,專用,密閉系統(tǒng)統(tǒng))特殊產(chǎn)品品組的要要求(如.高毒性)-產(chǎn)品由暴暴露環(huán)境境到生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境帶帶來的風(fēng)風(fēng)險暴露時間間,情形(如.桶/容器)2010-04四、防止污染染和交叉叉污染3.企業(yè)采取取的控制制風(fēng)險的的措施是是否與風(fēng)風(fēng)險的程程度相當(dāng)當(dāng)，采取取措施后后風(fēng)險是是否被接接受？-同時操操作的的風(fēng)險險？-不同產(chǎn)產(chǎn)品的的風(fēng)險險?-產(chǎn)品由由暴露露的外外界環(huán)環(huán)境到到生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境境帶來來的風(fēng)風(fēng)險？？2010-042010-0427總結(jié)根據(jù)產(chǎn)品工工藝的風(fēng)險險評估做出出檢查計劃劃，確定檢檢查重點檢查過程中中應(yīng)注重科科學(xué)性。檢查過程中中發(fā)現(xiàn)的問問題不能孤孤立看待，，應(yīng)匯總分分析，得出出結(jié)論。第三百一十十一條企企業(yè)可以采采用經(jīng)過驗驗證的替代代方法，達達到本規(guī)范范的要求。。2010-0428謝謝大家??！原料藥生產(chǎn)產(chǎn)管理的GMP檢查翟鐵偉2010-0430提綱從風(fēng)險原則則出發(fā)，確確定檢查關(guān)關(guān)鍵點：關(guān)鍵質(zhì)量量屬性、關(guān)關(guān)鍵工藝參參數(shù)和關(guān)鍵鍵工藝步驟驟工藝流程和和生產(chǎn)操作作特點中間控制和和取樣混合不合格中間間產(chǎn)品或原原料藥的處處理中藥制劑的的生產(chǎn)檢查查2010-0431一、從風(fēng)險險原則出發(fā)發(fā)，確定檢檢查關(guān)鍵點點（一）檢查查關(guān)鍵區(qū)域域的確定藥物制劑原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在的關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)企業(yè)必須考考慮原料藥藥最終制劑劑的用途2010-04屬性測試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的GMP控制物理化學(xué)特性PH，熔點、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測試關(guān)鍵的工藝控制純度有機雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機雜質(zhì)（硫酸鹽殘渣灰分）殘留溶媒重金屬＊手性雜質(zhì)（手性含量和對映體）關(guān)鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量內(nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測試關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制＊如果工藝不不進行控制制或不影響響屬性，可可以用GMP控制。原料藥的關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬屬性與GMP的關(guān)聯(lián)2010-0433一、從風(fēng)險險原則出發(fā)發(fā)，確定檢檢查關(guān)鍵點點（一）檢查查關(guān)鍵區(qū)域域的確定并非所有的的關(guān)鍵質(zhì)量量屬性都受受工藝影響響，很多屬屬性是由GMP來控制的。。-鑒別：準(zhǔn)確確使用批記記錄、原料料、和標(biāo)簽簽。溫度、、摩爾比等等工藝參數(shù)數(shù)很難影響響。需要關(guān)注操操作的難易易程度和關(guān)關(guān)鍵工藝參參數(shù)的范圍圍關(guān)注污染和和交叉污染染-污染的主要要來源：異異物和雜質(zhì)質(zhì)2010-0434一、從風(fēng)險險原則出發(fā)發(fā)，確定檢檢查關(guān)鍵點點（二）HACCP方法確定檢檢查關(guān)鍵區(qū)區(qū)域中的關(guān)關(guān)鍵控制點點識別工藝中中所有的關(guān)關(guān)鍵工藝步步驟。需要要按照工藝藝流程圖，，對每個單單元操作進進行分析，，有潛在污污染的那些些單元操作作被認(rèn)為關(guān)關(guān)鍵工藝步步驟。-一般說來，，那些無法法在工藝中中被有效去去除的雜質(zhì)質(zhì)產(chǎn)生的工工序被定義義為關(guān)鍵工工藝步驟。。關(guān)鍵控制點點的確定，，考慮以下下兩個方面面-單元操作中中的風(fēng)險是是否存在控控制措施；；-為了了預(yù)預(yù)防防、、抑抑制制或或減減少少對對產(chǎn)產(chǎn)品品的的危危害害以以及及對對患患者者的的風(fēng)風(fēng)險險，，單單元元操操作作的的控控制制措措施施是是否否必必須須的的2010-0435二、原料藥的的工藝流程和生生產(chǎn)特點（一）原料藥藥生產(chǎn)的特點點往往包含復(fù)雜雜的化學(xué)變化化和/或生物變化過過程具有較為復(fù)雜雜的中間控制制過程生產(chǎn)過程中往往往會產(chǎn)生副副產(chǎn)物，通常常需要有純化化過程不同品種的生生產(chǎn)設(shè)備與操操作工藝大為為不同同一反應(yīng)設(shè)備備有時會于不不同的反應(yīng)自動化程度越越來越高，自自動化生產(chǎn)設(shè)設(shè)施設(shè)備、過過程分析技術(shù)術(shù)的應(yīng)用越來來越多有些化學(xué)反應(yīng)應(yīng)和生物反應(yīng)應(yīng)的機理尚未未徹底明了污染更多可能能來自設(shè)備中中物料的降解解物，可能會會隨著工藝帶帶到別的設(shè)備備中2010-04起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機層去回收塔有機層去回收塔圖6-4典型的合成工工藝路線化學(xué)原料藥的的典型工藝流流程2010-0437三、中間控制制和取樣（一）必要的中間控制中間控制數(shù)據(jù)據(jù)有助于對工工藝過程進行行監(jiān)控pH控制、反應(yīng)終終點、結(jié)晶，，水分、殘留留溶媒等干燥燥檢查應(yīng)當(dāng)綜合考慮慮所生產(chǎn)原料料藥的特性、、反應(yīng)類型、、工藝步驟對對產(chǎn)品質(zhì)量影影響的大小等等因素來確定定控制標(biāo)準(zhǔn)、、檢驗類型和和范圍。前期期生產(chǎn)的中間間控制嚴(yán)格程程度可較低，，越接近最終終工序（如分分離和純化））中間控制越越嚴(yán)格。2010-0438三、中間控制制和取樣（一）必要的中間控制有資質(zhì)的生產(chǎn)產(chǎn)部門人員可可進行中間控控制，并可在在質(zhì)量管理部部門事先批準(zhǔn)準(zhǔn)的范圍內(nèi)對對生產(chǎn)操作進進行必要的調(diào)調(diào)整。在調(diào)整整過程中發(fā)生生的中間控制制檢驗結(jié)果超超標(biāo)通常不需需要進行調(diào)查查。2010-0439三、中中間控控制和和取樣樣（二））取樣樣有應(yīng)當(dāng)當(dāng)制定定操作作規(guī)程程，詳詳細規(guī)規(guī)定中中間產(chǎn)產(chǎn)品和和原料料藥的的取樣樣方法法。應(yīng)當(dāng)按按照操操作規(guī)規(guī)程進進行取取樣，，取樣樣后樣樣品密密封完完好，，防止止所取取的中中間產(chǎn)產(chǎn)品和和原料料藥樣樣品被被污染染。取樣工工具應(yīng)應(yīng)當(dāng)具具有一一套清清洗規(guī)規(guī)程來來進行行控制制，且且在不不使用用時，，應(yīng)當(dāng)當(dāng)被恰恰當(dāng)?shù)氐貎Υ娲嬉员鼙苊馕畚廴?。。在取樣樣過程程中，，應(yīng)當(dāng)當(dāng)將外外部污污染風(fēng)風(fēng)險降降到最最低。。-當(dāng)對API中間產(chǎn)產(chǎn)品取取樣時時，應(yīng)應(yīng)當(dāng)考考慮使使用原原位取取樣探探頭，，或者者采用用保護護性遮遮蓋物物來對對有生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備打打開的的區(qū)域域進行行保護護。至至少在在取樣樣點的的周圍圍區(qū)域域應(yīng)當(dāng)當(dāng)進行行很好好的維維護，，以證證明不不存在在剝落落的油油漆、、鐵銹銹、灰灰塵或或其他他可能能的污污染源源。2010-0440三、中中間控控制和和取樣樣（二））取樣樣取樣應(yīng)應(yīng)科學(xué)學(xué)合理理，考考慮的的風(fēng)險險因素素如下下：–物料的的關(guān)鍵鍵程度度（與與關(guān)鍵鍵質(zhì)量量屬性性相關(guān)關(guān)）–包裝控控制–歷史數(shù)數(shù)據(jù)–均勻性性不同性性質(zhì)物物料的的取樣樣-固體-漿體-均勻的的液體體-托盤干干燥產(chǎn)產(chǎn)品2010-0441四、混混合（一））原料料藥或或中間間產(chǎn)品品的混混合（（定義義）將符合合同一一質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的原原料藥藥或中中間產(chǎn)產(chǎn)品合合并，，以得得到均均一產(chǎn)產(chǎn)品的的工藝藝過程程。將來自自同一一批次次的各各部分分產(chǎn)品品（如如同一一結(jié)晶晶批號號的中中間產(chǎn)產(chǎn)品分分?jǐn)?shù)次次離心心）在在生產(chǎn)產(chǎn)中進進行合合并，，或?qū)讉€個批次次的中中間產(chǎn)產(chǎn)品合合并在在一起起作進進一步步加工工，可可作為為生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝的組組成部部分，，不視視為混混合。。2010-0442四、混混合（一））原料料藥或或中間間產(chǎn)品品的混混合（（要求求）擬混合合的每每批產(chǎn)產(chǎn)品均均應(yīng)當(dāng)當(dāng)按照照規(guī)定定的工工藝生生產(chǎn)、、單獨獨檢驗驗，并并符合合相應(yīng)應(yīng)質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。不得將不合合格批次與與其它合格格批次混合合。2010-0443四、混合（一）原料料藥或中間間產(chǎn)品的混混合（要求求）物理性質(zhì)至至關(guān)重要的的原料藥（（如用于口口服固體制制劑或混懸懸劑的原料料藥），其其混合工藝藝應(yīng)當(dāng)進行行驗證，驗驗證包括證證明混合批批次的質(zhì)量量均一性及及對關(guān)鍵特特性（如粒粒徑分布、、松密度和和堆密度））的檢測。?；旌峡赡軐Ξa(chǎn)品的穩(wěn)穩(wěn)定性產(chǎn)生生不利影響響的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)對最終混混合的批次次進行穩(wěn)定定性考察。?；旌吓蔚牡挠行趹?yīng)應(yīng)當(dāng)根據(jù)參參與混合的的最早批次次產(chǎn)品的生生產(chǎn)日期確確定。2010-0444四、混合（二）原料料藥或中間間產(chǎn)品混合合的情形將數(shù)個小批批次混合以以增加批量量；將同一原料料藥的多批批零頭產(chǎn)品品混合成為為一個批次次。2010-0445五、不合格格中間產(chǎn)品品或原料藥藥的處理（一）返工和重新新加工不符合質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的中中間產(chǎn)品或或原料藥可可重復(fù)既定定生產(chǎn)工藝藝中的步驟驟，進行重重結(jié)晶等其其它物理、、化學(xué)處理理，如蒸餾餾、過濾、、層析、粉粉碎方法。。多數(shù)批次都都要進行的的返工，應(yīng)應(yīng)當(dāng)作為一一個工藝步步驟列入常常規(guī)的生產(chǎn)產(chǎn)工藝中。。除已列入常常規(guī)生產(chǎn)工工藝的返工工外，應(yīng)當(dāng)當(dāng)對將未反反應(yīng)的物料料返回至某某一工藝步步驟并重復(fù)復(fù)進行化學(xué)學(xué)反應(yīng)的返返工進行評評估，確保保中間產(chǎn)品品或原料藥藥的質(zhì)量未未受到生成成副產(chǎn)物和和過度反應(yīng)應(yīng)物的不利利影響。經(jīng)中間控制制檢測表明明某一工藝藝步驟尚未未完成，仍仍可按正常常工藝?yán)^續(xù)續(xù)操作，不不屬于返工工。2010-0446五、不合格格中間產(chǎn)品品或原料藥藥的處理（二）物料料和溶劑的的回收回收反應(yīng)物物、中間產(chǎn)產(chǎn)品或原料料藥（如從從母液或濾濾液中回收收），應(yīng)當(dāng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)準(zhǔn)的回收操操作規(guī)程，，且回收的的物料或產(chǎn)產(chǎn)品符合與與預(yù)定用途途相適應(yīng)的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。溶劑可以回回收。回收收的溶劑在在同品種相相同或不同同的工藝步步驟中重新新使用的，，應(yīng)當(dāng)對回回收過程進進行控制和和監(jiān)測，確確?；厥盏牡娜軇┓虾线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。。回收的溶溶劑用于其其它品種的的，應(yīng)當(dāng)證證明不會對對產(chǎn)品質(zhì)量量有不利影影響。未使用過和和回收的溶溶劑混合時時，應(yīng)當(dāng)有有足夠的數(shù)數(shù)據(jù)表明其其對生產(chǎn)工工藝的適用用性?；厥盏哪敢阂汉腿軇┮砸约捌渌鼗厥瘴锪系牡幕厥张c使使用，應(yīng)當(dāng)當(dāng)有完整、、可追溯的的記錄，并并定期檢測測雜質(zhì)。2010-0447五、不合格格中間產(chǎn)品品或原料藥藥的處理（二）溶劑劑回收回收溶劑的的檢驗項目目：-多于初始進進廠溶劑？？-等于初始進進廠溶劑？？-少于初始進進廠溶劑？？回收溶劑的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)：-高于初始進進廠溶劑？？-等于初始進進廠溶劑？？-低于初始進進廠溶劑？？2010-0448五、不合格格中間產(chǎn)品品或原料藥藥的處理（三）經(jīng)檢檢驗不合格的中中間產(chǎn)品有有無可能被被直接使用用？2010-0449六、中藥制制劑的生產(chǎn)產(chǎn)檢查（一）中藥材前處處理、中藥藥提取工藝藝的檢查應(yīng)當(dāng)對中藥藥材和中藥藥飲片的質(zhì)質(zhì)量以及中中藥材前處處理、中藥藥提取工藝藝嚴(yán)格控制制。在中藥藥材前處理理以及中藥藥提取、貯貯存和運輸輸過程中，，應(yīng)當(dāng)采取取措施控制制微生物污污染，防止止變質(zhì)。中藥材來源源應(yīng)當(dāng)相對對穩(wěn)定。注注射劑生產(chǎn)產(chǎn)所用中藥藥材的產(chǎn)地地應(yīng)當(dāng)與注注冊申報資資料中的產(chǎn)產(chǎn)地一致，，并盡可能能采用規(guī)范范化生產(chǎn)的的中藥材。。2010-0450六、中藥制制劑的生產(chǎn)產(chǎn)檢查（一）中藥材前處處理、中藥藥提取工藝藝的檢查鮮用中藥材材采收后應(yīng)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定定的期限內(nèi)內(nèi)投料，可可存放的鮮鮮用中藥材材應(yīng)當(dāng)采取取適當(dāng)?shù)拇氪胧┵A存，，貯存的條條件和期限限應(yīng)當(dāng)有規(guī)規(guī)定并經(jīng)驗驗證，不得得對產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量和預(yù)定定用途有不不利影響。。2010-0451六、中藥藥制劑的的生產(chǎn)檢檢查（二）在在生產(chǎn)過過程中應(yīng)應(yīng)當(dāng)采取取防止微微生物污污染的措措施處理后的的中藥材材不得直直接接觸觸地面，，不得露露天干燥燥；應(yīng)當(dāng)使用用流動的的工藝用用水洗滌滌揀選后后的中藥藥材，用用過的水水不得用用于洗滌滌其它藥藥材，不不同的中中藥材不不得同時時在同一一容器中中洗滌。。毒性中藥藥材和中中藥飲片片的操作作應(yīng)當(dāng)有有防止污污染和交交叉污染染的措施施。中藥材洗洗滌、浸浸潤、提提取用水水的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)不不得低于于飲用水水標(biāo)準(zhǔn)，，無菌制制劑的提提取用水水應(yīng)當(dāng)采采用純化化水。中藥提取取用溶劑劑需回收收使用的的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)制定回回收操作作規(guī)程。。回收后后溶劑的的再使用用不得對對產(chǎn)品造造成交叉叉污染，，不得對對產(chǎn)品的的質(zhì)量和和安全性性有不利利影響。。2010-0452總結(jié)原料藥的的生產(chǎn)特特殊性決決定了其其GMP檢查更需需要注重重風(fēng)險原原則。應(yīng)根據(jù)企企業(yè)的產(chǎn)產(chǎn)品特性性確定檢檢查關(guān)鍵鍵區(qū)域和和檢查關(guān)關(guān)鍵點。。檢查過程程中應(yīng)注注重質(zhì)量量管理的的科學(xué)性性。第三百一一十一條條企業(yè)業(yè)可以采采用經(jīng)過過驗證的的替代方方法，達達到本規(guī)規(guī)范的要要求。2010-0453謝謝大家家！無菌藥品品生產(chǎn)管管理李茜茜2010版藥品品GMP定義無菌藥品品是指法法定藥品品標(biāo)準(zhǔn)中中列有無無菌檢查查項目的的制劑和和原料藥藥，包括括無菌制制劑和無無菌原料料藥。無菌藥品品按生產(chǎn)產(chǎn)工藝可可分為兩兩類：采采用最終終滅菌工工藝的為為最終滅滅菌產(chǎn)品品；部分分或全部部工序采采用無菌菌生產(chǎn)工工藝的為為非最終終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品。2010-04無菌藥品品特性無菌無熱原或或細菌內(nèi)內(nèi)毒素?zé)o不溶性性微粒高純度2010-042010-0457無菌藥品品生產(chǎn)管管理原則則無菌藥品品的生產(chǎn)產(chǎn)須滿足足其質(zhì)量量和預(yù)定定用途的的要求，，應(yīng)當(dāng)最大限度度降低微微生物、、各種微微粒和熱熱原的污污染。生產(chǎn)人人員的技技能、所所接受的的培訓(xùn)及及其工作作態(tài)度是是達到上上述目標(biāo)標(biāo)的關(guān)鍵鍵因素，，無菌藥藥品的生生產(chǎn)必須嚴(yán)格格按照精精心設(shè)計計并經(jīng)驗驗證的方方法及規(guī)規(guī)程進行行，產(chǎn)品的的無菌或或其它質(zhì)質(zhì)量特性性絕不能只只依賴于于任何形形式的最最終處理理或成品品檢驗（（包括無無菌檢查查）。2010-0458最終滅菌菌產(chǎn)品常見的有有：大容容量注射射劑、小小容量注注射劑產(chǎn)品通常常是耐熱熱的，能能通過熱熱處理的的方式去去除產(chǎn)品品中可能能存在的的微生物物；保證產(chǎn)品品無菌性性的主要要措施是是內(nèi)包裝裝完畢的的產(chǎn)品在在工藝過過程的最最終有一一個可靠靠的滅菌菌措施，，通常采采用濕熱熱滅菌。。終端滅菌菌產(chǎn)品——大容量注注射劑2010-04起始物料料制造工藝/設(shè)備注射用水水微生物控控制API及輔料受控的生生物負荷荷、內(nèi)毒素溶液制備備：加入并攪攪拌至溶溶解為降低生生物負荷荷進行過濾灌裝及加加塞直接接觸觸藥品包裝材料料無菌無熱熱原放置時間間放置時間間經(jīng)確認(rèn)的的C或D級環(huán)境，，微生物監(jiān)監(jiān)測，設(shè)備清潔潔及消毒毒（滅菌菌）過濾完成成后的過濾器測測試經(jīng)確認(rèn)的的C級環(huán)境，，微生物監(jiān)監(jiān)測終端滅菌菌產(chǎn)品——大容量注注射劑2010-04起始物料料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目檢放置時間間設(shè)備及滅滅菌工藝藝的確認(rèn)認(rèn)，過程監(jiān)測次級包裝經(jīng)確認(rèn)的D級環(huán)境，微生物監(jiān)測討論基于大容量注注射劑生產(chǎn)過過程中微生物物污染風(fēng)險，，可以從哪些些方面來進行行檢查？2010-04大容量注射劑劑檢查思路2010-04大容量注射劑無菌保證滅菌前微生物物污染控制2010-04人員現(xiàn)場操作衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測有調(diào)查表明，，在大容量注注射劑生產(chǎn)中中，有70%的污染是來自自于人！操作人員的著著裝、衛(wèi)生、、操作習(xí)慣等等各方面都有有可能帶來污污染的風(fēng)險滅菌前微生物物污染控制2010-04確認(rèn)驗證日常監(jiān)測OOS注射用水是注注射劑主要的的原料水中主要為革革蘭氏陰性菌菌，其細胞壁壁上的脂多糖糖，是細菌類類毒素的主要要來源注射用水滅菌前微生物物污染控制2010-04空氣潔凈度OOS調(diào)查監(jiān)測驗證大容量注射劑劑在灌裝過程程是暴露在空空氣中的，有有些配制過程程也不是在密密閉容器中進進行的?？諝庵写蠖酁闉楦锾m氏陽性性菌，這種菌菌容易形成孢孢子，孢子一一旦和塵埃結(jié)結(jié)合，其耐熱熱程度就會增增加。小結(jié)以大容量注射射劑為例介紹紹基于風(fēng)險進進行檢查的方方法針對不同產(chǎn)品品、不同劑型型、不同工藝藝等檢查的重重點也有所不不同2010-04非最終滅菌藥藥品常見的有：凍凍干粉針劑、、部分小容量量注射劑制品通常是不不耐熱的，不不能通過最終終熱處理的方方式去除制品品中可能存在在的微生物；；保證產(chǎn)品無菌菌性主要是通通過對生產(chǎn)的的每個階段微微生物污染的的控制。2010-04非最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品——凍干制劑2010-04起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物物負荷、內(nèi)毒素溶液制備：：加入并攪拌拌至溶解無菌過濾（（2級柱式過濾器，0.2μm）灌裝及加塞塞直接接觸藥藥品包裝材料無菌無熱原原放置時間放置時間經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境，微生物監(jiān)測測，設(shè)備清潔及及消毒（滅滅菌）經(jīng)驗證的無無菌過濾；；過濾器試驗驗：無菌過濾器器在濾前濾濾后預(yù)過濾器在在過濾后經(jīng)確認(rèn)的B級背景下的的A級微生物監(jiān)測測放置時間非最終滅菌菌產(chǎn)品——凍干制劑2010-04起始物料制造工藝/設(shè)備使用滅菌的的蓋子凍干加蓋及軋蓋蓋目檢放置時間在經(jīng)確認(rèn)的的A級環(huán)境中運送，裝載載及卸載，，對微生物進進行檢測加蓋及軋蓋蓋需在A級環(huán)境下或A級送風(fēng)環(huán)境中進行行次級包裝培養(yǎng)基模擬擬灌裝試驗驗是評價一一個無菌工工藝操作能能力的最有有用方法之之一。通過模擬灌灌裝試驗，，可以證明明：采用無菌工工藝生產(chǎn)無無菌藥品的的能力無菌工藝人人員的資格格符合現(xiàn)行的的GMP要求培養(yǎng)基模擬擬灌裝試驗驗2010-04培養(yǎng)基模擬擬灌裝試驗驗應(yīng)當(dāng)盡可可能模擬常規(guī)的的無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝，包括所有有對無菌結(jié)結(jié)果有影響響的關(guān)鍵操操作，及生生產(chǎn)中可能能出現(xiàn)的各各種干預(yù)和和最差條件件。重點關(guān)注企企業(yè)模擬灌灌裝試驗設(shè)設(shè)計：是否能體現(xiàn)現(xiàn)生產(chǎn)線上上產(chǎn)生的污污染危險因因子是否能夠準(zhǔn)準(zhǔn)確評價生生產(chǎn)過程控控制狀況是否采用““最差條件件”有意對對工藝、系系統(tǒng)、設(shè)備備在更高條條件件下進行挑挑戰(zhàn)。2010-04培養(yǎng)基模擬擬灌裝試驗驗的首次驗驗證，每班班次應(yīng)當(dāng)連連續(xù)進行3次合格試驗驗。空氣凈凈化系統(tǒng)、、設(shè)備、生生產(chǎn)工藝及及人員重大大變更后，，應(yīng)當(dāng)重復(fù)復(fù)進行培養(yǎng)養(yǎng)基模擬灌灌裝試驗。。培養(yǎng)基模模擬灌裝試試驗通常應(yīng)應(yīng)當(dāng)按照生生產(chǎn)工藝每每班次半年年進行1次，每次至至少一批。。驗證頻率首次驗證變更后驗證證周期性驗證證2010-04培養(yǎng)基灌裝裝容器的數(shù)數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評評價的有效效性。批量較小小的產(chǎn)品，，培養(yǎng)基灌灌裝的數(shù)量量應(yīng)當(dāng)至少少等于產(chǎn)品品的批量。。培養(yǎng)基模模擬灌裝試試驗的目標(biāo)是零污污染，應(yīng)當(dāng)遵循循以下要求求：（一）灌裝裝數(shù)量少于于5000支時，不得得檢出污染染品。（二）灌裝裝數(shù)量在5000至10000支時：1.有1支污染，需需調(diào)查，可可考慮重復(fù)復(fù)試驗；2.有2支污染，需需調(diào)查后，，進行再驗驗證。（三）灌裝裝數(shù)量超過過10000支時：1.有1支污染，需需調(diào)查；2.有2支污染，需需調(diào)查后，，進行再驗驗證。（四）發(fā)生任何微微生物污染染時，均應(yīng)應(yīng)當(dāng)進行調(diào)調(diào)查。2010-04灌裝數(shù)量及及試驗可接接受標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境監(jiān)測2010版藥品GMP附錄一中對對環(huán)境監(jiān)測測提出了明明確要求，，包括“靜靜態(tài)”和““動態(tài)”。。應(yīng)當(dāng)根據(jù)潔潔凈級別和和空氣凈化化系統(tǒng)確認(rèn)認(rèn)的結(jié)果及及風(fēng)險評估估，確定環(huán)環(huán)境監(jiān)測計計劃。計劃內(nèi)容至至少包括：：取樣樣頻頻率率；；取樣樣時時間間；；取樣樣量量；；取樣樣點點的的位位置置；；取樣設(shè)設(shè)備和和技術(shù)術(shù)；警戒限限度和和糾偏偏限度度，以以及應(yīng)應(yīng)采取取的措措施。。2010-04檢查查員員應(yīng)應(yīng)重重點點關(guān)關(guān)注注企企業(yè)業(yè)制制訂訂環(huán)環(huán)境境監(jiān)監(jiān)測測計計劃劃的的依依據(jù)據(jù)以以及及所所做做的的趨趨勢勢分分析析，，以以評評估估企企業(yè)業(yè)對對無無菌菌操操作作環(huán)環(huán)境境的的控控制制能能力力以以及及企企業(yè)業(yè)員員工工無無菌菌操操作作的的能能力力。。2010-04凍干工藝藝凍干：又又稱冷凍凍干燥，，是將含含有大量量水分的的物質(zhì)在在共晶點點溫度以以下凍結(jié)結(jié)，使水水分變成成固態(tài)的的冰，然然后在適適當(dāng)?shù)恼嬲婵斩认孪?，使冰冰直接升升華為水水蒸汽，，再用真真空系統(tǒng)統(tǒng)中的冷冷凝器將將水蒸汽汽冷凝，，從而獲獲得干燥燥制品的的技術(shù)。。2010-04凍干步驟2010-04預(yù)凍升華干燥解吸干燥全壓塞半壓膠塞溶液凍結(jié)體水蒸氣通道干燥體凍結(jié)體凍結(jié)體擱板幾個關(guān)鍵概