世界各國糖尿病患病率預(yù)料預(yù)料患病率(百萬)01020304050607080非洲美洲東地中海歐洲東南亞西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.歐洲：糖尿病致ESRD的發(fā)病率RaineAEG.Diabetologia1993;36:1099-1104.新病人數(shù)5000400030002000100001970197219741976197819801982198419861990年內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機制和ACEI的作用機制為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討怎樣用？存在的問題及對策主動降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運用？內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機制和ACEI的作用機制為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討怎樣用？存在的問題及對策主動降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運用？糖尿病腎病病理變更(1)

糖尿病腎病病理變更(2)糖尿病腎病病理變更(3)糖尿病腎病病理變更(3)糖尿病腎病發(fā)病機制（1）血流淌力學(xué)變更高糖、高胰島素血癥等腎血流量GFR

腎小球濾過屏障的變更GBM中硫酸蛋白聚糖電荷屏障受損高糖導(dǎo)致腎小球硬化的分子機制Highglucose-inducedtissueinjuryHGAGE-RMAPKECMAccumulationapoptosisproliferationNucleusAlteredGeneTranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModifiedfromHaH&LeeHB:KI58,Suppl77:S19-S25,2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHGECM降解ECM合成MMPs/TIMPsuPA,tPA/PAI纖維蛋白原膠元蛋白層粘蛋白HG/TGF-B1/AGEMMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在db/db鼠腎臟中的表達(dá)和活性db/mdb/dbdb/mdb/dbMMP2MMP9db/mdb/dbPAI-1uPAtPAGAPDHCHGTGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1對PA系統(tǒng)mRNA表達(dá)的影響ACEI腎素-血管驚惶素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)心血管系統(tǒng):血管收縮心肌肥厚重塑腎臟:腎素水鈉潴留腎上腺素:醛固酮兒茶酚胺腦:交感興奮ADH血管驚惶素原乳糜酶、組織蛋白酶血管驚惶素Ⅰ血管驚惶素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收縮PAI-1EDHF內(nèi)皮素氧應(yīng)切力無活性肽緩激肽血管舒張t-PANO前列環(huán)素氧應(yīng)切力ACETabibiazarR,2001ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.主要擴張出球小動脈腎小球腎小球囊入球小動脈出球小動脈腎小球囊內(nèi)壓白蛋白排出率ACEI對腎小球出、入球小動脈的擴張ACEI的其他作用：1.改善腎小球濾過膜選擇通透性AⅡ能變更腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性。ACEI阻斷了AⅡ生成，故能削減尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過2.削減腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積AⅡ刺激腎小球系膜細(xì)胞增生ECM產(chǎn)生過多AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成纖溶酶原激活劑tPA被抑制纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生削減ECM降解削減

ACEI阻斷了AⅡ的上述作用，削減ECM蓄積糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系

分期GFRUAE血壓主要病理變更

Ⅰ期腎小球高濾過期正常正常---腎小球肥大Ⅱ期間斷白蛋白尿期或休息正常腎小球系膜基質(zhì)正常運動后正常增寬，GBM增厚

Ⅲ期早期糖尿病腎病期大致持續(xù)正常上述病變加重正常尿蛋白(-)或

Ⅳ期臨床糖尿病腎病期漸尿蛋白(+)上述病變更重大量蛋白尿部分腎小球硬化

Ⅴ期腎功能衰竭期大量蛋白尿腎小球硬化荒廢漸漸

腎小球毛細(xì)血管高壓↑腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)通透性蛋白質(zhì)在近端曲管被濃縮大量蛋白質(zhì)被腎小管重吸取內(nèi)溶酶體與內(nèi)漿網(wǎng)大量蛋白積累刺激炎癥和血管活性基因成纖維細(xì)胞增殖間質(zhì)炎癥反應(yīng)合成細(xì)胞外基質(zhì)腎疤痕化圖.蛋白尿促進(jìn)腎損害的機理高血壓蛋白尿腎小球損傷腎小管損傷GFR降低高血壓、蛋白尿與GFR降低之間的關(guān)系蛋白尿與糖尿病腎病蛋白尿與腎衰發(fā)病率關(guān)系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病腎衰發(fā)生率(%)蛋白尿發(fā)生后(年)SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510確診后時間(年)生存率尿白蛋白濃度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿是2型糖尿病患者死亡的緊急因子2型糖尿病中高血壓/蛋白尿與死亡率關(guān)系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性WangSLetal.DiabetesCare1996;19:305-312.蛋白尿和高血壓是導(dǎo)致糖尿病腎病腎功能惡化的主要緊急因子，與患者死亡率親密相關(guān)。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報告認(rèn)為:降壓藥物應(yīng)同時具備降血壓和削減蛋白尿的雙重功效常用降壓藥對尿微量白蛋白

的降低作用比較*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制劑鈣通道阻滯劑β受體阻滯劑比照蛋白尿白蛋白尿與基線比的對數(shù)變更相比鈣通道阻滯劑，p<0.05相比比照組，p<0.05***匯總100項、涉及2494例2型糖尿病病人的臨床探討51015GFRml/min80604020Bp165/110Bp135/85ACEI非ACEI時間（年）限制血壓對腎損害進(jìn)展速度的影響0糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識,1993BP目標(biāo)(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適〈120/80“最適目標(biāo)

未知”開始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BB內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機制和ACEI的作用機制對血流淌力學(xué)的影響對ECM的影響對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討怎樣用？存在的問題及對策主動降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運用？糖尿病腎病患者血壓限制的目標(biāo)？降壓劑量腎疼惜劑量藥物降壓劑量和腎疼惜劑量與血壓的關(guān)系示意圖MAPmmHg1201101009080ACEI類用于疼惜腎臟的劑量雷米普利（ramipril）2.5mg/d，10mg/d依鈉普利（enalapril）5mg/d苯那普利（benazepril）10mg/d，40mg/d卡托普利（captopril）75mg/d賴諾普利（Lisinopril）5mg/d，20mg/d上述劑量缺乏腎疼惜的目標(biāo)值相關(guān)的臨床探討一覽與腎病進(jìn)展相關(guān)主要終點ABCD探討(AppropriateBloodPressureControlinDiabetesTrial)MDRD探討(ModificationofDietaryProteininRenalDiseaseTrial)BakrisDiabetesTrialCaptoprilTrialLebovitzDiabetesTrial次要終點UKPDS(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)HOT探討(HypertensionOptimalTreatmentTrial)HOPE探討(HeartOutcomesPreventionEvaluation)心血管試驗FACET(FosinoprilversusAmlodipineCardiovascularEventTrial)Syst-Eur(SystolicHypertensioninEurope)SHEP(HypertensionintheElderly)UKPDS重要發(fā)覺：嚴(yán)格限制血壓

與非嚴(yán)格限制血壓對2型糖尿病的影響 嚴(yán)格限制血壓非嚴(yán)格限制血壓 (N=758) (N=390)血壓限制目標(biāo)(mmHg) <150/85 <180/105實際血壓限制水平(mmHg) 144/82 154/87 與非嚴(yán)格限制血壓相比，嚴(yán)格限制對臨床終點發(fā)生緊急的降低（%）死亡 -32（-51~-6）*糖尿病相關(guān)終點 -24（-38~-8）*中風(fēng) -44（-65~-11）*微血管終點 -37（-56~-11）**P<0.05UKPDS：嚴(yán)格降壓比強化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強化降糖對心血管事務(wù)的影響0-10-20-30-40-50臨床事務(wù)下降（%）*****與強化血糖限制相比，P<0.05病例數(shù)N＝1428TightGlucoseControl強化血糖限制TightBPControl嚴(yán)格血壓限制中風(fēng)任何糖尿病終點糖尿病死亡微血管并發(fā)癥MDRD探討：嚴(yán)格降壓(125/75mmHg)

進(jìn)一步延緩腎病進(jìn)展

一般降壓 嚴(yán)格降壓 (n=407) (n=430)病人年齡 18-60歲 140/90(mmHg) 125/75(mmHg) 61歲 160/90(mmHg) 135/80(mmHg) 用藥狀況 n % n %ACE抑制劑 129 32 218 51*鈣通道阻斷劑 121 30 174 40*-阻滯劑 124 30 128 30利尿劑 169 42 216 50*其他 70 17 89 21*常規(guī)降壓與嚴(yán)格降壓組比較方差檢驗值P0.05MDRD探討-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR(<92mmHgMAP)結(jié)束GFR(<92mmHgMAP)*：與起始GFR下降比，P<0.05;#：與微量蛋白尿較少但GFR下降相比，P<0.05;MAP:平均動脈壓。***#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/min糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識,1993BP目標(biāo)(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適〈120/80“最適目標(biāo)

未知”開始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BB糖尿病合并高血壓的治療

BP>130/85mmHg列入藥物治療BP>140-159/90-99mmHg

與非DM重度高血壓(BP>180/110mmHg)

同等治療

美國JNCV1999WHO國際高血壓協(xié)會中國高血壓防治指南糖尿病腎病患者蛋白尿限制的目標(biāo)？從微量白蛋白出現(xiàn)即起先應(yīng)用用藥目的：降低系統(tǒng)高血壓削減尿蛋白延緩腎損害進(jìn)展近期的臨床探討證明:蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機制和ACEI的作用機制對血流淌力學(xué)的影響對ECM的影響對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討血壓限制的目標(biāo)蛋白尿的目標(biāo)存在的問題及對策嚴(yán)格降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運用？嚴(yán)格降壓平安嗎？ 進(jìn)一步降壓是否會增加急性心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，降低心血管系統(tǒng)的長期好處?過去5年發(fā)表的文獻(xiàn)（包括HOT與UKPDS38）均表明:在2型糖尿病合并高血壓的病人中,血壓降至<85mmHg的水平并不增加心血管與腎臟的不良反應(yīng)單藥治療一般不能達(dá)到強化降壓的目標(biāo)

在糖尿病和/或腎功能不全患者的降壓方案中應(yīng)首選ACE抑制劑，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)合其它降壓藥物ACEI引起高鉀血癥？血肌酐＞133mol/L(＞1.5mg/dL)長效ACEI心衰血肌酐＜133mol/L同時運用利尿劑01234567相對緊急ACEI與高鉀血癥的緊急因素及相對緊急度ACEI治療出現(xiàn)高血鉀的緊急性:總體趨勢發(fā)生率:---中-重度腎功能不全患者用ACEI或ARB阻斷RAS系統(tǒng)后發(fā)生高血鉀的緊急性<2%;

增加幅度:---血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI可使血鉀上升0.4-0.6mmol/L。---應(yīng)用最大劑量的ARB僅使血鉀平均上升0.05-0.3mmol/L。ACEI治療出現(xiàn)高血鉀的幾個因素攝入過多:如大量進(jìn)食干果、蔬菜和運用代鈉鉀鹽;排出太少:GFR小于20ml/min時,血鉀清除率下降.醛固酮產(chǎn)生削減和同時運用非類固醇類抗炎藥;存在鉀離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外的轉(zhuǎn)移ACEI引起血肌酐上升？長期應(yīng)用ACEI引起的治療開始時或持續(xù)存在的腎小球濾過率(GFR)下降是可逆的血壓（mmHg)12511510595基線治療1月治療6年停用ACEI+可樂定(1月)***GFR(mL/min)90806560基線治療1月治療6年停用ACEI+可樂定(1月)**85707523例2型糖尿病接受ACEI治療（平均5.6年）對血壓和GFR的影響；停用ACEI后加用可樂定維持血壓,但GFR恢復(fù)至基線水平*相比基線,P<0.05*相比基線,P<0.05256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基線1234周(A)腎功能正常伴血容量削減，心衰或雙側(cè)腎動脈狹窄；(B)腎功能異樣但無A組伴隨狀況；(C)正常腎功能者血肌酐水平.μmol/L(mg/dL)起先運用ACEI或ARBABC不同腎功能接受ACEI/ARB治療后血肌酐水平的變更阻斷RAS出現(xiàn)Scr急性上升時須要考慮的因素有效血容量下降過度利尿、非利尿作用所致的血容量丟失、腎病綜合征、心衰運用非甾體類抗炎藥(NSAIDS)伴或不伴血脂異樣的老人(＞65歲)基線血肌酐水平≥1.4mg/dL，伴或不伴(1)DM(2)CHF(3)既往長期高血壓史腎功能不全時怎樣運用ACEI？CRF患者應(yīng)用ACEI的策略1.對Scr133~309mol/L的慢性腎衰患者,應(yīng)用ACEI對改善腎臟病的進(jìn)展是有益的,限制血壓的目標(biāo)值為130/80-85mmHg;2.在應(yīng)用ACEI中,若Scr不上升或上升<30%可接著運用,視察Scr變更;3.應(yīng)用ACEI中,若Scr上升30%,降低ACEI劑量,加用其它降壓藥物,使BP維持靶目標(biāo),并使Scr上升<30%;4.應(yīng)用ACEI中,若Scr上升50%,須要解除低灌注狀態(tài),解除雙側(cè)腎動脈狹窄,停用或明顯降低ACEI劑量5.Scr>309mol/L(3.5mg/dL)時應(yīng)用ACEI應(yīng)謹(jǐn)慎終末期腎病能否應(yīng)用ACEI疼惜殘留腎功能的重要性ACEI應(yīng)當(dāng)運用，但需親密監(jiān)測血鉀ThecurrentpracticeofavoidingACEinhibitorsinsevererenalfailure,topreventfurtherrenalimpairmentandhyperkalaemia,isnolongerjustified.(RuggenentiP,Lancet1999,354:359)嚴(yán)峻腎衰患者應(yīng)避開運用ACE抑制劑以防止進(jìn)一步腎損害和高鉀血癥的作法已不再是正確的。DN患者ACEI的應(yīng)用策略:

起先ACEI治療血肌酐無變更血肌酐增加大于或等于50%漸漸調(diào)整藥物劑量直到血壓達(dá)到＜130/85達(dá)到目標(biāo)血壓血壓達(dá)不到限制目標(biāo)2－3周后復(fù)查血肌酐接著應(yīng)用ACEI;或加其它降壓藥,限制到目標(biāo)血壓解除低灌注狀態(tài)3－4周后查電解質(zhì)、血肌酐血肌酐增加＞30%2-3周后復(fù)查肌酐和電解質(zhì)若穩(wěn)定,每年復(fù)查1次;假如有低灌注狀態(tài),檢查間隔應(yīng)縮短將ACEI用量減半或加其它降壓藥限制到目標(biāo)血壓4周后復(fù)查;假如穩(wěn)定,1年復(fù)查1次;假如＞30%,停用ACEI改用其它藥物限制血壓若肌酐增加＜30%,血壓達(dá)到目標(biāo),每年復(fù)查1次肌酐假如肌酐增加＜30%,血壓沒有達(dá)到限制目標(biāo)加其它藥物使血壓達(dá)到目標(biāo)3-4周后復(fù)查血肌酐假如肌酐增加＞30%,ACEI減50%的量,并加用其它降壓藥做血管造影解除雙側(cè)腎動脈狹窄血肌酐＜30%,無電解質(zhì)變更1－2周后電解質(zhì)和肌酐微白蛋白尿血壓超過目標(biāo)值總結(jié)糖尿病腎病發(fā)病機制和ACEI的作用機制對血流淌力學(xué)的影響對ECM的影響對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討血壓的目標(biāo)蛋白尿的目標(biāo)存在的問題及對策嚴(yán)格降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運用？謝謝！ARB的作用機制血管收縮血壓調(diào)整醛固酮分泌緩激肽P物質(zhì)腦啡肽胃促胰酶CAGECathepsinG交感神經(jīng)激活血管驚惶素原AIAIIARB

非-ACE*ACE無活性的碎裂片段腎素AII受體(AT1亞型)EffectsofAT1-receptorblockadeonvasculartoneandcellgrowthunderconsiderationoftheadditionaleffectsoftheAT2-receptorLosartanValsartanIrbesartanCandesartanANGIIANGIIAT2Vasoconstriction↓Growth↓Growth↓DifferentiationRegenerationVasodilation？VasodilatationGrowthinhibitionACEI與ARB比較ARB完全阻滯AgII生成（ACE和非ACE）只阻滯AT1受體不阻滯AT2、AT3、AT4

受體不發(fā)生咳嗽無AgII、Ald逃逸ACEI只阻滯ACE途徑生成AgII抑制全部AT1、AT2、AT3、AT4受體效應(yīng)咳嗽相對常見AgII、Ald逃逸氯沙坦對2型DM和腎病患者腎功能和心功能的疼惜作用BARRYM.