侵襲性淋巴瘤標準治療第一頁，共五十一頁，2022年，8月28日

中國常見類型惡性淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)濾泡性淋巴瘤(FL)MALT淋巴瘤(MALT)結內(nèi)及脾邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL/SMZL)套細胞淋巴瘤(MCL)小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病(SLL/CLL)第二頁，共五十一頁，2022年，8月28日DLBCL標準治療MCL標準治療第三頁，共五十一頁，2022年，8月28日內(nèi)容DLBCL疾病背景與治療目標DLBCL分層治療更佳療效的方案探索第四頁，共五十一頁，2022年，8月28日Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005美羅華的問世，改變了DLBCL的治療AllPatientsinBritishColumbia:N=294第五頁，共五十一頁，2022年，8月28日短期療效長期效果PFS總緩解率,完全緩解率緩解期總生存疾病治療目標的演變：

治愈是DLBCL治療的最終目標第六頁，共五十一頁，2022年，8月28日治愈的概念治愈的概念：Acancerpatientis"cured"iftheylive5yearsfromthedateoftheirdiagnosisofcancer.

腫瘤患者診斷后生存5年無復發(fā)即被視作“治愈”臨床上可用5年EFS/DFS來表示第七頁，共五十一頁，2022年，8月28日臨床專家對于治愈的理解“一些患者治療之后，長期時間內(nèi)沒有疾病復發(fā)，美羅華提供了患者治愈的機會。這對于這些處于威脅生命疾病狀況的患者來說是一個非常好的消息，因為目前的治療手段僅僅關注于緩解癥狀而并不是治愈疾病本身?！?/p>

DrFrancescoZaja(Italy)Newsandcommentsfromthe50thASH,SanFrancisco,California,USA；6–9December2008第八頁，共五十一頁，2022年，8月28日怎樣使患者達到治愈？哪類患者可以獲得治愈？NCCN指南指出：國際預后指數(shù)（IPI）和年齡調整IPI能夠用來確定哪一群患者通過標準治療最可能被治愈。哪種治療可以帶給患者治愈？

--臨床上，我們根據(jù)患者的年齡和IPI進行分組，給予患者相應的推薦治療方案。

--以美羅華為基礎的治療能夠延長FL患者的生存，增加DLBCL患者的治愈機會Version2,2011,03/01/11.NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc,2011第九頁，共五十一頁，2022年，8月28日內(nèi)容DLBCL疾病背景與治療目標DLBCL分層治療－年輕患者－老年患者更佳療效的方案探索第十頁，共五十一頁，2022年，8月28日預后欠佳

IPI=1或伴大包塊13%預后良好

IPI=0且無大包塊9%DLBCL

患者的治療年輕(<60歲)老年（≥60歲）高危且預后差IPI≥218%預后不良60%第十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日試驗設計CD20+DLBCL18-60歲IPI0、1II-IV期、伴有巨塊病灶的I期824例患者隨機化6×CHOP樣+30-40Gy（巨塊型）410例患者6×CHOP樣+美羅華+30-40Gy（巨塊型）413例患者UpdatesfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500第十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日0.01.0Probability024487296120Monthsp=0.00484.2%70.7%1.00.0Probability024487296120Months76.7%89.5%p=0.00294.8%88.1%p=0.0170.01.0Probability0244872968120Months預后欠佳:IPI=1或伴大包塊預后良好:IPI=0且無大包塊EFSPFSOS2010年ASH會議MINT研究：預后欠佳的患者需要進一步提高療效，提示6療程的美羅華不夠第十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日預后欠佳

IPI=1或伴大包塊13%預后良好

IPI=0且無大包塊9%DLBCL

患者的治療年輕(<60歲)老年（≥60歲）高危且預后差IPI≥218%預后不良60%應給予8劑量美羅華治療，以獲得最佳療效第十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日

2010ESMO臨床建議年輕低危（IPI=0,1)推薦方案：

6-8×R+CHOP21第十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日

2010ESMO臨床建議年輕高危（IPI>2)推薦方案：

8×R+CHOP21第十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日小結預后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%預后良好6-8R+CHOP

IPI=0且無大包塊9%年輕(<60歲)高危且預后差8R+CHOPIPI≥218%<60歲患者的推薦方案:低危預后良好:6-8R+CHOP21低危預后欠佳:8R+CHOP21高危且預后差:8R+CHOP21

MInT證實:R+CHOP優(yōu)于CHOP方案第十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日內(nèi)容DLBCL疾病背景DLBCL分層治療－年輕患者－老年患者更佳療效的方案探索第十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素

50mg/m2i.v.day1強的松

40mg/m2p.o.days1–5隨機8x

CHOP-21(每3

周)8

x美羅華

+8x

CHOP-21

(在CHOP療程的第一天使用)

侵襲性

NHL(85%為DLBCL)

II–IV期

60-80

歲

未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發(fā)起了LNH98-5研究，用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性8療程美羅華

CHOP治療初治老年DLBCL(GELA研究):試驗設計第十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日8×R+CHOP顯著提高無事件生存隨訪10年時，8×R+CHOP使EFS提高79%(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.患者5年EFS達到47％第二十頁，共五十一頁，2022年，8月28日8×R+CHOP顯著提高總生存隨訪10年時，8×R+CHOP使OS提高55%(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.患者5年OS達到58％第二十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日8×R+CHOP顯著提高CR患者的無病生存隨訪10年時，8×R+CHOP使DFS提高49%(n=106)(n=72)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741.CR的患者，5年DFS達到66％第二十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日美羅華療程數(shù)是否應該與

化療療程數(shù)一樣?第二十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日1222位61-80歲的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)+8x美羅華8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結外)+8x美羅華DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究設計美羅華給藥時間:1,15,29,43,57,71,85,99第二十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日完全緩解率*(%)10050068%72%78%*76%6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）8×R+6×CHOP14顯著改善完全緩解率8×R+6×CHOP14組的CR達78%*與6×CHOP14治療組相比，P=0.0069PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16.第二十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日8×R+6×CHOP14顯著改善無事件生存無事件生存率（%）無事件生存期（月）8×R+6×CHOP14組的3年EFS提高了41％*與6×CHOP14治療組相比，P<0.00018×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)第二十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日8×R+6×CHOP14顯著改善總生存總生存率（%）總生存期（月）8×R+6×CHOP14組的3年OS提高了15%*與6×CHOP14治療組相比，P=0.01818×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)PfreundschuhM,etal.LancetOncol.2008Feb;9(2):105-16.第二十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日2010ESMO臨床建議60－80歲患者推薦方案：

8×R+6-8CHOP218×R+6CHOP14無論用哪種化療方案，無論化療療程數(shù)多少美羅華都應該用到8療程，提供患者最大治愈機會第二十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日預后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%預后良好6-8R+CHOP

IPI=0且無大包塊9%DLBCL

患者的分層治療標準年輕(<60歲)老年（≥60歲）高危且預后差8R+CHOPIPI≥218%預后不良8R+CHOP60%第二十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日內(nèi)容DLBCL疾病背景DLBCL分層治療－年輕患者－老年患者更佳療效的方案探索第三十頁，共五十一頁，2022年，8月28日如何進一步提高緩解率和延長緩解時間提高緩解率（劑量密集方案）8vs12xMabThera+6xCHOP-14美羅華+高劑量方案:MabThera-ACVBP2延長緩解時間維持治療?1.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.

2.GisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.第三十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日2001501257550250100175020406080100120ng/ml治療的天數(shù)美羅華的血漿水平和劑量密集給藥方案PfreundschuhM,etal.JClinOncol2008;26:Abstract8508.劑量密集的美羅華+CHOP-14

(12x美羅華)美羅華+CHOP-14(8x美羅華)第三十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日第0天，第4天，第8天和第22天分別加用4劑美羅華CD20+DLBCLI–IV期61–80歲CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOP12141086420劑量密集的美羅華-CHOP-14時間(周)第三十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日IPI3–5月p=0.06400.81.077%RICOVER-60

6xCHOP-14+8x美羅華(n=123)劑量密集-美羅華-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美羅華(n=72)64%PFS:劑量密集的美羅華-CHOP-14

和RICOVER-60研究220246810121416182024IPI1,2p=0.58484%20.81.00246810121416182024PFSRICOVER-60

6xCHOP-14+8x美羅華

(n=183)劑量密集-美羅華-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美羅華(n=52)月83%從目前研究結果看，劑量密集方案可能給IPI3-5分的中、高?；颊邘砀笠嫣幍谌捻?，共五十一頁，2022年，8月28日如何進一步提高緩解率和延長緩解時間提高緩解率劑量密集方案1?8vs12xMabThera+6xCHOP-14美羅華+高劑量方案:MabThera-ACVBP2美羅華+CHOP方案中加入新藥物?延長緩解時間維持治療?1.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.

2.GisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.第三十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日HD-MTXACVBP-14周0624關于“ASCT治療DLBCL”的GELA研究的歷史對照CBVMPBSCTR美羅華組觀察組BEAMPBSCT美羅華ACVBP-14HD-MTXLNH-98.3BLNH-03.3BGisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.病人:<60歲,2–3aa-IPIfactors目標:提高CR率,減少復發(fā)率周0624第三十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日主要終點:EFS預計：R-ACVBP組2年PFS率改善10%(75–85%)GELALNH-03.2B

R-ACVBPvs.R-CHOPACVBP14周06144MTXIFM-VP16ARA-C210CHOP122016182422091863121521周R-ACVBP-14R-CHOP-21DLBCLN=380<60歲aaIPI=1R第三十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日Survivalprobability1234780.201.0690年LNH03LNH98LNH93LNH87p<0.0001美羅華-ACVBPGELA隨機研究中，ACVBP方案治療的生存僅ACVBP第三十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日R+ACVBPvs.ACVBP：改善了PFS

10.201.030年LNH-03.3B+39B

N=181

中位隨訪=27月LNH-98.3

N=181

中位隨訪=26月p=0.0003R-ACVBPACVBPGisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.Survivalprobability第三十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日如何進一步提高緩解率和延長緩解時間提高緩解率（劑量密集方案）8vs12xMabThera+6xCHOP-14美羅華+高劑量方案:MabThera-ACVBP2延長緩解時間維持治療?1.PfreundschuhM,etal.Blood2007;110:Abstract789.

2.GisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.第四十頁，共五十一頁，2022年，8月28日維持治療的選擇濾泡性淋巴瘤（初治）-Yes（PRIMA）彌漫大B細胞性淋巴瘤-NHL-13復發(fā)侵襲性淋巴瘤干細胞移植后的免疫治療-CORAL套細胞淋巴瘤（見后）第四十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日DLBCL標準治療MCL標準治療第四十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日MCL:傳統(tǒng)治療CHOP±rituximab中位FFS:15-18月長期生存者較少Howard等[1]

發(fā)現(xiàn)聯(lián)合美羅華后可以提高CR但PFS沒有改善Fludarabine比CHOP的治療應答率低,FFS相似與環(huán)磷酰胺聯(lián)合后活性增加,但是毒性增加1.HowardOM,etal.JClinOncol.2002;20:1288-1294.第四十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日初治MCL:R-CHOPvs.CHOPLenzG,etal.JClinOncol.2005;23:1984-1992.

6-8xCHOP

6-8xCHOP

+

RituximabCR,PRCR,PRPBSCT標準IFN維持加強IFN維持標準IFN維持患者<60歲(<65歲)Pts>60歲(>65歲)隨機化隨機第四十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日初治MCL:CHOPvs.R-CHOPResponse,%CHOPR-CHOPPValueCR734.0002PR6860MR133SD52PD72ORR7594.0054LenzG,etal.JClinOncol.2005;23:1984-1992.第四十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日苯達莫司汀/利妥昔單抗vsR-CHOP

惰性淋巴瘤及MCL:PFS結論:BR與R-CHOP相比,提高了PFS和CR率,毒副作用更小,可作為惰性淋巴瘤及MCL的一線治療0122436486070.81.0Mantlecell

P=.0146BRR-CHOP(n=48)(n=45)ProbabilityofPFSMosRummelMJ,etal.ASH2009.Abstract405.LymphomaSubtype中位PFS,月BRR-CHOPFL未達到46MCL3323惰性/WMNR~36第四十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日ResponseAfterR-CHOP(n=60)AfterR-DHAP(n=60)AfterPBSCT(n=49)EntireCohortORR55(92%)52(87%)40(100%)82

CR7(12%)34(57%)47(96%)78

PR48(80%)18(30%)2(4%)--5-yrOS75%未達到5-yrEFS64%中位數(shù):84月MCL患者ASCT后R-CHOP和R-DHAP比較:PhaseIIGELAStudyReproducedwithpermissionbyRDelarue.DelarueR,etal.ASH2008.Abstract581.第四十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日老年套細胞淋巴瘤研究，MCLElderlyTrial研究設計初治MCL>60歲不適合HDT/ASCTN=559RANDOMI

S

ER