指導仿制藥品質(zhì)評價的溶出度實驗摘要溶出度試驗在評價仿制藥和原研藥生物等效性方面發(fā)揮著重要作用，試驗參數(shù)的制定是合理評價的關(guān)鍵因素。關(guān)鍵詞溶出度試驗溶出曲線1溶出度試驗藥物在被人體吸收至血液循環(huán)發(fā)揮藥效之前，特別是對于口服固體片劑、膠囊，需要先經(jīng)過藥物的崩解和溶出，可見藥物的溶出是藥物發(fā)揮療效的前提。溶出度試驗就是在有限模擬人體消化道環(huán)境的情況下來評價藥物溶出的速度和程度［1］。國內(nèi)藥典規(guī)定的溶出條件中，溶出試液模擬的是消化液，轉(zhuǎn)槳或轉(zhuǎn)籃帶動的機械攪拌模擬的是消化道內(nèi)的機械攪拌，最終得到的藥物濃度-時間曲線代表了藥物在一定溶出環(huán)境下的溶出度。不同制劑的不同的釋放行為能夠帶來一定的臨床治療效果，溶出度試驗對于人體內(nèi)藥物釋放行為的預估有著十分重要的作用，所以藥物的開發(fā)及其品質(zhì)的評價常常離不開溶出度試驗。2溶出度試驗參數(shù)溶出度試驗中，溶出介質(zhì)的溫度37°C模擬的是人的體溫。不同轉(zhuǎn)速體現(xiàn)的是不同年齡段人群的胃腸蠕動功能差異，如50rpm可以理解為老年人的胃腸蠕動力，100rpm為青壯年人的胃腸蠕動力。不同pH值的溶出介質(zhì)代表的是不同段消化道的pH值，女口pH1.2代表的是胃內(nèi)環(huán)境、pH6.8為腸道環(huán)境。900ml-1000ml體積的溶出介質(zhì)模擬的則是人體消化道內(nèi)體液的體積⑵。在具體的溶出度試驗中，需根據(jù)具體考察對象選擇具體試驗參數(shù)。3仿制藥療效評價仿制藥追求的是臨床療效和原研藥臨床療效的無限趨近，而體內(nèi)生物利用度是評價臨床療效的一個重要指標。在仿制藥前期開發(fā)過程中，每一個處方下的藥物不可能隨即做一次生物利用度試驗以比對原研制劑，生物利用度試驗的費用往往很高，并且國內(nèi)目前的受試者大多數(shù)為青壯年，而用藥患者大部分為中老年患者，所以說其局限性比較大。而溶出度試驗可以用一定方式模擬不同身體素質(zhì)的用藥患者，可以對后期生物利用度試驗起到一定的預估作用。也就是說仿制藥和原研藥的體外溶出釋放行為一致，則該仿制藥的體內(nèi)生物利用度和原研藥的體內(nèi)生物利用度一致的可能性很高，但并不意味著兩者的體外溶出釋放行為不一致，其生物利用度就不一致，這種情況很少。另一方面，體內(nèi)生物利用度不一致，則在某種溶出度條件下仿制制劑和原研制劑的溶出行為就不一致，如果要能夠近可能用體外溶出模擬體內(nèi)生物利用度使得仿制藥和原研藥療效無限趨近，就需要進行全面的溶出度試驗4不同仿制藥溶出曲線的選擇為了達到仿制藥療效和原研藥的無線趨近，溶出條件的選擇至關(guān)重要，一定溶出條件下原研藥的釋放行為很有可能是該藥產(chǎn)生某種療效的一種重要“標簽”，在該溶出條件背景下進行的處方篩選才能夠使仿制藥和原研藥同質(zhì)化。考慮到原研藥的市場價值，國家層面的質(zhì)量標準制定同樣會考慮到該因素，當然其不會公開其核心技術(shù)，所以當獲取數(shù)批原研制劑、按照質(zhì)量標準試驗條件檢測時，結(jié)果往往都是快速釋放的情形(15min達到85%)，所以盲目依照各國質(zhì)量標準研究會誤入歧途⑶4.1pH值依賴型藥物制劑溶出曲線的選擇pH值依賴型釋放的藥物需先在其溶解度-pH值曲線找到該藥溶解度變化速度比較快的pH值區(qū)間，在該pH值區(qū)間下其釋放行為才是藥物品質(zhì)呈現(xiàn)的最佳體現(xiàn)。通常45-60min達到85%的pH介質(zhì)和90-120min達85%的介質(zhì)，且溶出曲線沒有突釋和拐點的兩條曲線被認為是最有代表性的兩條曲線。4.2難容性口服固體制劑溶出曲線的選擇難溶性口服固體制劑在任意介質(zhì)中，120min平均溶出率達不到85%以上時，可以考慮采用低濃度的表面活性劑，以45min-120min溶出率達85%的溶出條件為進行溶出曲線的比對。4.3腸溶制劑溶出曲線的選擇腸溶制劑釋放要求在胃內(nèi)很少釋放，所以應在pH1.2的條件下對仿制藥的溶出和原研藥的溶出行為進行比對，另外，考慮到年長者胃酸缺乏的情況，可以選擇在pH4.5的條件下進行比對。為了確保該型制劑的基本療效，需在模擬腸道環(huán)境的pH6.0條件，在不同轉(zhuǎn)速下對原研藥和仿制藥進行比對。為了模擬藥物在人體的實際情形還應進行混合介質(zhì)研究，如50rpm，pH1.2(2h)+pH6.8條件下試驗4.4治療窗狹窄的藥物溶出條件的選擇治療窗狹窄的藥物最具特征的兩個點就是第一個時間點不能突釋超過某個限度、第二個時間點釋放量不得少于某個限度以保證全部釋放。如卡馬西平在《日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫》的規(guī)定為：5min不得超過60%和30min不得超過70%；美國藥典規(guī)定10min釋放量為10%-50%，45min時不少于75%。參考文獻中國藥典201