生命早期營養(yǎng)與抗感染免疫研究,免疫學(xué)論文內(nèi)容摘要：決定人類健康的兩大重要因素是遺傳(基因)和環(huán)境?；虮硎境龅恼_方式、部位和強(qiáng)度是個體健康的保證,而環(huán)境是影響基因表示出的重要因素。環(huán)境因素極為復(fù)雜,華而不實營養(yǎng)在生命早期對基因表示出的影響尤為重要。健康和疾病的發(fā)育起源(developmentaloriginsofhealthanddisease,DOHaD)或稱為Barker理論指出:出生前后的營養(yǎng)失衡與很多健康問題,如免疫性疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、原發(fā)性高血壓、心臟病和腦卒中等相關(guān)[1,2]。流行病學(xué)資料證實,營養(yǎng)不良是嬰兒和兒童致死性感染的重要原因,其作用機(jī)制迄今尚不完全清楚。營養(yǎng)素可能從兩個方面影響個體的免疫功能:一方面作為構(gòu)成免疫系統(tǒng)(細(xì)胞、組織及生化分子)的物質(zhì)基礎(chǔ),另一方面也是免疫反響的調(diào)節(jié)因子。本文關(guān)鍵詞語：生命早期,營養(yǎng)與抗感染免疫,營養(yǎng)免疫學(xué)1生命早期免疫功能的特點(diǎn)圍生期個體的免疫功能已經(jīng)發(fā)育,腸道抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presentingcell,APC)早在胎兒妊齡為14～16孕周既表示出功能性標(biāo)記,T細(xì)胞也呈現(xiàn)受體的帽狀構(gòu)成(表示清楚已經(jīng)成熟)。固然新生兒免疫系統(tǒng)的生物學(xué)發(fā)育已經(jīng)完成,但胎兒處于母體宮內(nèi)無菌環(huán)境中,尚未接觸過外來抗原刺激,除自然殺傷(naturalkiller,NK)細(xì)胞數(shù)量和功能已到達(dá),甚至超過正常成年人水平外,其他固有免疫防御功能均極為低下,表現(xiàn)為新生兒局部(黏膜和上皮系統(tǒng))抗感染功能低;腸淋巴組織不完善;缺乏適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子和Toll樣受體(Toll-likereceptors,TLR)刺激,致使巨噬細(xì)胞功能降低;血清補(bǔ)體濃度低;中性粒細(xì)胞趨化、吞噬和殺菌功能缺乏。新生兒適應(yīng)性(特異性)免疫功能更差,缺乏特異性記憶淋巴細(xì)胞,抗感染細(xì)胞免疫功能低。新生兒在各種微生物腸道定植或入侵刺激后,逐步獲得辨別和消滅病原體并保衛(wèi)本身組織的免疫能力。新生兒免疫功能的另一特點(diǎn)是輔助性T細(xì)胞(helperTcell,Th)的Th1/Th2免疫失衡,Th2免疫反響加強(qiáng)而Th1免疫反響低下。這是一種生理性保衛(wèi)作用,可避免母嬰排擠和有利于免疫系統(tǒng)對本身組織的耐受。Th1/Th2免疫反響失衡的機(jī)制可能為:胎盤因子的介導(dǎo)作用,臍血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞抗原遞呈、表示出共刺激因子及TLR信息傳遞障礙,導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生缺乏。胎兒的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell,Tr)活化加強(qiáng),也是胎兒免疫功能處于抑制狀態(tài)的原因[3]。上述新生兒免疫功能低下的特點(diǎn),導(dǎo)致新生兒期易于感染;一旦感染,則易于擴(kuò)散;Th2功能亢進(jìn),使新生兒處于過敏狀態(tài),容易發(fā)生變態(tài)反響性疾病。個體在這里階段,除反復(fù)接受各種微生物刺激以促進(jìn)免疫功能外,適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)素供應(yīng)(喂養(yǎng))是保證其免疫功能正常發(fā)育的重要保證。2生命早期營養(yǎng)特點(diǎn)與抗感染免疫母乳可知足6個月內(nèi)嬰兒除維生素D和鐵外的所有營養(yǎng)需要,為嬰兒營養(yǎng)的金標(biāo)準(zhǔn)。母乳中的抗感染物質(zhì)[4]包括淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、分泌型IgA和IgM、補(bǔ)體、乳鐵蛋白、溶菌酶、防御素、可溶性CD14、抗病毒脂質(zhì)和補(bǔ)體成分,可對抗腸道致病微生物,下調(diào)腸道炎癥反響,減少黏膜損傷。母乳中的一些細(xì)胞因子[5]和生長因子可直接作用于黏膜上皮細(xì)胞,介入免疫調(diào)控;而母乳中的另一些因子具有間接免疫調(diào)節(jié)作用,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-7對胸腺的調(diào)節(jié),寡糖(益生元)可促進(jìn)腸道益生菌生長,免疫調(diào)節(jié)劑可促進(jìn)對無害抗原的耐受。母乳中的抗炎物質(zhì)包括抗氧劑,如維生素A和C、蛋白酶抑制劑和抗炎性細(xì)胞因子。這些因子覆蓋于黏膜外表,獨(dú)立于黏膜免疫系統(tǒng),具有廣泛抗微生物效應(yīng),可避免腸道感染和抑制黏膜異常免疫反響,促進(jìn)成熟免疫系統(tǒng)的建立。近年發(fā)現(xiàn)母乳與人體其他體液一樣,存在微小RNA(miRNA),可通過表觀遺傳方式,調(diào)控基因表示出,進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[6]。流行病學(xué)資料顯示,母乳喂養(yǎng)能降低嬰兒死亡率,減少腹瀉,呼吸道、泌尿道感染和中耳炎發(fā)病率[7]。母乳喂養(yǎng)對個體幾乎無禁忌證,WHO提出母乳喂養(yǎng)應(yīng)至少持續(xù)至生后6個月[8]。哺乳期母體的營養(yǎng)甚為重要,母乳中一些微量營養(yǎng)素,如維生素B,A和碘直接與母體水平有關(guān)。母體缺乏將影響母乳的營養(yǎng)成分,導(dǎo)致嬰兒微量營養(yǎng)素缺乏和免疫功能低下[9]。胎兒腸道處于無菌狀態(tài),出生后即刻發(fā)生以母體腸道菌群為主的細(xì)菌定植。嬰兒腸道細(xì)菌定植受分娩方式和嬰兒喂養(yǎng)的影響。剖宮產(chǎn)使新生兒不能接觸母體腸道菌群,母乳喂養(yǎng)嬰兒腸道的優(yōu)勢菌群為益生菌分歧桿菌和乳酸桿菌,配方奶喂養(yǎng)的嬰兒則主要為腸擬桿菌,甚至腸道致病菌[10]。母乳中含高濃度寡糖(益生元),在腸道內(nèi)發(fā)酵可促進(jìn)腸分歧桿菌生長;其他具有益生元功能的成分包括酪蛋白、乳白蛋白、乳鐵蛋白及核苷酸[11]。益生菌抗感染的機(jī)制為與致病菌競爭結(jié)合上皮細(xì)胞,影響上皮細(xì)胞間的嚴(yán)密結(jié)合處。腸道菌群與TLR結(jié)合以決定免疫反響的方式(Th1或Th2反響)和強(qiáng)度[12]。乳酸桿菌作用于樹突狀細(xì)胞,可促進(jìn)Tr細(xì)胞誘導(dǎo)對非致病性細(xì)菌的耐受。腸道菌群失調(diào)可發(fā)生變態(tài)反響性疾病[13]。添加益生元和益生菌有利于腸道維持正常菌群:加強(qiáng)分歧桿菌,減少致病菌。文獻(xiàn)報道,益生菌可減少和縮短腹瀉病程[14],降低下呼吸道感染發(fā)生率[15],但其效果并未確認(rèn)。益生菌能否能改善變態(tài)反響性疾病亦尚存爭議。供應(yīng)母體益生菌可改變嬰兒腸道菌群和母乳的免疫調(diào)節(jié)功能,但對嬰兒免疫功能的影響較小。研究發(fā)現(xiàn),益生元較益生菌更能促進(jìn)產(chǎn)生分泌型IgA,降低消化道和反復(fù)上呼吸道感染的發(fā)病率[16]。給予母體益生元可改善其腸道菌群,但并不改變新生兒腸道菌群和臍血的免疫指標(biāo)。蛋白質(zhì)-熱能營養(yǎng)不良可引起黏膜屏障功能降低,導(dǎo)致病菌易于進(jìn)入宿主;使補(bǔ)體活化、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和抗體反響也低下,外周血T細(xì)胞數(shù)和活性標(biāo)記低下,記憶性T細(xì)胞降低,IL-12分泌減少[17]和胸腺變小伴CD8T/NK細(xì)胞增高。這些免疫障礙可持續(xù)至個體出生后1年以上,并增加腹瀉和肺炎的發(fā)病率和病死率。營養(yǎng)不良和感染互為因果,構(gòu)成惡性循環(huán),感染可進(jìn)一步加重營養(yǎng)不良和生長延遲,并與個體成年期感染和炎癥的發(fā)生率和病死率相關(guān)。母體孕期蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良可導(dǎo)致低出生體重兒發(fā)生率升高,增加嬰兒感染率[18],并可致個體永久性免疫缺陷,而且不受生后營養(yǎng)素供應(yīng)的影響。不僅如此,母體營養(yǎng)不良不但可引起子代免疫缺陷,還可能引起再下一代的免疫障礙。這種隔代影響的機(jī)制可能與表觀遺傳有關(guān)[19]。微量營養(yǎng)素也是影響個體免疫功能的重要因素,若缺乏將導(dǎo)致免疫功能低下:鐵缺乏可損傷中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞殺傷功能及T細(xì)胞增殖反響,并趨向于Th2型免疫反響。然而,此時能否給予嬰兒和兒童補(bǔ)充鐵劑尚存爭議,由于細(xì)菌繁衍也需鐵。例如,腸道乳鐵蛋白的抗菌作用,即為結(jié)合腸腔內(nèi)鐵,造成缺鐵環(huán)境,輕度缺鐵有抗瘧疾作用。WHO主張對營養(yǎng)不良兒童應(yīng)在使用廣譜抗菌藥物和食欲恢復(fù)正常后,才開場補(bǔ)充鐵。母孕期患缺鐵性貧血,雖可持續(xù)將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒,但嬰兒在6～9個月時發(fā)生鐵缺乏的危險增大[20]。嬰兒期最佳鐵補(bǔ)充的方案尚待研究。鋅缺乏可引起淋巴細(xì)胞增殖和功能損傷,包括細(xì)胞免疫反響異常向Th2反響偏移和胸腺萎縮。適當(dāng)補(bǔ)充鋅可糾正這些免疫功能障礙。個體鋅缺乏非經(jīng)常見,累及全球1/3人群,十分是蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良兒童。新近的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn),對腹瀉兒童補(bǔ)充鋅,可明顯縮短病程[21]。WHO將此作為腹瀉的常規(guī)處理。然而,對缺乏6個月的嬰兒,補(bǔ)充鋅的效果并不清楚,甚至有延長腹瀉的報道。補(bǔ)充鋅輔助治療肺炎的效果,文獻(xiàn)報道亦不一致,2項研究顯示可加速個體康復(fù),多數(shù)報道則顯示無效,而有報道以為對嚴(yán)重肺炎患兒甚或有害。固然對1歲內(nèi)嬰兒常規(guī)補(bǔ)鋅可減少感染發(fā)生率,但并不能改善其病死率。鋅在嬰兒體內(nèi)的代謝受胎齡、出生體重和喂養(yǎng)方式等影響,當(dāng)前精到準(zhǔn)確評估個體體內(nèi)鋅的狀況尚困難。維生素A可維持黏膜完好性,若缺乏,則易發(fā)生呼吸道、胃腸道和眼部感染。維生素A缺乏影響吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及Th1,十分是Th2的功能。臨床研究表示清楚,常規(guī)供應(yīng)維生素A可減輕麻疹和腹瀉患兒的病情[22],降低瘧疾發(fā)病率,但補(bǔ)充維生素A對呼吸系統(tǒng)疾病的影響尚無定論。對于小于6個月嬰兒常規(guī)供應(yīng)維生素A或許可提高其存活率,但也有以為無效,甚至有增高呼吸道感染發(fā)生率的文獻(xiàn)報道。維生素D可促進(jìn)Th2和Tr的信息傳遞,加強(qiáng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞抗分枝桿菌能力。維生素D亞臨床缺乏(無佝僂病表現(xiàn))可致肺炎發(fā)病率增高[23]。單劑維生素D可明顯提高固有免疫系統(tǒng)抗分枝桿菌能力。亞臨床維生素D缺乏廣泛存在于全球范圍人群中,十分是嬰兒中。胎兒維生素D儲存量主要依靠于母體,母乳中維生素D含量低。至今臨床尚無最佳的維生素D補(bǔ)充方案。其他微量營養(yǎng)素也對個體免疫系統(tǒng)發(fā)育有影響,如硒缺乏常伴發(fā)變態(tài)反響性疾病,是因細(xì)胞免疫反響低下而易導(dǎo)致個體病毒感染之故[24]。我們國家嬰幼兒爆發(fā)性心肌炎(克山病)可能是地區(qū)性硒缺乏伴發(fā)病毒性心肌炎之故[25]。銅、鎂、抗氧劑維生素C/E和其他微量營養(yǎng)素均可影響個體的免疫功能。中低收入國家的一般嬰兒飲食常發(fā)生多種微量營養(yǎng)素缺乏,此時補(bǔ)充單一微量營養(yǎng)素難以改善個體的免疫功能。除此之外,單一微量營養(yǎng)素缺乏或過量,將影響個體對其他微量營養(yǎng)素的吸收和生物利用度。這給研究單一微量營養(yǎng)素對免疫功能的影響帶來極大的困難,因此更多考慮平衡與多種微量營養(yǎng)素的供應(yīng),十分應(yīng)注重孕期的多種微量營養(yǎng)素平衡[26]。妊娠婦女的代謝和營養(yǎng)負(fù)擔(dān)明顯增加,十分在發(fā)展中國家是一個亟待解決的問題;胎兒對微量營養(yǎng)素缺乏極為敏感,可導(dǎo)致低出生體重兒(有別于蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良所致的低出生體重)的發(fā)生。孕期補(bǔ)充微量營養(yǎng)素的效果迄今尚無定論,最近的系統(tǒng)回首性研究發(fā)現(xiàn):與單一補(bǔ)充鐵和葉酸比擬,孕期補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素并不能降低低出生體重兒發(fā)生率及其圍生期病死率,但也有可降低低出生體重發(fā)生率和改良新生兒體質(zhì)的文獻(xiàn)報道[27]。飲食中的脂質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)作用。n-3多不飽和脂肪酸(polyun-saturatedfattyacid,PUFA)對免疫活性的調(diào)節(jié)作用引起臨床廣泛關(guān)注[28]。補(bǔ)充n-3PUFA可影響免疫功能的動物實驗和臨床觀察結(jié)果并不一致,多數(shù)為下調(diào)免疫反響,包括抑制NK細(xì)胞、T細(xì)胞(十分是Th1)功能和延遲變態(tài)反響,也有相反結(jié)果。對花生四烯酸代謝產(chǎn)物的競爭性拮抗作用和構(gòu)成抗炎癥因子消退素(resolvin)或許介入免疫下調(diào)[29]。臨床關(guān)注n-3PUFA與兒童變態(tài)反響性疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重度的關(guān)系,補(bǔ)充n-3PUFA可降低個體18個月時的喘息發(fā)作[30],但并不影響兒童哮喘發(fā)生率。母體孕期補(bǔ)充n-3PUFA可降低嬰兒變態(tài)反響性疾病的發(fā)生率[31]。母體患變態(tài)反響性疾病,其母乳中的n-3/n-6PUFAs發(fā)生變異,可使嬰兒變態(tài)反響性疾病發(fā)生率升高。對哺乳期母體或嬰兒補(bǔ)充n-3PUFA,可增加淋巴細(xì)胞體外產(chǎn)生干擾素(interferon,IFN),該作用可持續(xù)達(dá)2年,而明顯降低個體的感染發(fā)生率。由于n-3PUFA的免疫下調(diào)作用,可能減輕個體膿毒血癥的嚴(yán)重程度[32]。n-6/n-3PUFA失衡(30∶1)可能導(dǎo)致感染性免疫病理性損傷,補(bǔ)充n-3PUFA或許可減輕因感染引起的疾病經(jīng)過。3小結(jié)出生前、后的營養(yǎng)狀況將明顯影響嬰兒的抗感染免疫功能。母乳喂養(yǎng)是最佳的營養(yǎng)選擇,給予哺乳期和孕婦適當(dāng)營養(yǎng)素補(bǔ)充,可加強(qiáng)個體嬰兒期免疫功能,但其效果和潛在危害尚有待研究。嬰兒營養(yǎng)不良(包括蛋白質(zhì)營養(yǎng)、多種微量營養(yǎng)素和脂質(zhì)營養(yǎng)不良)影響抗感染免疫功能的機(jī)制,迄今尚不完全清楚。觀察臨床營養(yǎng)素干涉前、后一系列復(fù)雜的生物學(xué)標(biāo)記物(基因表示出產(chǎn)物)變化,有助于了解其機(jī)制。進(jìn)一步研究還應(yīng)牽涉營養(yǎng)素補(bǔ)充劑量與代謝儲存的關(guān)系,營養(yǎng)素從母體向胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)等。若無這些研究資料,則很難回答補(bǔ)充營養(yǎng)素的最佳劑量、營養(yǎng)素合理搭配和制定營養(yǎng)常規(guī)方案等問題。研究提示,并非簡單的單一營養(yǎng)素補(bǔ)充能逆轉(zhuǎn)個體的抗感染免疫功能,應(yīng)繼續(xù)研究產(chǎn)前和嬰兒營養(yǎng)不良對抗感染免疫功能的影響,以便進(jìn)一步建立接近平衡,而且相對合理的營養(yǎng)素干涉方案,保證嬰兒健康成長。以下為參考文獻(xiàn)[1]BarkerJD,OsmondC.Infantmortality,childhoodnutrition,andischaemicheartdiseasesinEnglandandWales[J].Lancet,1968,1(8489):1077-1081.[2]BarkerJD.Theoriginsofthedevelopmentaloriginstheory[J].JInternMed,2007,261(5):412-417.[3]MichaelssonJ,MoldJE,McCuneJM,etal.Re