抗生素使用中的前景與風(fēng)險摘要:自抗生素salvarsan于1910年被首次投入使用以來，在短短100多年的時間里，抗生素徹底改變了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，使人類的平均壽命延長了23年。但許多人類病原體中抗生素的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)遇到了種種困難，且出現(xiàn)了當(dāng)前的抗菌素耐藥性危機。通過了解抗生素發(fā)展的歷史和他們的主要類別對認識抗生素至關(guān)重要，隨著基因組挖掘和基因編輯等新技術(shù)被用于發(fā)現(xiàn)具有多種生物活性的新天然產(chǎn)物，抗生素發(fā)現(xiàn)的前景似乎一片光明?？傮w而言，目前有發(fā)現(xiàn)新類抗生素的良好跡象，但是需要改變成藥物模型，才能將其科學(xué)轉(zhuǎn)化為臨床批準可使用的藥物。關(guān)鍵詞：抗生素；耐藥；藥物模型；基因挖掘編譯一、抗生素簡介抗生素是一種由活生物體（通常為微生物）產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)?？股赝ǔＪ怯赏寥牢⑸锂a(chǎn)生的，并且產(chǎn)生途徑可能代表了一種在復(fù)雜環(huán)境中的生物（例如土壤）控制競爭性微生物生長的手段。在1945年至1978年之間發(fā)現(xiàn)的所有抗生素中，有55％來自鏈霉菌屬。已經(jīng)提出了幾種理論來解釋為什么土壤微生物會產(chǎn)生如此多的生物活性天然產(chǎn)物。最有可能的解釋是，它們具有多種功能，其中之一是可以作為化學(xué)武器殺死土壤中的競爭者，既可以起到保護作用（防御性），也可以起到掠食性作用（進攻性），可以作為與近親的信號分子，也可以介導(dǎo)與昆蟲和昆蟲等真核宿主的相互作用。抗生素可以按其活性譜進行分類，即它們是窄譜，寬譜還是擴展譜。窄譜類抗生素（例如青霉素G）主要影響革蘭氏陽性細菌。廣譜抗生素，例如四環(huán)素和氯霉素，會同時影響革蘭氏陽性和部分革蘭氏陰性細菌。廣譜抗生素是一種由于化學(xué)修飾而影響其他細菌類型的細菌，通常是革蘭氏陰性細菌。（革蘭氏陽性和革蘭氏陰性分別用于區(qū)分具有厚壁肽聚糖［一種肽-糖聚合物］的細胞壁的細菌和具有僅薄肽聚糖層的細胞壁的細菌）抗生素發(fā)揮作用的藥理作用在于由于分子小，通常不直接刺激免疫系統(tǒng)。這些小化學(xué)物質(zhì)可能與較大的分子結(jié)合，形成半抗原-載體復(fù)合物。青霉素已被廣泛研究其誘導(dǎo)各種類型的免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)的傾向。一旦卩-內(nèi)酰胺環(huán)打開，它就可以與賴氨酸結(jié)合，形成過敏敏感性的主要決定因素，即青霉酰-蛋白質(zhì)復(fù)合物。當(dāng)卩-內(nèi)酰胺分子經(jīng)歷異構(gòu)化為青霉酸時，它可能會與其他刺激免疫系統(tǒng)的分子結(jié)合。然后，該異構(gòu)體也是導(dǎo)致抗生素過敏的一個因素。二、抗生素使用前景與風(fēng)險將抗生素引入臨床使用可以說是20世紀最大的醫(yī)學(xué)突破。除了治療傳染病外，抗生素還使許多現(xiàn)代醫(yī)療程序成為可能，包括癌癥治療，器官移植和心臟直視手術(shù)。然而，濫用這些有價值的化合物已導(dǎo)致抗菌素耐藥性（AMR）迅速上升，而某些感染現(xiàn)已有效地?zé)o法治愈?？股乜梢詺⑺缼缀跛袑?dǎo)致患者體內(nèi)的疾病細菌，微生物也可能從彼此獲得基因，包括使微生物具有抗藥性的基因。細菌成倍增長。具有抗藥性DNA的細菌可能會將這些基因的副本轉(zhuǎn)移到其他細菌中。非耐藥細菌會接收到新的DNA，并對藥物產(chǎn)生耐藥性。在存在藥物的情況下，只有抗藥細菌才能存活。耐藥菌繁殖繁殖。能存活的基因。這些通過基因交換過程繼續(xù)繁殖或?qū)⑵淇剐詡鬟f給其他物種。隨著比他們更脆弱的競爭者被抗生素消滅或減少數(shù)量，這些耐藥菌株激增。最終結(jié)果是人類細菌感染無法通過一種或幾種有效的抗生素來治愈。該濫抗生素的不正確使用促進了這種細菌耐藥性的傳播。后抗生素時代的危險促使人們認識到其對人類健康的威脅與重要性，這也逐漸推動了人們對抗生素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的興趣重新興起。英國政府委托的奧尼爾報告預(yù)測，如果不采取緊急行動，到2050年，每年將有1000萬人死于抗藥性感染。關(guān)鍵建議之一是刺激早期藥物發(fā)現(xiàn)。鑒于將有效的合成抗生素帶入臨床相對缺乏成功，開發(fā)新一代抗感染藥的最大希望是發(fā)現(xiàn)新的微生物天然產(chǎn)物（NPs）,因為這些化合物具有化學(xué)多樣性和作為抗生素的有效性。微生物基因組測序結(jié)果顯示許多細菌和真菌編碼途徑比實驗室中實際產(chǎn)生的要多得多。通常，至少有四分之三的潛在產(chǎn)生天然產(chǎn)物能力無法在體外啟動，這一發(fā)現(xiàn)引起對努力開發(fā)工具和技術(shù)來激活其“隱秘”生物合成基因簇（BGC）的重視，以期發(fā)現(xiàn)新型化學(xué)支架和有用的生物活性天然產(chǎn)物。許多研究表明，沉默的BGC在被激活或異源表達時會編碼功能性天然產(chǎn)物生物合成途徑。截至2018年12月，在美國市場的臨床試驗中有45種新的抗生素候選藥物，其中28個屬于已知的天然產(chǎn)物類，而17個屬于合成的天然產(chǎn)物。除了抗生素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)相關(guān)的科學(xué)難題外，還必須解決大量的監(jiān)管、經(jīng)濟、商業(yè)和社會問題，以保護和最大化我們現(xiàn)有的和未來的臨床藥劑庫，同時振興抗生素家族。三、總結(jié)與展望隨著對已知抗生素具有抗藥性的細菌感染數(shù)量不斷增加，敲響了全球性的警鐘，同時也引發(fā)了關(guān)于如何更好地對抗抗菌素耐藥性的辯論，從科學(xué)上講，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)抗生素所需的獨特物理化學(xué)特征的新化學(xué)物質(zhì)是一項關(guān)鍵挑戰(zhàn)。鑒于此，微生物天然產(chǎn)物仍然是最有可能的新材料來源之一。生態(tài)學(xué)和基因組測序的生物研究學(xué)者認為，已發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)微生物天然產(chǎn)物類抗生素只來自地球上一小部分微生物，而目前有數(shù)以千計的微生物天然產(chǎn)物類抗生素等待著人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)，因此，人們應(yīng)該開始采取行動，與其他新興技術(shù)(例如疫苗，抗體-抗生素結(jié)合物，益生菌，噬菌體治療和快速診斷)一起面對抗菌素耐藥性這一挑戰(zhàn)。參考文獻：HoelD,WilliamsDN,BerkelmanRL.Antibiotics:Past,present,andfUture[J].PostgraduateMedicine,1997.Fernanda,Guilhelmelli等。“抗生素開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)：抗菌肽和細菌耐藥性