103

以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本指導(dǎo)原則主要闡述以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)的一般原則，適用于體內(nèi)藥物濃度能夠準(zhǔn)確測(cè)定并可用于生物等效性評(píng)價(jià)的口服及局部非口服給藥制劑〔如透皮吸取制劑、局部直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等〕。進(jìn)展生物等效性試驗(yàn)時(shí)，除本指導(dǎo)原則外，尚應(yīng)綜合參考生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展試驗(yàn)。一樣劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑中藥物的吸取速度和吸取程度與參比制劑的差異在可承受范圍內(nèi)。生物等效性爭(zhēng)論方法依據(jù)爭(zhēng)論方法評(píng)價(jià)效力，其優(yōu)先挨次為藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論、藥效動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論、臨床爭(zhēng)論和體外爭(zhēng)論。藥代動(dòng)力學(xué)〔藥動(dòng)學(xué)〕爭(zhēng)論：對(duì)于大多數(shù)藥物而言，生物等效性爭(zhēng)論著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程，通常將受試制劑在機(jī)體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進(jìn)展比較。在上述定義的根底上，以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性爭(zhēng)論又可表述為：通過(guò)測(cè)定可獲得的生物基質(zhì)〔如血液、血漿、血清〕中的藥物濃度，取得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸取進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常承受藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)C

和AUC進(jìn)展評(píng)價(jià)。max也可通過(guò)測(cè)定尿液中的藥物濃度進(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論。藥效動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論：在藥動(dòng)學(xué)爭(zhēng)論方法不適用的狀況下，可承受經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的藥效動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論方法進(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論。臨床爭(zhēng)論：當(dāng)上述方法均不適用時(shí)，可承受以患者臨床療效為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床爭(zhēng)論方法驗(yàn)證等效性。體外爭(zhēng)論：體外爭(zhēng)論僅適用于特別狀況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物等。對(duì)于進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推舉承受體外爭(zhēng)論的方法評(píng)價(jià)等效性。二、根本要求〔一〕爭(zhēng)論總體設(shè)計(jì)依據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用1〕計(jì)；2〕3〕重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于一般藥物，推舉選用第1種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入安康志愿者參與爭(zhēng)論，每位受試者依照隨機(jī)挨次承受受試制劑和參比制劑。對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)〔重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)〕是前兩種的備選方案，是指將同〔單制劑重復(fù)，即三周期〕或完全重復(fù)〔兩制劑均重復(fù)，即四周期。重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于局部高變異藥物〔個(gè)體內(nèi)變異≥30%，優(yōu)勢(shì)在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)展試驗(yàn)。對(duì)于高變異藥物，可依據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)?！捕呈茉囌哌x擇受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1〕年齡在18周歲以上〔含18周歲2〕等；3〕假設(shè)爭(zhēng)論藥物擬用于兩種性別的人群，一般狀況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；4〕假設(shè)爭(zhēng)論藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者；5〕入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。篩選受試者時(shí)的排解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選安康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定?！踩硡⒈戎苿┑倪x擇仿制藥生物等效性試驗(yàn)應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品全都?！菜摹硢未谓o藥爭(zhēng)論通常推舉承受單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論方法評(píng)價(jià)生物等效性，由于單次給藥在評(píng)價(jià)藥物釋放的速度和程度方面比屢次給〔五〕穩(wěn)態(tài)爭(zhēng)論假設(shè)出于安全性考慮，需入選正在進(jìn)展藥物治療，且治療不行〔六〕餐后生物等效性爭(zhēng)論對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)展空腹和餐后生物等效性研食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)展餐后生物等效性爭(zhēng)論來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)展空腹和餐后生物等效性研〔飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用〕時(shí)，則可不進(jìn)展餐后生物等效性爭(zhēng)論。對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)峻安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的狀況外，均建議進(jìn)展空腹和餐后兩種條件下的生物等效性爭(zhēng)論。如有資料充分說(shuō)明空腹服藥可能有嚴(yán)峻安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)展餐后生物等效性爭(zhēng)論?！财摺成飿悠贩治鲇糜谏锏刃誀?zhēng)論的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、周密度、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性等方面應(yīng)符合要求。具體要求可參見(jiàn)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則?！舶恕秤糜谠u(píng)價(jià)生物等效性的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)吸取速度推舉承受實(shí)測(cè)藥物峰濃度CmaxTmax也是評(píng)價(jià)吸取速度的重要參考信息。吸取程度/總暴露量從0時(shí)到最終一個(gè)濃度可準(zhǔn)確測(cè)定的樣品采集時(shí)間t的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積〔AU0-t；0〔∞〕的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積〔AUC0，其中：AUC0-∞=AUC0-t+Ct/λzCt：最終一個(gè)可準(zhǔn)確測(cè)定的藥物濃度λz：用適當(dāng)方法計(jì)算所得的末端消退速率常數(shù)對(duì)于屢次給藥爭(zhēng)論，建議承受達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期〔τ〕AUC0-τ評(píng)價(jià)吸取程度。局部暴露量特定狀況下，可能需要增加局部暴露量指標(biāo)來(lái)觀測(cè)早期暴露值。局部暴露量測(cè)定的時(shí)間設(shè)置應(yīng)符合臨床療效評(píng)價(jià)要求?！簿拧成锏刃栽囼?yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的具體要求詳見(jiàn)附件：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則。三、常見(jiàn)劑型的生物等效性爭(zhēng)論〔一〕口服溶液劑對(duì)于口服溶液、糖漿等溶液劑型，假設(shè)不含可能顯著影響藥物吸取或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)?！捕吵ａ屩苿浩瑒┖湍z囊上市申請(qǐng)對(duì)于常釋片劑和膠囊，建議承受申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)展單次給藥的空腹及餐后生物等效性爭(zhēng)論。假設(shè)最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險(xiǎn)，在同時(shí)滿足如下條件的狀況下，可承受非最高規(guī)格的制劑進(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論：1〕在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；2〕受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相像；3〕受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相像性。假設(shè)同時(shí)滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：1〕試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2〕各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相像；3〕各規(guī)格制劑的處方比例相像。性和非活性組分組成比例相像。2〕對(duì)于高活性的藥物〔原料藥在制劑中所占重量比例低：①不同規(guī)格的制劑重量全都〔不超過(guò)10%；②各規(guī)格使用一樣的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過(guò)轉(zhuǎn)變活性組分的用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來(lái)實(shí)現(xiàn)。上市后變更申請(qǐng)上市后變更爭(zhēng)論的相關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更爭(zhēng)論藥上市后變更時(shí)，推舉承受原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較?！踩晨诜鞈覄┛诜鞈覄┩ǔＰ柽M(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑一樣。〔四〕調(diào)釋制劑調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。1.延遲釋放制劑延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時(shí)間釋放的制劑，如腸溶片設(shè)計(jì)為制劑口服后經(jīng)過(guò)胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。生物等效性爭(zhēng)論建議調(diào)釋制劑承受申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)展單次給藥的空腹及餐后生物等效性爭(zhēng)論。一般不推舉進(jìn)展屢次給藥爭(zhēng)論。其他規(guī)格制劑的生物等效性假設(shè)以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1〕其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相像；2〕其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑一樣；3〕各規(guī)格制劑3pH〔例如pH1.2，4.5和6.8〕中通過(guò)f2值推斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性爭(zhēng)論中受試制劑溶出曲線的相像性。上市后變更申請(qǐng)上市后變更爭(zhēng)論的相關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研在需要進(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論時(shí)，建議仿制調(diào)釋制劑的變更〔五〕咀嚼片咀嚼片生物等效性爭(zhēng)論的給藥方法應(yīng)參照說(shuō)明書。如說(shuō)明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進(jìn)展生物等效性爭(zhēng)論時(shí)，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說(shuō)明書中說(shuō)明該藥可以咀嚼也可以整片240mL四、特別問(wèn)題考慮要點(diǎn)〔一〕檢測(cè)物質(zhì)原形藥/代謝產(chǎn)物一般推舉僅測(cè)定原形藥物，由于原形藥物的藥時(shí)曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，假設(shè)同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)，則應(yīng)同時(shí)予以測(cè)定：1〕代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，如源自首過(guò)效應(yīng)或腸道內(nèi)代謝等；2〕代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內(nèi)的全部藥物。建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。假設(shè)原形藥物濃度過(guò)低，缺乏以獲得生物樣品中足夠長(zhǎng)時(shí)間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)生物等效性。外消旋體/對(duì)映體對(duì)于外消旋體，通常推舉用非手性的檢測(cè)方法進(jìn)展生物樣品測(cè)定。假設(shè)同時(shí)滿足以下條件，則需分別測(cè)定各對(duì)映體：1〕對(duì)對(duì)映體藥代動(dòng)力學(xué)特征不同；3〕藥效主要由含量較少的異構(gòu)體產(chǎn)生；4〕至少有一個(gè)異構(gòu)體在吸收過(guò)程呈現(xiàn)非線性特征〔隨著藥物吸取速率的變化，對(duì)映體濃度比例發(fā)生轉(zhuǎn)變?！捕抽L(zhǎng)半衰期藥物對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的口服常釋制劑，假設(shè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)了足夠長(zhǎng)的清洗期，仍舊可以承受單次給藥的穿插試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)展生物等效性研究。穿插試驗(yàn)難以實(shí)施時(shí)，可承受平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。無(wú)論穿插設(shè)計(jì)還是平行設(shè)計(jì)，均應(yīng)有足夠長(zhǎng)的生物樣品采集時(shí)間，以掩蓋藥物通過(guò)腸道并被吸取的時(shí)間段?？煞謩e用C和適當(dāng)截取的maxAUC除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0-72hr除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0-72hr來(lái)代替AUC0-tAUC0-。但對(duì)于藥物分布和消退個(gè)體內(nèi)變異較大的藥物，則不能承受∞截取的AUC評(píng)價(jià)生物等效性?！踩矯maxCmax的現(xiàn)象。預(yù)試驗(yàn)有助于避開(kāi)此種現(xiàn)象的消滅。第1個(gè)采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)在給藥后5—15分鐘以內(nèi)，之后在給藥后1小時(shí)以內(nèi)采集2—5C，max且未采集早期〔給藥后且未采集早期〔給藥后5—15分鐘〕樣品的受試者數(shù)據(jù)，一般不納入整體數(shù)據(jù)分析?！菜摹澈凭嬃蠈?duì)調(diào)釋制劑的影響飲用含酒精的飲料可能會(huì)影響藥物自調(diào)釋制劑中釋放。酒精會(huì)轉(zhuǎn)變藥物釋放特性，導(dǎo)致藥物過(guò)快釋放，并轉(zhuǎn)變藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時(shí)進(jìn)展相應(yīng)的體外爭(zhēng)論，以評(píng)價(jià)制劑在體內(nèi)酒精環(huán)境中消滅藥物突釋的可能性。應(yīng)考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放狀況。某些特定狀況下可能需要進(jìn)展制劑與酒同服時(shí)的生物等效性爭(zhēng)論?！参濉硟?nèi)源性化合物內(nèi)源性化合物是指體內(nèi)產(chǎn)生或飲食中含有的化合物。建議先估算內(nèi)源性化合物在血樣中的基線值，再?gòu)慕o藥后測(cè)得的總血藥濃度中減去這一基線值，依此估算自藥物釋放的藥量。因假設(shè)內(nèi)源性化合物由機(jī)體產(chǎn)生：建議給藥前依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征2〕假設(shè)內(nèi)源性化合物來(lái)源于食物：建議試驗(yàn)前及試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格掌握該化合物自飲食攝入。受試者應(yīng)自試驗(yàn)前即進(jìn)入爭(zhēng)論中心，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化飲食。有些內(nèi)源性化合物的基線值可能是周期特異性的，此時(shí)建議每個(gè)試驗(yàn)周期均采集基線值。假設(shè)經(jīng)過(guò)基線校正后血藥濃度出現(xiàn)負(fù)值，則以零計(jì)。校正前和校正后的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)展藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。承受校正后的數(shù)據(jù)進(jìn)展生物等效性評(píng)價(jià)?！擦晨诜o藥發(fā)揮局部作用的藥物對(duì)于在胃腸道內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，需依據(jù)藥物特性，選用甚至可用適當(dāng)?shù)捏w外爭(zhēng)論作為補(bǔ)充或替代評(píng)價(jià)方法。附：一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則附一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理原則試驗(yàn)的實(shí)施正式試驗(yàn)開(kāi)頭之前，可在少數(shù)志愿者中進(jìn)展預(yù)試驗(yàn)，用以驗(yàn)證分析方法、評(píng)估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間，以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析。10在空腹?fàn)顟B(tài)下用240mL水送服受試制劑和參比制劑?？谇槐澜馄忍貏e劑型應(yīng)參考說(shuō)明書規(guī)定服藥。10小時(shí)。受試者試驗(yàn)當(dāng)日給藥前30分鐘時(shí)開(kāi)頭進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開(kāi)頭進(jìn)餐后30分鐘時(shí)準(zhǔn)時(shí)服用試驗(yàn)藥，用240mL水送服。服藥前1小時(shí)至服藥后1小時(shí)內(nèi)制止飲水，其他時(shí)間可自由飲水。服藥后4小時(shí)內(nèi)禁食。每個(gè)試驗(yàn)周期受試者應(yīng)在一樣的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)用標(biāo)準(zhǔn)餐。通常最高規(guī)格的制劑可以一個(gè)單位〔單片或單?！撤?，如生物樣品分析方法靈敏度缺乏，則可在安全性允許的條/粒最高規(guī)格制劑。試驗(yàn)給藥之間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的清洗期〔一般為待測(cè)物7倍半衰期以上〕。應(yīng)說(shuō)明受試制劑和參比制劑的批號(hào)、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)試驗(yàn)制劑及參比制劑按相關(guān)要求留樣。試驗(yàn)藥物應(yīng)留樣保存至藥品獲準(zhǔn)上市后2年。餐后生物等效性爭(zhēng)論標(biāo)準(zhǔn)餐的組成建議承受對(duì)胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐〔供給食物中約50%的熱量〕高熱〔約800—1000千卡〕飲食。其中蛋白質(zhì)約供給150千卡熱量，碳水化合物約供給250千卡熱量，脂肪約供給500—600千卡熱量。報(bào)告中應(yīng)供給試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)餐的熱量組成說(shuō)明。樣品采集通常建議采集血液樣品。多數(shù)狀況下檢測(cè)血漿或血清中的藥物或其代謝產(chǎn)物濃度。有時(shí)分析全血樣品。建議恰當(dāng)?shù)卦O(shè)定樣品采集時(shí)間，使其包含吸取、分布、消退相。一般建議每位受試者每個(gè)試驗(yàn)周期采集12—18個(gè)樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時(shí)間不短于3個(gè)末端消退半衰期。依據(jù)藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時(shí)間，要求應(yīng)能準(zhǔn)確估量藥物峰濃度〔C〕和消退速率常數(shù)〔λ〕。末端消退相應(yīng)max z至少采集3—4個(gè)樣品以確保準(zhǔn)確估算末端消退相斜率。除可用來(lái)代替AUC0-t或AUC0-∞的長(zhǎng)半衰期藥物外，