影響藥物產生藥效的主要因素

1．藥物必須以一定的濃度到達作用部位。此因素與藥物在體內的轉運（吸收、分布、排泄）密切相關。藥物的轉運與藥物的理化性質和結構為基礎，轉運過程中藥物被代謝,使藥物活化或失活。

2．在作用部位，藥物與受體相互作用形成復合物并產生生理效應。這依賴藥物特定的化學結構及藥物與受體間的空間互補性、藥物與受體的化學鍵合性質。

以上兩因素均與藥物的化學結構密切相關。

藥物作用過程：藥劑相（Pharmacenticalphase):

藥物釋放－－優(yōu)化處方和給藥途徑藥物動力相（Pharmacenkinaticphase):

吸收、轉運、分布、消除（ADME）－－優(yōu)化生物利用度藥效相（Phamacodynamicphase):

藥物和受體在靶組織中的相互作用－－優(yōu)化藥物的生物效應第一節(jié)：藥物動力學的構效關系給藥部位作用部位（藥效部位）排泄、消除如靜脈注射給藥：血藥器官、組織平衡藥物在體內運轉過程：藥物給藥：注射

口服其他肝血液游離結合型組織作用部位藥理作用代謝吸收、轉運、分布、作用、代謝、排除藥物在人體內運轉，對了解構效關系將會起很大作用。一藥物達到作用部位的影響因素（1）藥物分子因素：化學結構和藥物的物性溶解度、分配系數、電離度、分子間作用力、氧化還原電位、立體構型、官能團間距離等（2）生物學因素藥物分子與細胞、生物組織、生物膜間相互作用。

給藥部位至作用部位：吸收、轉運和分布（一）藥物吸收 1、藥物的溶解性、脂溶性和脂水分配系數

藥物水溶性：對藥劑、給藥方式、吸收分布等影響；

藥物脂溶性：在有機溶劑或組織器官中的溶解性。

脂水分配系數：藥物在生物相中物質量濃度與在水相中物質的量濃度比值稱為分配系數P=C生物相/C水相（Partitiongconfficient)

吸收：人體通過不同形式給藥后，藥物從給藥部位到達血液中過程，為吸收過程。（靜脈注射給藥吸收率是多少？）（一）藥物吸收 P=C生物相/C水相（Partitiongconfficient)P=C有機相/C水相（Partitiongconfficient)

是藥物對油相和水相溶解度的量度，也是藥物對水相和器官組織的相對親和力的度量。

C生物相測量困難，用C正辛醇代替。P=C正辛醇/C水相（Partitiongconfficient)由于藥物為有機化合物，P值較大，通常用lgP表示。藥物親脂性時為正值，親水性藥物為負值。藥物分配系數不但影響藥物吸收，還影響藥物的在作用部位濃度，從而影響藥效。它們的化學結構決定的－－構效關系研究的重要內容之一。

藥物種類繁多，結構復雜，可以通過理論估算藥物分配系數。對于藥物分子中不同官能團，其對藥物分配系數的貢獻，可由疏水常數來相對表達（Hydrophobicconstant)πx

＝lgPX–lgPH通常：非極性基團是疏水性的，πx為正值。極性基團是親水性的，πx為負值。藥物分子中不同官能團的πx具有加和性，根據藥物分子結構，通過官能團的疏水常數，估算藥物的lgP值：lgPX＝lgPH+∑πx

+∑Fx

Fx藥物分子結構中的校正因子，如分子中雙鍵-0.30，支鏈-0.20，成環(huán)-0.09。

lgP計算=1苯+6甲基+1羧基+2分枝=2.13+6.0*0.5+（-1.26）+（-0.2*2）=3.47lgP測量=3.682、藥物的離解度藥物在體液中可以是非離解的（脂溶性）或離解的（脂不溶性的）兩種形式。這種形式不同對藥物吸收有很大關系。酸性藥物：HA+H2O→A-+H3O+堿性藥物：B+H2O→BH＋＋OH-由化學平衡原理，很容易理解不同藥物在pH值變化過程中的離解度，從而影響藥物變化的吸收度（分配系數）。

不同藥物其在酸堿性溶液中離解度不同，藥物吸收度不同。如阿司匹林對弱酸性藥物，其在胃中（PH~1.2)有很好吸收35％，而在腸道中吸收為0％。（二）、藥物向生物作用部位的轉運和分布：藥物在組織部位分布：血液、脂肪、生物膜、胎盤、脊髓腦髓。理化性質藥物結構

如：藥物在中區(qū)神經分布：脂溶性和解離常數。腦和腦脊液之間：pH7.4：脂水分布系數藥物在組織部位分布：血液病變組織（作用部位）（三）、藥物的蛋白質結合：藥物和蛋白質復合物：

體積大，不容易通過細胞膜，分布受限制；

沒有藥理活性，無藥效。藥效取決與游離藥物濃度。

藥物和蛋白質可逆結合，延長藥效時間?？赡娼Y合，不可逆結合。藥物＋蛋白質復合物二、藥物從體內消除：腎排泄：

過濾游離藥物。

脂溶性藥物腎小管吸收，水溶性隨尿排除。膽汁排泄：

在游離態(tài)下藥物，經過肝腸循環(huán)，一部分能夠被重新吸收；但是，離子部分（水溶性）被膽汁排泄。肝臟代謝：

藥物經過代謝，極性增強，不能被組織再吸收，排除體外。第二節(jié)藥效相構效關系

Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicPhase

藥物的化學結構與生物活性間的關系，通常稱為構效關系(Structure-activityrelationships,SAR)，是藥物化學研究的主要內容之一。藥物按照結構與作用關系分為兩類：結構非特異性藥物StructurelyNonspecificDrugs;

結構特異性藥物StructurelyspecificDrugs。一、藥物與受體相互作用：受體（Recepter):

受體為體內的一些生物大分子，包括蛋白質、酶、核酸等，能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子物質，與配體結合后，構象改變而產生活性，啟動一系列過程，最終表現為生物學效應。受體與配體間的作用具有三個主要特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。

受體學說認為，藥物只有同受體結合才能產生藥理活性。

如果藥物分子中的電荷分布正好和其特定受體相適應，藥物與受體通過形成離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復合物。

下例為苯甲酸酯類局麻藥分子與受體通過形成離子鍵，偶極-偶極相互作用，范德華力，相互作用形成復合物的模型。結構非特異性藥物StructurelyNonspecificDrugs：藥物不與特定受體相互作用，藥效主要取決于藥物分子的理化性質，對化學結構無特異性關系求。屬于此類的藥物很少，例如全麻藥中的吸入麻醉藥。

結構特異性藥物StructurelyspecificDrugs。是藥物分子通過與特異性受體相互作用形成復合物，產生藥理活性。化學結構的微小變化，可能導致生物活性的強烈改變。臨床上使用的大多數藥物屬此類。區(qū)別的本質非特異性結構藥物不與受體結合特異性結構藥物與受體結合

藥物和受體間相互作用，形成藥物-受體復合物的鍵合方式包括：離子鍵，離子-偶極和偶極-偶極，氫鍵，疏水鍵，范德華力，電荷轉移復合物，以及共價鍵。

1.共價鍵是藥物和受體間相互作用鍵合方式中最強的鍵，是不可逆的。多數抗感染藥例如：青霉素與微生物的酶以共價鍵結合，產生不可逆的抑制作用，發(fā)揮高效和持續(xù)的抗菌作用?？鼓[瘤藥烷化劑類與DNA分子生成共價鍵，使癌細胞喪失活性。二、藥物與受體鍵合特性對藥效的影響

2.除共價鍵以外的其它鍵合方式是較弱的鍵合方式。因此產生的影響是可逆的。這符合大多數情況下，要求藥物產生的效應只延續(xù)一個有限的時間。藥物和受體結合時，根據藥物的結構，有各種結合方式，多數情況下是幾種鍵合形式結合，并形成可逆性復合物藥物電荷分布對藥效的影響對于藥物分子其分布是不均勻的。藥物的電荷分布決定著其去受體相互作用，影響藥物生物活性。

在藥物中引入烴基，可增加藥物與受體的疏水結合。

在藥物中引入強吸電子取代基（如鹵素），可改變藥物電荷分布，增強與受體的電性結合作用。

引入羥基增加水溶性和偶極、氫鍵等相互作用。酰胺鍵普遍存在于有機體的蛋白和多肽中，故含有酰胺的藥物于生物大分子形成氫鍵，增強于受體結合，常顯示很好的生物活性。

在藥物中引入不同的特定的基團，可使藥物分子結構和性質發(fā)生改變，從而影響藥物與受體結合及藥效。3、藥物結構中官能團對藥效影響三、藥物的立體結構對藥效的影響（一）官能團間的距離對藥效的影響藥物中官能團之間的距離，直接影響藥物與受體之間互補性，從而影響藥物的生理活性。1.45nm

1.45nm

0.72nm

（二）幾何異構（順反異構）對藥效的影響

一對幾何異構體中，由于基團間空間距離不同，如果一個能與受體的立體結構相適應，另一個異構體則不能與受體相適應，異構體藥物之間藥效存在顯著差異?？咕癫∷幝绕锗鐕崳ㄌ柕牵╉樖阶饔脧娪诜词?。

1．對映異構體的藥理活性常有顯著差異例如：R(-)-腎上腺素血管收縮作用強，S(+)-腎上腺素作用弱。L(+)-抗壞血酸活性為D(-)-異抗壞血酸的20倍。四個氯霉素光異構體中僅D(-)-蘇阿糖型有抗菌活性。麻黃堿的四個光學異構體中僅(1R,2S)(-)-麻黃堿有顯著活性。（三）對映異構（旋光異構）對藥效的影響

2．對映異構體活性相等

例如：抗組胺藥異丙嗪，局麻藥丙胺卡因。這是由于手性碳原子不是主要作用部位，受體對藥物的對映體無選擇性。3．光學異構體顯示不同類型生物活性。例如：右丙氧芬的鎮(zhèn)痛活性是左丙氧芬的6倍，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧芬有強的鎮(zhèn)咳作用。

分子構象是指由于單鍵旋轉而形成的原子的空間不同排列狀態(tài)。分子中各原子和基團間的空間排列，因單鍵旋轉而發(fā)生的立體異構現象稱為構象異構。柔性分子存在無數構象異構體，并處于快速平衡狀態(tài)，不能分離為單一化合物。（四）構象異構對生物活性的影響

藥物與受體分子的作用是一種構象動態(tài)匹配過程，藥物和受體分子都進行了一系列重要構象變化。能被受體識別并與受體結構互補的構象，才產生特定的藥理效應，稱為藥效構象。藥效構象未必是能量最低的優(yōu)勢構象。

四、藥物功能團:藥效團藥效團（Pharmacophore)：

藥物與受體相互作用時，受體必須先識別藥物分子是否具有結合所具有的性質，及具有特征化的三維結構要素的組合（包括電結構和空間立體結構）與受體相適應，這種結構要素總稱為藥物藥效團。

藥效團學說可知，受體與藥物分子作用產生藥理作用，不是藥物化學全部官能團和結構，而是藥物分子中部分官能團、靜電、疏水、大小和三維空間位置和方向等。第三節(jié)藥物化學中的基本原理一生物電子等排原理：（課本P32）電子等排體：原子、離子或基團外圍電子數相同或相似，相互之間稱為電子等排體。電子等排體之間化學、物理性質之間有一定的相似性或規(guī)律性變化。在藥物分子中電子等排體之間相互替換時，他們產生相似或相反的生物活性，并且有相似物理或化學性質，這種性質規(guī)律稱為生物電子等排原理。如：Cl-Br-;CH2,-S-,-NH-等

廣義上：在分子中可以相互替代的基團，產生相似的生物活性或拮抗活性，相互稱為生物電子等排體。（-COOH,-CONH2)在新藥設計研究中，利用不同的生物電子等排體相互替代，可以得到一系列結構藥物分子，從而得到新結構分子與母體藥物具有相似的生物活性或拮抗性能，這一規(guī)律在藥物化學中稱為生物電子等排原理。（P34，第二版P27)課本P33二前藥原理(prodrug)(p35)

藥物研究中，將活性藥物結構修飾后，潛伏化轉換成前藥方法稱為前藥原理。非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化前藥：指在體外無活性或活性小，在體內經過酶或非酶代謝，釋放生物活性物質而產生藥理作用的化合物（藥物）。

生物性前藥和載體性前藥。方法：1.－COOH：酯、酰胺、鹽等2.－OH:酯、醛、縮酮3.C＝O:Schiff’s堿、縮羰等作用（P35-36，第二版P32-34)1.提高藥物選擇性2.增加藥物穩(wěn)定性（體內，體外）3.延長藥物作用時間4.改善吸收，提高生物利用度5.增加藥物溶解性6.降低毒副作用7.掩蓋味道和刺激性3、孿藥(TwinsDrugs)和拼合原理

將兩種相同或不同的先導化合物或藥物經共價鍵連接，形成新分子。在體內代謝成兩種以上藥物而產生協同作用，以增強活性，擴大藥理范圍，降低毒副作用。如：Procaine-NH2-OC-PG(青霉素G），舒他西林增加藥效（延長作用時間），降低痛感藥物研究中制備攣藥方法稱為拼合原理。4.硬藥和軟藥軟藥（Softdrug):

具有治療效用或生理效應藥物，在體內能夠很快簡單代謝成無活性和無毒產物可減少藥物蓄積的副作用。藥物分子中易代謝部位稱為軟部位。