第十五章藥物制劑的設(shè)計(jì)2/1/20231主要內(nèi)容1）在處方前，全面掌握藥物的理化性質(zhì)、藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)特性；2）根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床需要，結(jié)合臨床前研究結(jié)果，確定最佳的給藥途徑，并選擇適當(dāng)?shù)膭┬停?）根據(jù)所確定劑型的特點(diǎn)，選擇合適的輔料或添加劑；4）采用適當(dāng)?shù)臏y(cè)試手段，考察制劑的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，并根據(jù)結(jié)果，對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行改進(jìn)、優(yōu)化或完善。第一節(jié)概述2/1/20232第二節(jié)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)2/1/20233一、給藥途徑和劑型的確定1．臨床用藥對(duì)給藥途徑與劑型的要求1）口服給藥特點(diǎn)方便、安全。一般不能迅速起效。有些藥物對(duì)胃腸道有刺激性或在胃腸道降解失活。劑型：片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑以及溶液劑、混懸劑、乳劑等。2/1/20234口服給藥對(duì)劑型設(shè)計(jì)的要求：①在胃腸道吸收良好，制劑有良好的崩解、分散、溶出及吸收；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過作用；④具有良好的外部特征，如外觀、味道等；⑤適用于特殊用藥人群，如老年人、小兒等。2/1/202352）注射給藥特點(diǎn)起效快，吸收完全，迅速發(fā)揮藥理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑及粉針劑等。溶液型注射劑速效混懸型注射劑長(zhǎng)效注射用微球、脂質(zhì)體等特殊的混懸型注射劑靶向、長(zhǎng)效或緩釋2/1/20236劑型設(shè)計(jì)的要求：①穩(wěn)定性②溶解性③安全性，無菌、無熱原，不會(huì)引起溶血等⑤刺激性2/1/202373）皮膚給藥特點(diǎn)：給藥方便、安全、緩和，并可隨時(shí)根據(jù)需要中斷給藥。劑型：軟膏劑、凝膠劑、洗劑、搽劑以及氣霧劑、噴霧劑、貼劑、硬膏劑等。2/1/20238對(duì)制劑的要求：①與皮膚有較好的親和性、鋪展性或粘著性；②基本不影響皮膚的正常作用；③對(duì)皮膚無明顯的刺激作用；④考慮不同用藥目的及用藥部位的影響等。2/1/202394）粘膜及腔道給藥局部治療：眼、鼻腔、口腔、耳道、陰道及直腸等全身治療：口腔、鼻腔、直腸及陰道等常用劑型：滴劑、軟膏劑、氣霧劑與噴霧劑、膜劑等，直腸、陰道及口腔給藥還可以采用栓劑、片劑等劑型。特點(diǎn)：給藥面積小、粘膜較敏感易受刺激、粘膜通透性好。要求：制劑體積小、劑量小、刺激性小。2/1/2023102．藥物的理化性質(zhì)對(duì)給藥途徑與劑型的要求1）藥物的溶解度

易溶于水的藥物：各種途徑給藥

難溶于水的藥物：溶出2）藥物的脂溶性油/水分配系數(shù)，油相通常為正辛醇。油/水分配系數(shù)適中，藥物透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收就越容易。3）藥物的穩(wěn)定性較穩(wěn)定的劑型，選擇適當(dāng)?shù)陌b。2/1/202311二、制劑設(shè)計(jì)的基本原則1．安全性藥物制劑的安全性問題主要來源于藥物本身，也與制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。2．有效性藥物的有效性除了由藥物結(jié)構(gòu)決定外，還與劑型因素有關(guān)。3．穩(wěn)定性4．可控性質(zhì)量可控5．順應(yīng)性選擇適宜劑型、輔料及工藝，盡量降低成本，簡(jiǎn)化制備工藝2/1/202312三、劑型與藥物吸收1．固體制劑與藥物吸收吸收主要受到溶出過程和透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程限制溶出過程——為脂溶性、溶出較慢藥物的限速步驟跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)——為水溶性好、溶出速率大藥物的吸收限速過程影響藥物吸收的劑型因素：1）藥物的理化性質(zhì)；2）藥物的不同固體劑型，一般來說，藥物溶出及吸收的順序?yàn)椋荷灸z囊劑＞片劑＞包衣片；3）制劑的處方組成及添加劑。2/1/2023132．液體制劑與藥物吸收

混懸劑、乳劑的吸收與粒子大小有關(guān)。血管內(nèi)給藥不存在吸收過程；肌內(nèi)注射吸收較迅速且完全；眼部給藥的溶液劑的吸收與粘度有關(guān)。3．皮膚、粘膜給藥制劑與藥物吸收

影響吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮膚狀態(tài)；2）藥物的分子量、脂溶性；3）吸收促進(jìn)劑；4）給藥系統(tǒng)的性質(zhì)。2/1/202314四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度1．毒理學(xué)評(píng)價(jià)

2．藥效學(xué)評(píng)價(jià)

3．藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究生物利用度是評(píng)價(jià)制劑中藥物吸收的速度和程度。是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。2/1/202315第三節(jié)藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作一、任務(wù)和要求藥物的研制過程：藥理活性的篩選——毒理學(xué)及分析方法研究——處方前研究——處方與制備工藝研究——臨床研究——申報(bào)工作處方前研究的主要任務(wù)：1）獲取藥物的相關(guān)理化參數(shù)及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)；2）測(cè)定與處方有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)；3）考察藥物與輔料間的相互作用。2/1/202316二、文獻(xiàn)檢索——獲取參數(shù)的重要途徑搜索引擎（Goole學(xué)術(shù)搜索；PubMed)光盤檢索IPA,Drugs&pharmacology,MEDLINECBMDISC,中國(guó)期刊光盤數(shù)據(jù)庫(kù)2/1/202317（一）溶解度和pKa

藥物有機(jī)弱堿有機(jī)弱酸

溶解分子型離子型

藥物的pKapH條件吸收三、藥物的理化性質(zhì)測(cè)定2/1/202318藥物吸收機(jī)理藥物分子型離子型生物膜血液藥物2/1/202319計(jì)算分子型、離子型藥物的方法

Henderson—Hasselbalch公式

弱酸性藥物：pH-pKa=log[A-]/[HA]弱堿性藥物：pKa-pH=log[BH+]/[B]分子型百分率的計(jì)算：弱酸性藥物：fu=1/[1+10pH-pKa]弱堿性藥物：fu=1/[1+10pKa

-

pH]2/1/202320判斷親脂性特性：

Ko/w=油中藥物濃度/水中藥物濃度

=正辛醇/水（二）分配系數(shù)

（partitioncoefficient）

生物膜（類脂質(zhì)膜)親脂性藥物親水性藥物2/1/202321（三）熔點(diǎn)和多晶型（Polymorphism）有的藥物結(jié)晶，由于晶格內(nèi)分子排列形式不同而存在一種以上的晶型，稱為多晶型現(xiàn)象。

穩(wěn)定型——溶解度小，熔點(diǎn)高

亞穩(wěn)定型——熔點(diǎn)低，溶解度高，溶解速度快

不穩(wěn)定型——易轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型2/1/202322

亞穩(wěn)定型：亞穩(wěn)定型

無定型

有利于制劑的制備提高生物利用度

易溶解

藥物溶解時(shí)不需克服結(jié)晶能

常溫下穩(wěn)定

2/1/202323例如：口服新生霉素結(jié)晶型有效無定型無效溶解度大溶解度小2/1/202324研究多晶型藥物的方法

1.

溶出速度法2.

X-射線衍射法晶格排列3.

紅外分析法晶格排列能量改變紅外光譜4.

差示掃描熱分析法熱能與溫度的關(guān)系5.

熱臺(tái)顯微鏡雙折射現(xiàn)象和外表的變化

2/1/202325（四）吸濕性絕大多數(shù)藥物在RH30%～45%（室溫下）時(shí)吸濕性較低，在此條件下貯存的藥物較為穩(wěn)定。選擇合適的輔料、工藝條件及包裝可在一定程度上防止或減少藥物的吸濕。2/1/202326（五）粉體學(xué)性質(zhì)粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性和吸濕性2/1/202327四、穩(wěn)定性研究影響藥物穩(wěn)定性的因素：熱、光、氧氣、水分、pH、輔料為制劑處方設(shè)計(jì)、輔料及附加劑的選擇、工藝條件的選擇等提供依據(jù)確定合適的保管和貯存藥物的條件和方法以及合適的包裝設(shè)計(jì)起重要的指導(dǎo)作用2/1/202328五、藥物配伍研究1．固體制劑的配伍研究

將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密閉置于室溫以及較高溫度（如55℃），觀察其物理性質(zhì)的變化，同時(shí)用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析，并與以上藥物和輔料在同樣條件下單獨(dú)保存的樣品進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。

熱分析法研究和預(yù)測(cè)藥物和輔料之間物理化學(xué)的相互作用。2/1/2023292．液體制劑的配伍研究1）pH反應(yīng)速度圖溶液和混懸液：在酸性、堿性、高氧環(huán)境以及加入絡(luò)合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度下的穩(wěn)定性。2）液體制劑注射劑：藥物置于含有重金屬（同時(shí)含有或不含絡(luò)合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）等附加劑的條件下研究?？诜幬镏苿幬锱c乙醇、甘油、糖漿、防腐劑、表面活性劑和緩沖液等的配伍。2/1/202330第四節(jié)藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)優(yōu)化過程包括1）選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計(jì)方案，以適應(yīng)線性或非線性模擬2）建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)確保模型的可信度3）優(yōu)化最佳工藝條件優(yōu)化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)省時(shí)，降低成本以達(dá)到產(chǎn)品設(shè)計(jì)的要求提高最佳或近似最佳產(chǎn)品設(shè)計(jì)的可靠性提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量2/1/202331二、優(yōu)化法1．單純形優(yōu)化法2．拉氏優(yōu)化法3．效應(yīng)面優(yōu)化法4．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1）析因設(shè)計(jì)：又稱析因試驗(yàn)，是一種多因素的交叉分組試驗(yàn)。2）星點(diǎn)設(shè)計(jì)3）正交設(shè)計(jì)：是一種用正交表安排的多因素多水平的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用普通的統(tǒng)計(jì)分析方法分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果。4）均勻設(shè)計(jì)：多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，比正交設(shè)計(jì)法試驗(yàn)次數(shù)更少的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)成功的關(guān)鍵在于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。2/1/202332第五節(jié)新藥制劑的研究與申報(bào)藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括：新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)和進(jìn)口藥品申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)。2/1/202333新藥申請(qǐng)：未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。仿制藥申請(qǐng)：生產(chǎn)已經(jīng)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。進(jìn)口藥品申請(qǐng)：在境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)：新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的，以及新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓、進(jìn)口藥品分包裝、藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正的注冊(cè)申請(qǐng)。2/1/2023341、化學(xué)藥品1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。2/1/2023352、中藥、天然藥物1.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。2/1/2023363、生物制品1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4.變態(tài)反應(yīng)原制品。5.由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的