疾病對(duì)臨床用藥的影響主要內(nèi)容疾病對(duì)藥物效應(yīng)的影響疾病對(duì)藥物代謝的影響重要疾病對(duì)藥物作用的影響排泄代謝分布吸收受體后機(jī)制受體效應(yīng)配體數(shù)量受體數(shù)量2023/2/22一、疾病對(duì)藥物效應(yīng)的影響疾病引起受體數(shù)目改變、受體—效應(yīng)機(jī)制改變以及受體及受體后效應(yīng)機(jī)制的改變

受體數(shù)目(thenumberofreceptor)高血壓患者受體下調(diào)(downregulation)

Propranolol對(duì)高內(nèi)源性兒茶酚胺者減慢心率作用明顯2023/2/23哮喘病人支氣管平滑肌的受體數(shù)目減少，單獨(dú)應(yīng)用受體激動(dòng)劑時(shí)效果不佳內(nèi)源性配體數(shù)量(thenumberofligand

)

Saralasin(沙拉新)為血管緊張素II受體部分激動(dòng)劑 對(duì)高腎素型高血壓有效 對(duì)腎素正常型高血壓無(wú)效 對(duì)低腎素型高血壓有升壓作用2023/2/24受體效應(yīng)機(jī)制(theeffectofreceiptor)

肝硬化水腫腹水時(shí)，高效利尿劑引起低血鉀，誘發(fā)肝性腦病(肝昏迷)尿毒癥狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)抗凝藥敏感性提高，阿斯匹林類藥物易引起胃腸出血低血鉀時(shí)強(qiáng)心苷的毒性增加2023/2/25受體后效應(yīng)(post-receptorreaction)

地高辛對(duì)不同類型心衰的效應(yīng)低心輸出量型心衰：高血壓、瓣膜病、先心病——增加心肌收縮力，降低前、后負(fù)荷，增加心輸出量高心輸出量型心衰：甲抗、貧血繼發(fā)的心衰——療效差，應(yīng)努力治療原發(fā)?。环涡牟∮心芰看x障礙，易誘發(fā)地高辛中毒機(jī)械因素型心衰：心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄——不宜使用強(qiáng)心苷2023/2/26對(duì)藥物吸收的影響(口服制劑)疾病改變胃排空時(shí)間改變pH，干擾胃腸吸收減少膽汁分泌的疾病對(duì)脂溶性藥物吸收的影響減少藥物在小腸內(nèi)外的濃度梯度二、疾病對(duì)藥物代謝的影響2023/2/27疾病對(duì)藥物分布的影響

theinfluenceofdiseaseonthedistributionofmedicine

改變血漿蛋白含量改變藥物與血漿蛋白親和力改變血流量，影響藥物分布改變組織對(duì)藥物的親和力血漿和細(xì)胞的酸堿度2023/2/28

肝臟疾病的影響疾病改變肝臟血流動(dòng)力學(xué)及肝微粒體代謝酶的活性

腎臟疾病的影響濾過(guò)率、重吸收、蛋白丟失、水鹽代謝等因素導(dǎo)致藥物代謝速率變化疾病對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響2023/2/29A腎臟疾病的影響主要經(jīng)腎排泄的藥物半衰期延長(zhǎng)，易在體內(nèi)蓄積腎疾病對(duì)濾過(guò)的影響腎小管主動(dòng)分泌機(jī)制的競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象尿液pH值對(duì)腎小管再吸收的作用疾病對(duì)藥物排泄的影響

2023/2/210B

肝臟疾病的影響肝病時(shí)膽汁排泄變慢膽道疾患影響藥物從膽汁排泄腎與膽汁排泄藥物的互補(bǔ)現(xiàn)象2023/2/211三、重要疾病對(duì)藥物作用的影響肝臟疾病體內(nèi)氨、短鏈脂肪酸代謝異常對(duì)CNS抑制劑敏感性增高氯丙嗪——腦內(nèi)濃度>血漿濃度地西泮——脂溶性高、t1/2長(zhǎng)、代謝產(chǎn)物具相似活性且t1/2更長(zhǎng)利尿藥物——利尿失鉀加重肝昏迷2023/2/212偽神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸，在腸道經(jīng)酶作用轉(zhuǎn)化為酪胺和苯乙胺，后二者可在肝被單胺氧化酶分解清除。肝功能衰竭時(shí)，肝臟的清除能力下降，此二種胺可進(jìn)入腦組織，經(jīng)羥化酶作用形成胺(-羥酪胺)和苯乙醇胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與去甲腎上腺素相似，因此稱為假神經(jīng)遞質(zhì)2023/2/213氨中毒學(xué)說(shuō)NH3在肝臟合成尿素，當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，清除氨的能力減低，血氨水平升高，NH3合成尿素受阻，NH3進(jìn)入腦與-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸+NH3谷氨酰胺低血鉀細(xì)胞內(nèi)K+外流、Na+、H+內(nèi)流細(xì)胞間液H+下降促NH4+分解為NH3和H+血氨增高2023/2/214腎臟疾病時(shí)的臨床用藥注意事項(xiàng)選用毒性較低的藥物夫塞米/依他尼酸紅霉素、青霉素和三代頭孢避免使用長(zhǎng)效制劑選用療效和不良反應(yīng)易辨認(rèn)的藥物2023/2/215心臟疾病時(shí)的臨床用藥注意事項(xiàng)缺氧加重心臟對(duì)地高辛的敏感性低血鉀、高血鈣增加地高辛毒性低血鉀減弱抗心律失常藥物的作用心肌缺氧時(shí)，擬交感藥物易引起室早冠心病增加受體阻斷劑的停藥反跳現(xiàn)象2023/2/216A68-year-oldmanwithnormalrenalfunctionstaredtakingonedigoxintablet0.25mgdailyforatrialfibrillation,followingmyocardialinfraction.Theatrialfibrillationpersisted,andoneweeklaterhecommenced,also,quinidine(sustainedreleasetablet)200mgtwicedaily.Duringthefollowingthreeweeks,heexperiencedthegradualonsetofnausea,vomitingandabdomenpain,andhisserumdigoxinlevelwasthenfoundtobe6.5nmol/L(therapeuticrange1.3-2.6nmol/L).Thepatientrecoveredfromthesesymptomswhenbothdrugswereceased.Casediscuss2023/2/217討論：

連續(xù)用藥過(guò)程中，

藥物效應(yīng)減弱的發(fā)生機(jī)制2023/2/218課后習(xí)題舉例說(shuō)明肝、腎疾患時(shí)藥物治療效應(yīng)變化及作用機(jī)制舉例說(shuō)明受體數(shù)量和內(nèi)源性配體數(shù)量變化對(duì)藥物療效的影響舉例說(shuō)明疾病對(duì)藥物分布的影響2023/2/219引起胃排空延遲的常見(jiàn)疾病病毒感染(帶狀皰疹病毒、EB病毒等)糖尿病帕金森病甲狀腺機(jī)能減退神經(jīng)性厭食2023/2/220引起胃酸增高的因素與遺傳有關(guān)的體質(zhì)因素胃粘膜壁細(xì)胞長(zhǎng)期遭受刺激副交感神經(jīng)興奮，胃泌素細(xì)胞(G細(xì)胞)分泌胃沁素過(guò)高壁細(xì)胞的反應(yīng)性增高或總數(shù)增多2023/2/221引起胃酸減少的因素胃黏膜萎縮胃癌惡性貧血2023/2/222蛋白質(zhì)攝入不足或吸收障礙食道狹窄、慢性腹瀉等蛋白質(zhì)消耗過(guò)多大量失血、嚴(yán)重?zé)齻嵝约膊?、惡性腫瘤、腎病綜合癥等蛋白質(zhì)合成障礙肝臟疾病引起血漿蛋白減少的因素2023/2/223引起血漿蛋白親和力下降的因素尿毒癥病人，弱酸性藥物與白蛋白的結(jié)合明顯降低

地西泮、水楊酸、呋塞米、苯巴比妥、苯妥英、磺胺嘧啶和華法令(游離脂肪酸置換)尿毒癥時(shí)白蛋白分子結(jié)構(gòu)改變2023/2/224引起血漿蛋白親和力下降的因素嚴(yán)重?zé)齻⒋竺娣e創(chuàng)傷、心肌梗塞、腫瘤、炎性疾病及外科手術(shù)后1-AGP濃度升高，弱堿性藥物游離分?jǐn)?shù)降低包括：普萘洛爾、丙咪嗪、奎尼丁和利多卡因等嚴(yán)重肝病可伴有1-AGP濃度降低

2023/2/225引起組織血流量改變的因素心力衰竭時(shí)，腎臟血流量減少顯著(30%~50%)，其次是皮膚和肝臟等高血壓引起腦部小動(dòng)脈痙攣，腦血流量減少2023/2/226引起藥物與組織親和力改變的因素膽紅素增多時(shí)，血漿游離藥物濃度升高，組織分布增加II型糖尿病脂肪細(xì)胞胰島素受體與胰島素的親和力下降2023/2/227引起血液pH值下降的因素代謝性酸中毒酸性代謝產(chǎn)物產(chǎn)物增加；酸性物質(zhì)排出障礙(腎功能不全)堿丟失過(guò)多2023/2/228引起血液pH值下降的因素呼吸性酸中毒肺部病變，使排出的CO2減少，CO2潴留，PCO2升高，H2CO3濃度增加，pH值降低2023/2/229引起血液pH值升高的因素代謝性堿中毒

堿性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)過(guò)多或生成過(guò)多，或酸性物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)少而排出過(guò)多引起血漿HCO3-濃度升高，使血漿pH有升高的趨勢(shì)