先天性巨細(xì)胞病毒感染例并相關(guān)知識(shí)解讀先天性巨細(xì)胞病毒感染1例濟(jì)南市傳染病醫(yī)院二科沈睿醫(yī)生姓名：科室：醫(yī)院：職稱(chēng)：患者根本信息患者女，3個(gè)月21天，因“皮膚黃染、尿色加深3月余，發(fā)熱伴咳嗽20天〞于2021-08-11入院。3月前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，化驗(yàn)肝功提示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高及尿CMVDNA陽(yáng)性，對(duì)癥治療〔具體用藥不詳〕，20天來(lái)反復(fù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.5℃-38.0℃之間，不伴畏寒、寒戰(zhàn)，有間歇性咳嗽、無(wú)咳痰，不伴喘憋。患兒無(wú)嘔吐、腹脹及抽搐等，精神一般，吃奶較差，大便為偶有發(fā)白，無(wú)粘液膿血便。出生后4天出現(xiàn)“臍疝〞，就診于當(dāng)?shù)貎嚎漆t(yī)院，未予特殊處理。G3P3，足月順產(chǎn)，出生時(shí)體重4.2kg，出生后曾喂母乳半月余，后改為人工喂養(yǎng)，未添加輔食。其母親3月前同時(shí)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查出血液以及乳汁CMVDNA陽(yáng)性。T：37.9℃，W：8kg，全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，未見(jiàn)皮疹、出血點(diǎn)。心臟聽(tīng)診無(wú)異常。腹飽滿(mǎn)，臍部膨出，內(nèi)容物可還納。腹肌無(wú)緊張，肝于肋緣下可觸及，脾于肋緣下未及，腸鳴音正常。脊柱四肢無(wú)畸形，活動(dòng)自如，雙下肢無(wú)水腫。入院后體格檢查一、化驗(yàn)：三大常規(guī)：血常規(guī)：WBC16.47×10?9/L，NEU8.09×10?9/L，L0.15％，N48.3％，Hb118g／L，PLT209×10?9／L；大便常規(guī)：便隱血：弱陽(yáng)性；尿常規(guī)：尿膽原正常，尿膽紅素++。鐵蛋白：590.8ng/ml〔13-160ng/ml〕；C反響蛋白：28.7mg/L〔0.068-8.2mg/L〕生化指標(biāo)：均正常范圍。自身免疫指標(biāo)：均為陰性。入院后化驗(yàn)及影像學(xué)檢查乙肝外表抗原、丙肝抗體、甲肝抗體、戊肝抗體：均為陰性。EBV早期抗原-IgG：陰性；EBV細(xì)胞病毒抗體IgM：陰性；EBV-DNA：陰性CMV衣殼抗原-IgG：陽(yáng)性；CMV衣殼抗原-IgM：陽(yáng)性；CMV核抗原-IgG陽(yáng)性CMV-DNA定量：1.35×10?5copies/ml二、影像學(xué)檢查：腹部B超：實(shí)體膽囊，脾大，腹水胸部CT平掃：符合支氣管肺炎CT表現(xiàn)上腹部CT平掃：肝大、少量腹水；符合臍疝的表現(xiàn)一、病例特點(diǎn)：患兒女，3個(gè)月21天，其母親為CMV攜帶者，出生后有〞臍疝“。皮膚黃染、尿色加深3個(gè)月余，發(fā)熱伴咳嗽20天。查體：T：37.9℃，全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，腹飽滿(mǎn)，臍部膨出，內(nèi)容物可還納。化驗(yàn)及影像學(xué)檢查：肝功異常，血CMVDNA1.35×10?5copies/ml，出生20天時(shí)查尿CMVDNA陽(yáng)性，CMV-IgG、IgM陽(yáng)性，胸部CT提示支氣管肺炎。二、診斷：3.巨細(xì)胞病毒性肺炎4.臍疝初步診斷初步診斷三、鑒別診斷：嗜肝病毒性標(biāo)志物均為陰性，可除外甲、乙、丙、戊等型病毒性肝炎；無(wú)特殊用藥史，可除外藥物性肝損害；免疫球蛋白水平略低，多種自身抗體均陰性，可除外自身免疫性肝?。怀曪@像無(wú)膽管狹窄或擴(kuò)張等跡象，可除外膽道梗阻；血清銅藍(lán)蛋白正常，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)病癥，可除外肝豆?fàn)詈俗冃浴瞁ilson病〕；EB病毒抗體為陰性，可排除傳染性單核細(xì)胞增多癥。關(guān)于CMV1.屬于人類(lèi)皰疹病毒5型[1]2.感染后可侵及各個(gè)組織器官：肺、視網(wǎng)膜、泌尿生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、血液系統(tǒng)及胃腸道系統(tǒng)[1]。3.流行情況：安康人群血清學(xué)80%-100%抗體陽(yáng)性，興旺國(guó)家約20%幼兒出生之前接觸過(guò)CMV，開(kāi)展中國(guó)家感染率更高，非洲可接近100%[1]。來(lái)自于美國(guó)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示[2]：〔1〕孕婦原發(fā)性CMV感染的發(fā)病率——0.7-1.4%；〔2〕孕婦發(fā)生CMV原發(fā)性感染后，宮內(nèi)胎兒感染率——30-40%；〔3〕新生兒先天性CMV感染的發(fā)病率——0.2%-2.0%〔平均0.64%〕[3]1.陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2.WilliamD.M.,WendyvanZuylen.Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.3.ManicklalS,EmeryVC,GuptaRK.The“silent〞globalburdenofcongenitalcytomegalovirus.ClinMicrobiolRev2021;26;86-102.關(guān)于CMV4.感染途徑[1]：宮內(nèi)感染、圍生期感染〔宮頸分泌物、乳汁〕、接觸傳染〔唾液、尿、眼淚〕、輸血及器官移植、性交傳播。5.CMV感染的實(shí)驗(yàn)室檢查[2]：〔1〕抗原pp65；〔2〕抗體IgM、IgG、；〔3〕CMVDNA實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)：血、尿、唾液、羊水、乳汁、宮頸分泌物、眼淚等。假陰性1.陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2.方峰，董永綏.巨細(xì)胞感染診斷方案.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染消化學(xué)組.1999,37〔7〕：441.先天性CMV病毒感染臨床表現(xiàn)無(wú)病癥先天性CMV感染沒(méi)有明顯異常提示患有先天性巨細(xì)胞病毒病，且聽(tīng)力正常。無(wú)病癥先天性CMV感染僅合并感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損失是指沒(méi)有明顯異常表現(xiàn)提示先天性巨細(xì)胞病毒病，但是存在感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損失。輕度病癥表現(xiàn)的先天性巨細(xì)胞病毒病可能出現(xiàn)一個(gè)或兩個(gè)先天性CMV感染的獨(dú)立表現(xiàn)，病癥輕微且為一過(guò)性〔如輕度肝腫大、單純血小板計(jì)數(shù)偏低或僅谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高〕。這些表現(xiàn)可能與更嚴(yán)重的表現(xiàn)重疊，但區(qū)別是上述表現(xiàn)單獨(dú)出現(xiàn)。中度至重度病癥表現(xiàn)的先天性巨細(xì)胞病毒病因先天性CMV感染出現(xiàn)多種表現(xiàn)：血小板減少、瘀點(diǎn)、肝腫大、脾腫大、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、肝炎〔轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素水平升高〕、肺炎；或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，如：小頭畸形、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)異常符合CMV中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)〔腦室擴(kuò)大、腦內(nèi)鈣化、腦室周?chē)芈?、腦皮層畸形或小腦畸形〕、相對(duì)于年齡的異常腦脊液指數(shù)、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損失或在腦脊液中檢出CMVDNA。Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.CMV病毒感染的診斷1.孕婦：當(dāng)孕婦出現(xiàn)流感樣病癥〔通常為發(fā)熱、疲勞和頭痛〕時(shí)，如果無(wú)法用其他感染解釋?zhuān)蛴跋駥W(xué)檢查〔超聲或MRI〕提示胎兒發(fā)生CMV感染，應(yīng)對(duì)孕婦進(jìn)展CMV血清學(xué)檢測(cè)〔CMV特異性IgG、IgM和IgG抗體親和力檢測(cè)〕或者CMVDNA檢測(cè)。2.胎兒：在妊娠20～21周〔21周前羊水檢測(cè)的敏感度及特異性較低〕以后，可通過(guò)檢測(cè)羊水CMV〔敏感度78%-98%〕確診胎兒感染。3.新生兒：診斷新生兒先天性CMV感染的方法為：在出生后最初3周內(nèi)，采用實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)新生兒唾液、尿液或兩者同時(shí)檢測(cè)，優(yōu)選唾液為檢測(cè)樣本。Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.先天性CMV感染的治療1.胎兒：不應(yīng)常規(guī)給予免疫球蛋白治療，不建議在妊娠期常規(guī)抗病毒治療胎兒CMV感染。2.新生兒：早診斷、早治療。中度至重度病癥的先天性CMV感染——推薦纈更昔洛韋治療6個(gè)月治療開(kāi)場(chǎng)時(shí)間：出生后最初一個(gè)月進(jìn)展治療。用藥用法用量：纈更昔洛韋16mg/kgpobid?；蚋袈屙f:誘導(dǎo)期：5mg/kg,q12h,ivdrip，2W,維持期5mg/kg,qd,ivdrip.治療時(shí)間：時(shí)長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月〔治療旨在改善聽(tīng)力或發(fā)育結(jié)局〕無(wú)病癥的先天性CMV感染——不應(yīng)對(duì)進(jìn)展抗病毒治療僅合并感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損失的無(wú)病癥先天性CMV、表現(xiàn)輕度病癥的先天性CMV感染——不常規(guī)推薦用抗病毒治療消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝功能、中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)等副作用Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.1.護(hù)理：一級(jí)護(hù)理，人工喂養(yǎng)。2.隔離，切斷感染傳播途徑〔衣物、個(gè)人用品隔離、手衛(wèi)生〕。3.抗病毒：誘導(dǎo)期：更昔洛韋5mg/kg,q12hivdrip4.肝臟炎癥：復(fù)方甘草酸單銨、多烯磷脂酰膽堿、復(fù)原性谷胱甘肽保肝抗炎治療。5.低白蛋白血癥：連續(xù)輸注人血白蛋白改善低白蛋白血癥。6.臍疝：加強(qiáng)護(hù)理，必要時(shí)兒外科就診。初步治療方案2021年08月17日血常規(guī)：WBC13.55×10?9/L，NEU7.15×10?9/L，L38.5％，N52.8％，Hb105g／L，PLT232×10?9／L；肝功能：ALT253U/L、AST374U/L、GGT1872U/L、ALP697U/L、TBIL539.5μmol/L、DBIL331.1μmol/L、IBIL208.4μmol/L、TP50.8g/L、ALB28.2g/L、GLB22.6g/L，PTA：39%腫瘤標(biāo)志物：AFP：568.48ng/ml，異常凝血酶原：1596mAU/mL生化檢查：正常范圍。心肌酶譜：羥丁氨酸脫氫酶：212肌酸激酶：43肌酸激酶同工酶：15.4乳酸脫氫酶：327治療過(guò)程中復(fù)查2021年08月23日患兒仍有間歇性低熱，無(wú)咳嗽、咳痰，攝食量略減少，尿色仍加深，尿量正常，無(wú)腹痛、腹瀉。血常規(guī)：WBC26.36×10?9/L，NEU12.81×10?9/L，L11.76％，N48.6％，Hb110g／L，PLT282×10?9／L；凝血四項(xiàng)：PTA:42%生化檢查：正常范圍。心肌酶譜：羥丁氨酸脫氫酶：198肌酸激酶：56肌酸激酶同工酶：39.9乳酸脫氫酶：311治療過(guò)程中復(fù)查出院及隨訪患兒病情無(wú)明顯改善，建議繼續(xù)住院治療，但應(yīng)患兒家屬要求于2021年8月23日出院。討論1.預(yù)防：無(wú)有效疫苗，有免疫球蛋白。目前對(duì)于孕婦使用免疫球蛋白能否降低先天性CMV病毒感染的發(fā)病率這一結(jié)論存在爭(zhēng)議。對(duì)于CMV感染的孕婦，不建議用免疫球蛋白來(lái)預(yù)防胎兒先天性巨細(xì)胞病毒感染，也不建議通過(guò)對(duì)孕婦的抗CMV治療來(lái)預(yù)防胎兒CMV感染。一項(xiàng)來(lái)自意大利的前瞻性研究說(shuō)明：使用CMV特異性免疫球蛋白可以降低先天性CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)來(lái)自于意大利的隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)免疫球蛋白的使用并不能降低先天性CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)。[7]一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)說(shuō)明，重組糖蛋白佐劑疫苗在1年內(nèi)能夠有效預(yù)防50%的血清學(xué)陰性的育齡期婦女感染CMV。其平安性和有效性需要進(jìn)一步III期臨床試驗(yàn)證明。[7]Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.討論2.預(yù)后[1]：大局部CMV感染出生時(shí)無(wú)病癥，12%-18%患者出現(xiàn)病癥、體征——黃疸、皮膚出血點(diǎn)、肝脾腫大、神經(jīng)系統(tǒng)病癥、發(fā)育障礙等。在有臨床病癥的患兒中，約25%——遠(yuǎn)期后遺癥〔視力、聽(tīng)力障礙，發(fā)育緩慢〕＜30%——嚴(yán)重感染嬰兒死亡65%-85%存活者——可并發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如先天性聽(tīng)力喪失1.AmericancollegeofObstetriciansandGynecologist.Practicebulletinno.151:cytomegalovirus,parvovirus,B19,varicellazoster,andtoxoplasmosisinpregnancy.ObstetGynecol,2021,125