糖尿病協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科孫暉1討論內(nèi)容定義及分型流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)制并發(fā)癥診斷治療2糖尿病的故事公元前15世紀(jì)，古埃及的古抄本中有“多尿”病癥的詳細(xì)描述公元前2世紀(jì)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即指出“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”。指明此病因與嗜食肥甘有關(guān)。公元600年，甄立言（唐朝）發(fā)現(xiàn)了糖尿病尿甜的現(xiàn)象，并且記錄于《古今錄驗(yàn)方》公元2世紀(jì)，Aretaeus（Cappadocia）描述“多尿、多飲、煩渴、消瘦”癥狀公元3世紀(jì)，后漢張仲景《金匱要略》云：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便亦一斗，腎氣丸主之”。

公元5世紀(jì)，印度醫(yī)生發(fā)現(xiàn)尿有粘稠感，吸引螞蟻公元17世紀(jì)，ThomasWillis發(fā)現(xiàn)尿有甜味公元18世紀(jì)，DiabetesMellitus成為專有名詞，意即“尿甜如蜜”3公元19世紀(jì)，認(rèn)識到胰腺與糖尿病的關(guān)系1869年發(fā)現(xiàn)胰腺中存在細(xì)胞團(tuán)1889年發(fā)現(xiàn)切除狗的胰腺可導(dǎo)致糖尿病1893年命名胰島1909年命名由胰島分泌具降血糖的物質(zhì)為Insulin（Insula＋I(xiàn)sland）…….4究竟什么是糖尿病定義及描述5糖尿病的定義糖尿病是一組以血糖增高為特征的代謝疾病群；高血糖是由于胰島素分泌不足和/或作用不足所致；慢性高血糖可致各種器官尤其眼、腎、 神經(jīng)、心及血管損害引起功能不全或衰竭；遺傳及環(huán)境因素共同參與了發(fā)病過程。6糖尿病的描述典型的高血糖癥狀包括：多尿、多飲、 體重下降，有時(shí)也可完全無癥狀；糖尿病的急性并發(fā)癥包括：酮癥酸中毒，高滲性非酮癥昏迷以及感染；糖尿病的慢性合并癥包括：視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、心臟及血管病變、以及神經(jīng)病變等 7糖尿病概述遺傳環(huán)境自身免疫代謝紊亂糖蛋白質(zhì)脂肪多系統(tǒng)損害心臟血管眼腎其它死亡8糖尿?。弘x我們有多遠(yuǎn)？現(xiàn)代生活的主要流行病9糖尿病，

尤其是2型糖尿病，現(xiàn)已成為發(fā)展中國家嚴(yán)重危害人類生命及健康的第三大疾病。它的高發(fā)與社會的現(xiàn)代化、工業(yè)化密切相關(guān)。

101980年以后美國糖尿病死亡情況11.NationalCenterforHealthStatistics,US.1998*Manydiabetesdeathsareduetocardiovascularcauses.?Deathsduetocardiovascularcausesinpersonswithoutdiabetes.1112全球糖尿病患病情況1世界各國糖尿病患病率均上升2型糖尿病約占90%1997年WHO報(bào)告已診斷糖尿病人數(shù)約1.35億2025年將突破3.0億21世紀(jì)糖尿病將在中國、印度等發(fā)展中國家流行1.中國糖尿病防治指南2003.131997年全球糖尿病患者分布1300萬分布在北美

1300萬分布在拉丁美洲2200萬分布在歐洲800萬分布在非洲6600萬分布在亞洲100萬分布在大洋洲AmosA.DiabeticMedicine1997;47(Suppl5)S7-S87.－其中97%為2型糖尿病，共1.2億人口其中97%為2型糖尿病，占1.2億人口1415中國糖尿病患病情況1995年衛(wèi)生部重點(diǎn)課題“中國糖尿病流行特點(diǎn)研究”調(diào)查報(bào)告1：全國六大行政區(qū)的11省市分層整群抽樣按WHO1980年診斷標(biāo)準(zhǔn)DM總患病率3.62%IGT5.23%與1980年全國13省市的調(diào)查患病率0.67%相比，約上升5倍1.王克安,等.中華流行病學(xué)雜志1998;19(5):282~285.16上海地區(qū)的調(diào)查報(bào)告1998~1999年對華陽社區(qū)40歲以上居民調(diào)查(n=1960)結(jié)果顯示糖尿病患病率達(dá)到13.06%1、2001年對曹楊社區(qū)20隨以上居民調(diào)查(n=2852)結(jié)果顯示糖尿病患病率達(dá)到11.33%2吳元民,等.上海醫(yī)學(xué)2001;24(4):195~198.姜素英,等.上海醫(yī)學(xué)2003;26(1):3~6.17全國11省市分六層DM患病率（1996年）1.75貧困縣鄉(xiāng)3.13貧困縣鎮(zhèn)2.87富?？h鄉(xiāng)3.82富?？h鎮(zhèn)4.04中小城市5.76省會市DM患病率(%)分層18如何認(rèn)識糖尿病病因及發(fā)病機(jī)理19血糖的來源和去路食物糖類肝糖原非糖物質(zhì)來源血糖3.9~5.6mmol/l去路糖原氧化供能其他糖及非糖物尿糖消化吸收分解糖異生合成分解轉(zhuǎn)化8.3-9.4mmol/l20為什么現(xiàn)在糖尿病病人越來越多?對糖尿病的警惕性及糖尿病檢測手段的提高中國人的遺傳易感性較強(qiáng)經(jīng)濟(jì)狀況迅速改善不健康、不科學(xué)的生活模式人口老年化傾向21糖尿病的遺傳因素1型和2型糖尿病有遺傳傾向，遺傳的是糖尿病的易感性2型糖尿病的遺傳傾向更加明顯父母均為2型糖尿病病人，其子女患病率約20%糖尿病是有遺傳傾向的，但又是可以預(yù)防的22T1DM病因遺傳因素環(huán)境因素病毒感染：腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、腦心肌炎病毒、肝炎病毒化學(xué)物質(zhì)：四氧嘧啶、鏈脲佐菌素飲食因素：牛奶免疫因素

23T2DM遺傳因素不同國家與民族之間T2DM患病率不同

中國3.2%德國4.1%美國6-8%瑙魯30%同一國家不同民族之間T2DM患病率不同美國：白人6-8%，土著人Pima人50%新加坡：華人（占人口76.5%）DM患病率男4.6%，女4.9%馬來人（占人口14.8%）DM患病率男9.5%，女7.3%印度人（占人口6.4%）DM患病率男13.4%，女5.1%24T2DM環(huán)境因素低出生體重飲食結(jié)構(gòu)的改變活動的減少25中國人飲食結(jié)構(gòu)的改變1980-199616年DM患病率增加了5倍

1978-1987人均糧食消費(fèi)增加了30%人均肉類消費(fèi)增加了100%人均蛋類消費(fèi)增加了180%人均含糖飲料類消費(fèi)增加了95%26活動減少不?；顒尤巳夯糄M危險(xiǎn)性比經(jīng)?；顒诱吒?倍美國調(diào)查5000多大學(xué)畢業(yè)生在校期間為運(yùn)動員者DM患病率為0.57%在校期間非運(yùn)動員者DM患病率為1.3%小汽車數(shù)量的增加(北京)：1980年10萬輛1990年40萬輛1998年140萬輛27糖尿病和生活方式基因易感性體力活動減少

食物來源增多糖尿病表型中心性肥胖胰島素抵抗β細(xì)胞功能不全高血壓血脂異常28環(huán)境因素?cái)z食過多缺乏活動吸煙藥物肥胖遺傳因素遺傳因素未知未知環(huán)境因素妊娠內(nèi)分泌疾病宮內(nèi)營養(yǎng)不良藥物胰島素抵抗(肌肉和肝臟)-細(xì)胞功能缺陷葡萄糖毒性餐后高血糖糖耐量減退2-DM-細(xì)胞功能減退淀粉樣沉淀宮內(nèi)營養(yǎng)不良2型糖尿病發(fā)病機(jī)理292型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)：胰島素抵抗胰島素作用不足30VisceralFatDistribution:

NormalvsType2DiabetesNormalType2Diabetes312型糖尿病致病機(jī)理之一

胰島素抵抗(IR)

肌、脂肪組織攝取利用糖障礙肝攝取糖減弱，抑制肝輸出糖減弱胰島素不適當(dāng)分泌

32

胰島素執(zhí)行其正常生物作用的能力不足

胰島素受體表達(dá)的降低胰島素與受體結(jié)合后，信號傳遞的障礙?

高血糖降低胰島素為媒介的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：高血壓、高脂血癥、肥胖、高尿酸血癥等胰島素抵抗332型糖尿病致病機(jī)理之二胰島素(分泌)缺陷

對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)

342型糖尿病之胰島素分泌缺陷

胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時(shí)間35

362型糖尿病自然病程2型糖尿病B--細(xì)胞功能（空腹OGTT時(shí)的血漿胰島素空腹或OGTT時(shí)的血糖正常血糖372型糖尿病的發(fā)展階段２型糖尿?。?期糖耐量減低-12-10-6-202610141007550250β-細(xì)胞功能(%)從診斷開始時(shí)的年限（年）2型糖尿病:1期2型糖尿病:２期38為什么糖尿病如此可怕并發(fā)癥39急性并發(fā)癥酮癥酸中毒

高滲性昏迷慢性并發(fā)癥

大血管病變 小血管病變 神經(jīng)病變并發(fā)癥40糖尿病的慢性并發(fā)癥微血管病變

腎?。ǖ鞍啄颍┮暰W(wǎng)膜病（失明）大血管病變?nèi)毖孕呐K?。ㄐ募」Ｋ溃┠X動脈硬化（中風(fēng)）神經(jīng)病變（手腳麻木）末梢血管病變（足壞疽）4142UKPDS:

診斷時(shí)的并發(fā)癥微血管疾病視網(wǎng)膜病21%外周神經(jīng)病變陽痿反射受損振動減少Reducedvibration66%*49%51%高血壓65%大血管疾病中風(fēng)/TIA心肌梗塞心電圖不正常38%34%33%外周血管疾病足部脈搏消失間斷性跛行45%37%46%*男性Adaptedfrom:UKPDSGroup:DiabetesRes.13:1-11,199043如何知道患糖尿病病因及發(fā)病機(jī)理44糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO)(一)糖尿病癥狀＋隨機(jī)血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或FPG水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT試驗(yàn)中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)注：a.“任意”：一天中任意時(shí)間內(nèi)，無論上次進(jìn)餐的時(shí)間； b.“空腹”：至少8小時(shí)內(nèi)無任何熱量的攝入； c.“OGTT”：以75g脫水葡萄糖為負(fù)荷，溶于水后口服； d.在無急性代謝紊亂情況下有異常者應(yīng)擇日按三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一重復(fù)檢測； e.常規(guī)臨床以O(shè)GTT為首選，流行病學(xué)調(diào)查以FPG為首選。45糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO)(二)

糖尿病診斷的分割點(diǎn)46妊娠糖尿病(GDM)篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)47妊娠糖尿病(GDM)篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)(二)24周--28周孕婦需空腹進(jìn)行50g葡萄糖篩查試驗(yàn)1小時(shí)，大于7.8mmol/L者應(yīng)進(jìn)行100g葡萄糖診斷試驗(yàn)。在100g葡萄糖試驗(yàn)中，四次血糖測定值只要有任意2個(gè)水平達(dá)到或超過上述值即可診斷為妊娠糖尿??；對于年齡<25歲，體重正常，無糖尿病家族史或糖尿病高危群體中的孕婦，無需常規(guī)GDM篩查。相反，對于年齡≥25歲或年齡<25歲但肥胖、一級親內(nèi)有糖尿病者或?yàn)楦呶７N群的孕婦必需在妊娠24－28周中進(jìn)行糖尿病篩查。481型糖尿病(5%） 2型糖尿病（95%）

Ⅰ型糖尿?、蛐吞悄虿∏唷⑸倌臧l(fā)病的糖尿病成年發(fā)病的糖尿病胰島素依賴型糖尿病 非胰島素依賴型糖尿病

IDDM NIDDM

免疫介導(dǎo)的肥胖（80%）

特發(fā)性的非肥胖其它特殊類型妊娠糖尿?。℅DM）糖尿病分型49

1型糖尿病 2型糖尿病

多發(fā)生于青幼年多發(fā)生于中老年起病急起病緩慢癥狀典型癥狀輕體型多消瘦多肥胖易發(fā)生酮癥無酮癥傾向胰島細(xì)胞抗體常陽性胰島細(xì)胞抗體陰性胰島素分泌曲線低平基本正常、高峰延遲或升高依賴胰島素治療不依賴胰島素特點(diǎn)50糖尿病的分類與診斷病因類型和階段臨床階段正常血糖 高血糖

正常糖耐量糖耐量低減和/或糖尿病空腹血糖異常不需需胰島素需要胰島素病因類型胰島素 控制血糖 生存

1型糖尿病自身免疫特發(fā)性2型糖尿病*胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病*

*在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時(shí)1型糖尿?。┛赡苄枰葝u素存活

WHO糖尿病診斷和分型報(bào)告（1999）

51有助于糖尿病分型的臨床情況(1)有無任何胰腺疾?。挥袩o其他內(nèi)分泌腺疾?。挥盟幨?；患者起病<25歲但起病2年內(nèi)不需用胰島素治療；家族內(nèi)同代或連續(xù)數(shù)代有多個(gè)糖尿病患者

52有助于糖尿病分型的臨床情況(2)有無其他遺傳綜合癥；有無酮癥傾向，必需用胰島素；是否妊娠。有上述情況應(yīng)作相應(yīng)檢查如胰島自身免疫抗體GAD65Ab、IAA、IA-2、1A-2β檢測及基因診斷。53面對病魔

我們?nèi)绾螒?yīng)對54

良好的生活習(xí)慣、嚴(yán)格控制血糖、血脂、血壓、保護(hù)重要靶器官及胰島功能。

一級預(yù)防——高危人群的預(yù)防二級預(yù)防——已患糖尿病者預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生三級預(yù)防——已有并發(fā)癥者的致殘致死的預(yù)防預(yù)防55中、老年人糖尿病家族史肥胖高血脂高血壓

高危人群56糖尿病治療的目的改善糖代謝、提高生活質(zhì)量改善β細(xì)胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率57治療飲食治療體育鍛煉藥物治療糖尿病教育自我血糖監(jiān)測58飲食治療

合理控制總熱量（一）飲食治療原則適量增加CHO和膳食纖維限制脂肪和飽和脂肪酸（二）個(gè)體化飲食治療：文化背景、飲食習(xí)慣、個(gè)人愛好（三）長期堅(jiān)持（四）醫(yī)師、營養(yǎng)師、護(hù)士、患者、家屬相互配合59飲食治療的指導(dǎo)（1）1.每日三餐2.每餐都含四大類食物3.每餐都吃含淀粉的食物4.減少脂肪，尤其是動物脂肪的攝入5.避免高糖食物60飲食治療的指導(dǎo)（2）6.兩餐間隔4~6小時(shí)7.兩餐間隔>6小時(shí)，應(yīng)有小吃，量少，富含營養(yǎng)8.如果口渴，喝水9.不空腹飲酒，啤酒<2杯/次10.合并高血壓或腎臟病時(shí)，應(yīng)限制鹽的攝入61運(yùn)動的實(shí)用指導(dǎo)每天運(yùn)動每天做中等強(qiáng)度運(yùn)動30分鐘選擇適合自己的運(yùn)動與醫(yī)、護(hù)人員討論所選運(yùn)動方式是否合理，是否應(yīng)該調(diào)整飲食和/或藥物62糖尿病的藥物治療口服藥物治療胰島素治療63口服降糖藥分類促胰島素分泌劑非磺脲類藥物磺脲類藥物胰島素增敏劑雙胍類葡萄糖苷酶抑制劑****64糖尿病的治療藥物動物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲AspartLisproGlargineDetemirα-糖苷酶抑制劑阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮胰高糖素樣肽GLP1氯茴苯酸類瑞格列奈(諾和龍)那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s65餐后血糖糖苷酶抑制劑磺酰脲類二甲雙胍肝糖產(chǎn)生外周組織的利用腸道對葡萄糖吸收胰島素分泌藥物作用的位點(diǎn)MooradianAD,ThurmanJe.Drugs.1999;57(1):19-2966目前臨床常用五類藥物作用機(jī)制磺酰脲類(SU)主要興奮β細(xì)胞分泌In，改善相對不足狀態(tài)兼胰外作用,提高In敏感性二甲雙胍(MET)提高In敏感性抑制腸葡萄糖吸收不刺激β細(xì)胞分泌In67阿卡波糖抑制小腸-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不興奮In分泌

胰島素直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗不興奮內(nèi)源性胰島素釋放目前臨床常用五類藥物作用機(jī)制68目前臨床常用五類藥物作用機(jī)制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細(xì)胞-

胰島素敏感性

=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細(xì)胞數(shù)目ˉ

leptin

和

TNF-a

分泌

(?)ˉ

血漿FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌?噻唑烷二酮類：69磺脲類：數(shù)種制劑藥代、藥效、劑量比較SU 藥效時(shí)間 半衰期 降糖強(qiáng)度 劑型 每日劑量分次/日 (h) (h) (mg/片)(mg)甲磺丁脲6－10 4－8 + 500 500-3000 2-3格列本脲16－24 10－16 ++++ 2.5 2.5-15 1-2格列齊特12－24 12 ++ 80 80-240 2格列吡嗪8－24 2－4 +++ 5 2.5-30 1-3格列喹酮4－8 1.5-3 ++ 30 15-90 2-3格列波脲12－24 8 +++ 25 12.5-75 1-370磺脲類安全性及副作用的處理磺脲類主要副作用為低血糖 有關(guān)誘發(fā)因素如下： 進(jìn)餐延遲 體力活動加劇，尤其二者兼有 藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴(yán)重，進(jìn)食大多可緩解 年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量 對老年人即可過量)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡71磺脲類安全性及副作用的處理仔細(xì)了解、檢查有無下列情況存在： 病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠 病人出現(xiàn)夾雜情況 對上述情況加以糾正、處理如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強(qiáng)化治療數(shù)月，

以后再用磺脲類有可能奏效如系糖尿病病情發(fā)展所致 加用二甲雙胍或阿卡波糖合用 SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用 睡前注射小劑量中效胰島素NPH 改用每日注射2次預(yù)混胰島素(30/70)72磺脲類安全性及副作用的處理某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來：阿斯匹靈、降血脂藥貝特類抑制SU由尿中排泄治痛風(fēng)的丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：酒精、H2阻滯劑、抗凝藥本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹靈腎上腺β阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低血糖時(shí)，機(jī)體的升血糖反應(yīng)73瑞格列奈(諾和龍)作用機(jī)制葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流瑞格列奈742型糖尿病患者的胰島素分泌模式75諾和龍?的藥代動力學(xué)76諾和龍?模擬自然恢復(fù)生理性胰島素分泌77諾和龍?的安全性無腎功能不全禁忌癥,使諾和龍?成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥與其他磺脲類藥物相比，不易發(fā)生低血糖不影響心肌細(xì)胞，對心血管無負(fù)面作用胃腸道反應(yīng)罕見不加速細(xì)胞功能衰竭78

雙胍類(Biguanides) 苯乙雙胍(降糖靈) 我國以往采用，目前已較少應(yīng)用 應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲雙胍 為目前國際、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類 引起乳酸性酸中毒的機(jī)會較少，但仍

應(yīng)警惕。79二甲雙胍治療效果 減輕空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(1－2％)；與磺脲類效果相近；降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高 HDL膽固醇；不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關(guān)。80二甲雙胍副作用

最常見的為消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食；最重要的為乳酸性酸中毒 腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕。81二甲雙胍禁忌癥肌酐大于1.4mg/dl (>90%的病例會出現(xiàn)腎功能衰竭)當(dāng)天使用任何造影劑嚴(yán)重的充血性心力衰竭嚴(yán)重的肝臟疾病和酗酒82阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有輕度降低；HbA1c降低約1％，與磺脲類合用HbA1c可降低約2％；不增高血清胰島素，反而使其稍降低；不增加體重，少數(shù)病人體重可下降；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效。83胰島素增敏劑

噻唑烷二酮，羅格列酮降血糖作用機(jī)理：減輕外周組織對胰島素的抵抗；減少肝中糖異生作用；激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體γ) PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖 脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄；促進(jìn)外周組織胰島素引起CLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取。842型糖尿病聯(lián)合藥物治療聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ)單一藥物治療的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)

每年約10%二甲雙胍類(MET)

每年約10%原發(fā)性失效：嚴(yán)格控制飲食，藥量已達(dá)最大，持續(xù)1月,但血糖仍未達(dá)良好控制或未能降低30%以上繼發(fā)性失效：定義：在最初成功控制血糖后藥物失去療效；注意：失效并非無效85

胰島素治療理論

8687簡 史1922年Banting&Best發(fā)現(xiàn)胰島素(In)，并成功用于1型 糖尿病(DMI)伴DKA的治療，開辟了以In治療DMI的歷 史新紀(jì)元。但此種In為Ethanol提取的粗制劑，所致副反 應(yīng)多。重結(jié)晶In：RI、NPH、PZI、Semi-lente、Lente、Ultra-lente等相繼問世。(附結(jié)構(gòu)圖)、(Hexomer)單峰(Singlepeak)In高純/MC動物In與人In(Novolin/Humulin)人In類似物－MutantIn，Lyspro8889制劑國內(nèi)市場尚在生產(chǎn)、銷售重結(jié)晶In，國際市場早已淘汰；種屬、動物In、豬、牛In，高純/MCIn仍在應(yīng)用。 國內(nèi)徐州單峰In已較普遍，人In似有逐漸取代動物 In之勢，現(xiàn)世界使用人In國家已過半；按作用時(shí)間劃分的制劑種類，理化、藥化學(xué)特點(diǎn)(附表)短效：RI/Lyspro中效：NPH長效：PZI預(yù)混：30R，50R

9091胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢

胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式92胰島素輸注系統(tǒng)玻璃注射器一次性胰島素注射器胰島素注射筆靜脈微量注射泵胰島素持續(xù)皮下注射泵胰島素霧化劑手表式胰島素發(fā)射器其他胰島素非注射給藥途徑93胰島素注射系統(tǒng)發(fā)展趨勢操作簡便、易教易用，是注射系統(tǒng)的發(fā)展趨勢94胰島素泵技術(shù)的發(fā)展那些病人需要用胰島素？1型糖尿病:全部使用胰島素妊娠期糖尿病:全部使用胰島素繼發(fā)性糖尿病需要用胰島素難以分型的消瘦糖尿病病人（胰島素應(yīng)為一線藥物----亞太地區(qū)2型糖尿病政策組）2型糖尿病發(fā)展到需用胰島素控制代謝階段或維持生存階段、或下列情況（見后）962型糖尿病使用胰島素的適應(yīng)癥急性代謝紊亂急性應(yīng)激:圍手術(shù)期,圍產(chǎn)期,嚴(yán)重感染,嚴(yán)重精神應(yīng)激經(jīng)OHA治療,代謝不能控制正常者(Taskinen:FBG＞7.8mmol／L或HbA1C＞8%時(shí))長期BG過高者:FBG250mg/dl以上有嚴(yán)重眼、腎、神經(jīng)、心血管和皮膚并發(fā)癥消瘦2型病人伴有并發(fā)癥（可先用胰島素）伴慢性消耗性疾病:結(jié)核病,癌癥和肝硬化等有嚴(yán)重的肝腎功能不全者OHA繼發(fā)性失效97胰島素治療方法分類胰島素強(qiáng)化治療短期強(qiáng)化治療胰島素常規(guī)治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療98副作用最嚴(yán)重者為嚴(yán)重低血糖反應(yīng)(HGR)，尤其老年非感知性低血糖反應(yīng)最危險(xiǎn)。DCCT示嚴(yán)格BG控制組HGR↑3倍。但HGR非In固有缺點(diǎn)，乃由于醫(yī)師使用不適當(dāng)所致，(主要是過量)，病人方面飲食、運(yùn)動未配合(漏餐、運(yùn)動量↑)亦可致發(fā)；過敏反應(yīng)，全身性皮膚反應(yīng)偶見；注射部位皮下脂肪萎縮；BW↑在DCCT/UKPDS中均可見到；導(dǎo)致粥樣硬化的危險(xiǎn)，為爭論問題，尚未解決。胰島素抗體形成（少見）99為什么應(yīng)當(dāng)使用胰島素而未使用?醫(yī)生原因:加拿大50%社區(qū)或家庭醫(yī)生不敢或不會用胰島素(Dr.Thomson2001年4月)病人原因:認(rèn)識誤區(qū)一曰:胰島素是"激素",激素有副作用二曰:注射胰島素會使“非胰島素依賴型糖尿病”變成“依賴型"三曰:使用胰島素會"上癮"四曰.用上胰島素就再也撤不掉五曰.使用胰島素需要注射,太麻煩

結(jié)論:糖尿病教育的雙重任務(wù):對基層醫(yī)生和對病人

100胰島素注射懼怕注射的心理造成的痛苦比注射本身更嚴(yán)重101腹部臂部大腿臀部注射部位102注射部位輪流間距2.5cm,(約兩個(gè)手指的寬度)不要在距臍部5cm的范圍內(nèi)注射胰島素12345678~12345103大膽使用胰島素

注意個(gè)體化

104標(biāo)準(zhǔn)治療基本治療全面治療105糖尿病患者應(yīng)接受到的最低水平的治療不幸的是，許多糖尿病患者甚至沒有達(dá)到這一治療水平治療水平的分級基本治療基本治療是為了達(dá)到糖尿病主要治療目的而給予的治療，所有糖尿病患者都應(yīng)該獲得的最低級別的治療，用于衛(wèi)生保健設(shè)施有限的國家或地區(qū)106應(yīng)該適用于所有糖尿病患者達(dá)到這一治療水平的目標(biāo)應(yīng)該是所有健全的醫(yī)療體系的目標(biāo)治療水平的分級標(biāo)準(zhǔn)治療基于當(dāng)前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和費(fèi)用/效益比，適用于醫(yī)療服務(wù)發(fā)展良好和醫(yī)療保健系統(tǒng)具有一定基礎(chǔ)的國家或地區(qū)

107為達(dá)到最佳治療目標(biāo)甚至應(yīng)用那些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不是很充分的昂貴治療手段和新興技術(shù)治療水平的分級全面治療基于部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為了保證最好的治療結(jié)果而采用包括當(dāng)前最新的治療手段在內(nèi)的一切可能的治療手段，適用于衛(wèi)生保健設(shè)施資源充分豐富的國家或地區(qū)。108

低于基本治療

基本治療

標(biāo)準(zhǔn)治療

如何使用全球指南1.評價(jià)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療水平相對應(yīng)的治療級別2.確定還需要哪些醫(yī)療資源來改善醫(yī)療水平3.盡可能的進(jìn)一步提高醫(yī)療水平

1092型糖尿病藥物治療中的問題應(yīng)該首選什么樣的藥物？希望達(dá)到控制的血糖水平是什么？2-3種藥物如何聯(lián)合治療較好？聯(lián)合治療的益處如何？這些藥物的安全性如何？110“理想的”藥物胰島素抵抗和高胰島素血癥減少心血管疾病?Cusi,2000２型糖尿病中心性肥胖高血壓-TGˉHDL-PAI-1-纖維蛋白原多囊卵巢111*P<0.002?P<0.04DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977-986.危險(xiǎn)性降低(%)-100-75-50-250*?DCCT研究:強(qiáng)化血糖控制

可降低1型糖尿病患者危險(xiǎn)事件的發(fā)生視網(wǎng)膜病變-63%-54%*-60%腎臟病變神經(jīng)病變同常規(guī)治療相比：112*P<0.049;OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103-117疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性降低(%)-100-75-50-250*Kumamoto研究:強(qiáng)化血糖控制

可降低2型糖尿病進(jìn)展的危險(xiǎn)視網(wǎng)膜病變-65-40-70嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變微量蛋白尿-57同常規(guī)治療相比：腎臟病變P=0.005;用相應(yīng)的危險(xiǎn)分析統(tǒng)計(jì)后以百分比表示113UKPDS:強(qiáng)化治療結(jié)果

DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%,微血管病變↓25%,P=0.0099心肌梗塞↓16%,P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%,P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.0006114UKPDS:結(jié)論磺脲類或胰島素治療能減少微血管的并發(fā)癥,但不能減少大血管的并發(fā)癥二者對心血管后果都沒有不良的影響二者都有可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生,明顯的體重增加和高胰島素血癥115UKPDS:結(jié)論二甲雙胍、磺脲類和胰島素的強(qiáng)化血糖控制可以預(yù)防微血管并發(fā)癥的發(fā)生（眼、足、神經(jīng)）二甲雙胍的強(qiáng)化血糖控制可以預(yù)防大血管并發(fā)癥的發(fā)生（死亡、糖尿病相關(guān)疾病、心肌梗塞、中風(fēng)）116UKPDS:結(jié)論糖尿病患者血壓控制可減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)進(jìn)一步減少微血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度雙胍與磺脲類合用增加心血管事件危險(xiǎn)性？117從UKPDS學(xué)到什么？支持高血糖是導(dǎo)致微血管并發(fā)癥的主要原因最大可能將2型糖尿病人的血糖控制在接近正常水平應(yīng)重視除血糖以外的其他心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的控制胰島素的替代不可避免高血糖是大血管并發(fā)癥產(chǎn)生的原因之一？118標(biāo)準(zhǔn)治療－－降糖藥物小結(jié)OA6以適當(dāng)?shù)慕o藥間隔逐步增加劑量，和增加口服降糖藥物，以使血糖達(dá)標(biāo)。盡管有上述的措施，血糖控制惡化的可能性依然存在，應(yīng)考慮這是否提示有必要早期應(yīng)用胰島素。除少數(shù)不能耐受的患者，聯(lián)合治療中都應(yīng)包括二甲雙胍1、二甲雙胍–如果能夠耐受，漸增到足量2、加磺脲類藥物–漸增到足量3、可以考慮加入噻唑烷二酮類藥物–漸增劑量4、開始胰島素治療–繼續(xù)口服藥物治療119胰島素治療的依據(jù)胰島素

中期結(jié)果臨床結(jié)果：死亡率微血管病變大血管病變益處：糖化血紅蛋白害處：低血糖

體重增加其他結(jié)果：生活質(zhì)量成本效益

1202型糖尿病治療策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin

非藥物措施不能控制開始口服單藥治療磺脲類、諾和龍、雙胍或阿卡波糖單藥治療可控制FPG<120mg/dL，HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制到FPG<140mg/dL，HbA1C<

8%開始口服藥聯(lián)合治療口服藥聯(lián)合治療可控制繼續(xù)不足以控制考慮使用或聯(lián)合使用胰島素其他口服單藥治療121糖尿病治療要求達(dá)到的目標(biāo)代謝控制良好（血糖、血脂、糖化血紅蛋白等）保持良好的心理狀態(tài)、體能狀況生活素質(zhì)優(yōu)良不發(fā)生嚴(yán)重的急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒、高滲綜合征、乳酸性酸中毒）延緩慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，將其危險(xiǎn)性降至最低程度治程中減少低血糖發(fā)生，避免嚴(yán)重低血糖122控制目標(biāo)

良好一般不良血漿葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.17.0 >7.0 非空腹：4.4-8.0