泌尿系統(tǒng)結石發(fā)病機制及影響因素【摘要】泌尿系結石是泌尿系統(tǒng)的一種常見及多發(fā)疾病，嚴峻威逼著人類的健康。泌尿系結石的形成可能與遺傳、飲食、地理分布、感染等因素有關，接近８５％的結石是由碳酸鹽或草酸鹽構成，亦或二者混合構成，是由尿液中飽和的鹽類析出形成的。泌尿系結石形成的發(fā)病機制是一個多步驟的過程，包括晶核形成、結晶生長、晶體聚合和結晶滯留［１］。體內(nèi)的很多物質對結石的形成有促進或抑制作用。如低尿ｐＨ、低尿量、鈉、鈣、尿酸和草酸在結石的形成過程中有重要作用，而一些無機物質如檸檬酸、鎂和尿凝血酶、骨蛋白等有機物質可以吸附在晶體表面，抑制晶體的生長和成核。

【關鍵詞】泌尿系結石；發(fā)病機制；抑制因素；促進因素

近百年來，泌尿系統(tǒng)結石始終是困擾人類健康的全球性問題。在歐洲國家，泌尿系結石每年的發(fā)病率為０５％，且逐年呈上升趨勢［２］。自從２０世紀３０年月Ｒａｎｄａｌｌ對泌尿系結石熟悉以來，很多學者都在探究及推動討論結石的形成過程。泌尿系結石是人類進展過程中的一種慢性疾病，探究該病可能的發(fā)病機制可對泌尿系結石患者降低發(fā)病率，緩解臨床癥狀，改善預后具有重大臨床意義。本文旨在總結泌尿系結石形成的機制，以及抑制因素或促進因素對其在尿液中析出的影響。

１病理生理

泌尿系結石的發(fā)病機制是一個簡單的多步驟過程，包括晶核形成、結晶生長、晶體聚合和結晶滯留。

１．１晶核形成

固體晶體的形成開頭于成核，這是泌尿系結石形成的重要一步。成核的物質可以是紅細胞、上皮細胞、細胞碎片和細菌。在溫度、壓力肯定的狀況下，當溶液中溶質的濃度超過該溶質的溶解度，溶質就會析出，此時的溶液稱為飽和溶液。溶液飽和的程度和溶質的活動離子與溶度積的比例有關系。溶質的離子活性是由自由離子濃度計算的與電荷對應的活動系數(shù)，當達到溶解度時晶體開頭析出，此時成核的過程是勻稱的成核。在二次成核中，新晶體沉積在已有的晶體表面，形成大量晶體，稱為外延，外延的過程是非勻稱的成核。晶體形成對于結石的形成是必不行少的，草酸鈣的晶體生長速度緩慢，在尿液輸送過程中，限制了單個晶體的生長。結晶化只是泌尿系結石形成的第一個階段，結晶轉變?yōu)榻Y石還要受許多因素影響。

１．２結晶生長

在晶體成核后，晶體生長是結石形成接下來較為關鍵的步驟。晶體生長過程始于成核階段，分子間結合鍵的形成是促使晶體生長的主要動力。在液體過飽和的狀況下幾個原子或分子開頭形成集群，當自由基群聚集在一起，不斷增加勢能，增大了表面張力，促進聚集過程。分子生長受分子外形、大小、ｐＨ值、物理性質和一些可能形成缺陷的晶體的結構等因素的影響。晶體生長是結石形成的先決條件之一，試驗室討論人員已通過超微顯微鏡發(fā)覺了晶體簡單的生長機制和三維結構。

１．３晶體聚合

人們普遍認為，結石的形成是發(fā)生在遠端小管內(nèi)的晶體沉淀作用［３］。在這個過程中，已經(jīng)形成的晶體粘在一起形成一個更大的粒子。試驗室證明自由基的損傷造成了管腔內(nèi)的薄膜碎片，為聚合供應一個合適的成核表面，從而能引起帽狀晶體聚集在管狀表面。粒子的聚合和分解是由力的平衡打算的。Ｔａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌ糖蛋白和其他分子可以充當黏合劑，增加聚合黏性，使聚合更加穩(wěn)定［４］。抑制聚合的主要力氣是排斥性靜電作用，會導致帽狀晶體通過溶解或隨尿液而排泄出去。在結石形成的各種步驟中，因晶體聚集時間較為短暫，故比成核更加重要［５］。

１．４結晶滯留

腎臟內(nèi)腎小管上皮細胞特別的排列是結晶保留和積累的緣由。結晶的形成主要取決于管狀液體的成分，而晶體的保留取決于腎小管上皮細胞表面成分［６－７］。遠端小管的非附著表面可以產(chǎn)生一種自然?的防備機制，可阻礙結晶的滯留。在細胞培育模式中，Ｖｅｒｈｕｌｓｔ等［８］觀看到細胞表面表達透亮?????質酸、骨蛋白和他們的受體ＣＤ４４在結晶滯留的過程中扮演重要的角色。

２泌尿系結石形成的促進因素和抑制因素

泌尿系結石形成的影響因素許多，其作用機制不盡相同。抑制因素的作用機制是增加粒子的分子量，減慢晶體生長速率和聚集，并抑制次生成核。相反的促進劑增快了超飽和溶液中晶體的形成過程。在泌尿系結石形成過程中，任何一種物質（無機化合物、蛋白質和糖胺聚糖等）打破了這種平衡均可以導致結石的形成。

２．１抑制因素

２．１．１枸櫞酸

枸櫞酸是一種三羥基酸，在生理狀態(tài)下與血液中的鈣、鎂、鈉相結合，參加體內(nèi)物質及能量的代謝。大部分的循環(huán)枸櫞酸是由內(nèi)源性物質氧化代謝生成，可以自由通過腎小球的濾過作用［９］。過濾后約７５％的枸櫞酸在腎遠曲小管中被重汲取。除了特發(fā)性緣由外，還有一些因素可導致低枸櫞酸血癥，如噻嗪類藥物和乙酰唑胺的應用、尿路感染、低鉀血癥、酸中毒、低鎂癥、炎癥性腸疾病等。噻嗪類利尿劑可引起低鉀血癥，導致細胞內(nèi)酸中毒，從而引起低枸櫞酸尿癥。低枸櫞酸尿癥是一種常見的疾病，在５０％的腎病患者中均可發(fā)生［１０］。枸櫞酸可以與鈣結合轉變草酸鹽及碳酸鹽的結晶，降低尿液中鈣濃度，對泌尿系結石的形成有明顯的抑制作用［１１－１２］。尿路中骨蛋白的表達是泌尿系結石蛋白質基質的重要組成部分。枸櫞酸還可以通過削減尿路中骨蛋白的表達，抑制尿中一些大分子的活性（如Ｔａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＴＨＰ），從而抑制草酸鈣的聚集。此外，尿中枸櫞酸的排泄可引起尿ｐＨ降低，增加尿酸鹽的溶解度，降低結石形成的可能。腎小管對枸櫞酸的重汲取程度取決于體內(nèi)的酸堿平衡。當體內(nèi)偏堿性時，腎小管細胞增加對枸櫞酸的重汲取，削減尿液中的排泄，相反，體內(nèi)偏酸性時，腎小管削減對枸櫞酸的重汲取，增加尿液中的排泄［１３－１４］。尿中枸櫞酸的排泄與尿量、鈣、鎂的排泄都親密相關。高蛋白飲食及其產(chǎn)生的高氨基酸負荷引起體內(nèi)偏堿性，增加腎小管對枸櫞酸的重汲取，是低枸櫞酸尿的一個重要緣由［１５］。枸櫞酸療法可以削減泌尿系結石的復發(fā)，已經(jīng)應用于臨床討論［１６－１８］。

２．１．２鎂

鎂大部分存在于骨骼中，是人體含量豐富的礦物質之一。飲食中的鎂元素主要在小腸中被汲取，通過腎臟排泄，循環(huán)血液中的鎂元素只占全身含量的１％，鎂是鈣的拮抗劑，能與草酸結合形成復合物?？诜z入含鎂的藥物或食物可以降低草酸的汲取和腎臟的代謝。在試驗中對鎂缺乏的患者補充鎂元素可以增加尿中檸檬酸的排泄，降低尿結石的發(fā)病率［１９］。但鎂療法對尿結石患者的準確療效尚無足夠的數(shù)據(jù)來證明，未廣泛用于臨床。

２．１．３尿凝血酶原片段

１凝血因子分解過程中分為３個片段：凝血酶、片段１和片段２。其中，片段１稱為尿原凝血素碎片（ＵＰＴＦ１），在尿液中排泄出來，是草酸鈣結石的有效抑制劑［２０］。草酸鈣晶體的有機模型中包含了能夠連接ＵＰＴＦ１片段的凝血蛋白，連接后將晶體黏附于腎細胞，抑制晶體的聚合。在非洲南部，從黑人中提取的ＵＰＴＦ１比從白人中提取的抑制作用更強，因此，黑人的尿石癥發(fā)病率較白人低［２１］。進一步的討論表明，ＵＰＴＦ１對草酸鈣結石的抑制作用可能是通過掩蓋草酸鈣的晶體有關［２２］。

２．１．４Ｔａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌ蛋白質（ＴＨＰ）

５０年前Ｔａｍｍ等［２３］首次從人類的尿液中分別出一種糖蛋白，稱為ＴＨＰ，并指出這種蛋白可以相互作用，并抑制病毒血細胞聚集。ＴＨＰ是正常哺乳動物尿液中含量最豐富的蛋白質，在體內(nèi)可以３０～６０ｍｇ／２４ｈ的速度產(chǎn)生，與尿石癥和管狀組織性腎炎的發(fā)病機制有關［２４－２５］。有討論發(fā)覺，老鼠在高蛋白飲食后，尿中的ＴＨＰ明顯增加［２４］。然而，在人體的討論中，高蛋白等飲食習慣對ＴＨＰ并無明顯影響［２６］。Ｍｏ等［２７］通過降低鼠的ＴＨＰ基因表達的方法發(fā)覺ＴＨＰ是宿主防備泌尿系結石和感染的第一道防線。ＴＨＰ的功能和結構可能受其他因素的影響，比如ｐＨ、溶液中的離子濃度等。大多數(shù)學者認為ＴＨＰ的自我聚合可能促進異源性蛋白質的成核或形成大分子晶體堵塞管狀結構而影響晶體聚集。

２．１．５骨橋蛋白

骨橋蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）是一種在組織中廣泛分布的、帶負電、非膠原性的磷酸化蛋白質，可以抑制草酸鈣晶體的生長，與體內(nèi)的鈣化作用親密相關。ＯＰＮ在腎臟中合成，主要分布在骨骼和腎臟，類似于氨基酸的形式排列，參加炎癥過程中白細胞的聚集，傷口的愈合及細胞的凋亡。試驗討論表明，ＯＰＮ可能會抑制草酸鈣晶體的成核、生長和聚合［２８］。Ｗｅｓｓｏｎ等［２９］觀看到ＯＰＮ可以引導草酸鈣結石至脫水相，降低對腎小管上皮細胞的黏附。在復發(fā)性結石患者或有家族性結石患者的ＯＰＮ基因中可看到一個堿基突變，是這類患者發(fā)病率增高的緣由。綜上表明，ＯＰＮ在預防泌尿系結石形成過程中發(fā)揮重要角色。

２．２促進因素

在腎臟的細胞表面，一些細胞碎片、聚合的蛋白質和其他晶體可能為成核供應場所。這些成核站點可以降低初始化結晶所需的超飽和溶液濃度，因此可以促進草酸鈣的結晶。尿酸結晶中的二水合物與草酸鈣結晶的一水合物的幾何結構的相像性使二者相輔相成，共同生長。另一個促進晶體形成和生長的因素是離子鈣，對新形成的晶體之間的調整能夠刺激結石的形成。

３總結

人類的泌尿系統(tǒng)是一個動態(tài)系統(tǒng)，尿路中超飽和溶液中的尿鹽