阿爾茨海默病癡呆前階段的診療阿爾茨海默病(AD)發(fā)生是一個連續(xù)的病理過程，這一進程在臨床診斷為癡呆的多年前就已經(jīng)開始。因AD癡呆期新藥臨床試驗屢屢失敗，AD研究重點應轉移到AD癡呆前階段。一：AD癡呆前階段概念：AD癡呆階段：指AD病理生理發(fā)展到臨床癡呆癥狀時期，即傳統(tǒng)意義上AD，AD癡呆前階段：有AD病理生理改變，而無或有輕度認知功能障礙，包括臨床前AD和AD源性輕度認知功能障礙。臨床前AD：是AD發(fā)生最早期，此期沒認知障礙臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微記憶力減退主訴，部分有家族遺傳史，可通過腦脊液或影像學檢查如PET淀粉樣蛋白成像來診斷。需要指出：臨床前AD概念目前主要用于科研和藥物臨床試驗，不宜用于臨床診斷，一方面診斷方法不成熟，另一方面臨床前AD者只是進入AD病理生理進程早期在有生之年并不一定會發(fā)展為AD。二：AD癡呆前階段診斷：神經(jīng)生物學和分子影像學等研究領域的最新進展提供了在活體體內(nèi)檢測AD病理生理過程的方法，這包括Aβ（β-淀粉樣蛋白）在腦內(nèi)的沉積、腦脊液中Aβ和tau蛋白含量與修飾的動態(tài)變化等。這些變化已被證實出現(xiàn)于認知正常的老年人，并且表現(xiàn)出與輕度認知障礙和AD癡呆患者相同的模式。2011年，美國國立老化研究所（NIA）與阿爾茨海默病協(xié)會（AA）正式提出了臨床前AD的概念（NIA-AA標準）。臨床前AD分期：第一階段，無癥狀腦淀粉樣變階段；第二階段，淀粉樣蛋白陽性＋突觸功能障礙和(或)早期神經(jīng)退行性變階段；第三階段，淀粉樣蛋白陽性＋神經(jīng)退行性變的證據(jù)＋極輕微的認知下降（表1）。該標準強調(diào)了生物標志物在臨床前AD早期診斷中的價值：通過PET淀粉樣蛋白顯像上示蹤劑保留增多和(或)腦脊液中Aβ42含量下降來追蹤腦內(nèi)淀粉樣變，通過腦脊液tau或磷酸化tau水平增高、FDG-PET腦內(nèi)AD樣代謝減低以及特定解剖分布(頂葉后部和中部、后扣帶回和后顳葉)的灰質丟失、海馬萎縮來追蹤早期神經(jīng)退行性變。表1臨床前阿尓茨海默病的分期臨床前阿尓茨海默病的分期研究人員隨后又對分期做了補充，增加了正常組和可疑非AD病理組(SNAP)。正常組：沒有任何腦淀粉樣變或神經(jīng)退行性變的證據(jù)。SNAP組：有神經(jīng)退行性變影像學或生物標志物改變，但沒有腦淀粉樣變的證據(jù)。SNAP組患者能夠占到認知正常的老年人隊列的四分之一，對研究非淀粉樣蛋白致病機制在AD發(fā)病中作用具重要意義。2007年的IWG和2014年的IWG-2診斷標準對臨床前AD也做了詳細描述。該標準將臨床前AD分為兩種亞型，即AD無癥狀風險期和AD癥狀前期。AD無癥狀風險期：指有腦淀粉樣變和神經(jīng)退行性變的影像學或生物標志物的客觀證據(jù)，但患者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理學檢查仍未達到MCI的標準。這部分患者盡管腦內(nèi)已經(jīng)開始了AD的病理生理進程，但在有生之年并不一定會進展為AD，所以稱為AD無癥狀風險期。AD癥狀前期：指攜帶了PSEN1、PSEN2、APP等常染色體顯性遺傳致病基因突變或其他致病遺傳基因(包括21三體綜合征)，但未達到MCI診斷標準的患者。由于這部分患者必定會發(fā)展為AD，所以稱之為AD癥狀前期。兩個診斷標準都同樣強調(diào)了AD存在一個臨床無癥狀，但腦內(nèi)已經(jīng)開始了AD病理生理進程的階段，這一階段在臨床癥狀出現(xiàn)前的20～25年就已經(jīng)開始。NIA-AA標準對臨床前階段的分期和描述更為詳細，同時包括了正常組和SNAP組，更適用于臨床前AD研究的開展。三：AD癡呆前階段的預警意義：因在這個階段，神經(jīng)元還沒有大量凋亡，疾病進程在一定程度上是可逆的。故如同心腦血管病、糖尿病等其他慢性病的早期篩查，如果能夠在臨床癥狀出現(xiàn)前對患者進行識別，就有望大大延緩疾病進展。減少患者數(shù)量/減少社會負擔。四：AD癡呆前階段的早期干預：①AD癡呆前階段的早期識別為AD的早期干預提供了可能：盡管我們目前還沒有能夠改變AD疾病進程的藥物，但目前國際上已經(jīng)啟動了多個針對AD癡呆前階段的早期藥物干預研究，有望找到能夠改變AD疾病進程藥物。②指導患者早期控制膽固醇、血壓、糖尿病等與AD發(fā)生發(fā)展密切相關的血管性危險因素。除了血管性危險因素，生活方式的調(diào)整也是AD癡呆前階段早期干預的重要途徑，包括健康飲食、早期開展認知功能和體力鍛煉。a地中海飲食，即主要攝入魚類、水果蔬菜、富含多不飽和脂肪酸的橄欖油，適度飲用紅酒而較少食用豬肉等紅肉，已被多個研究證實能夠降低AD的發(fā)病風險，并且這種保護作用不受體力活動和伴隨的腦血管病等因素的影響。b有氧體力鍛煉：能夠改善特定認知功能，包括認知速度，以及聽覺和視覺的注意力。c認知訓練：一項薈萃分析顯示，認知訓練能改善MCI患者的認知功能和日常能力，盡管可能僅限于特定認知域。將飲食調(diào)整、體力鍛煉和認知訓練結合起來