中國慢性肝病

現(xiàn)狀與對策要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領(lǐng)域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領(lǐng)域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇預(yù)計世界上有170萬人口感染HCV

全球每年新增3-4萬HCV感染人口WorldHealthOrganization2008.Availableat:.AccessedOctober28,2009.

中心城區(qū)：東城區(qū)遠郊縣：通州區(qū)脂肪肝患病率39.5％8.2%31.3％按照北京市常住居民年齡、性別構(gòu)成情況計算的標化患病率NAFLD預(yù)測因子的ROC曲線AUC0.803

0.6410.6600.7510.6890.6850.752IntegrationParamete=WHR*6.758+舒張壓*0.051+FGB*0.084+TG*0.279–HDL*1.036+LDL*0.431各預(yù)測指標的最佳CUTOFF值及診斷效率評價

WHRTGIntegrationParameteOptimalcutoffvalue0.89391.385010.9448Sensitivity68.8%(65.8%,71.8%)73.5%(70.7%,76.4%)74.5%(71.3%,77.7%)Specificity66.2%(63.8%,68.5%)65.8%(63.6%,68.1%)72.3%(69.8%,74.9%)Positivelikelihoodratio2.04(1.88,2.21)2.15(1.99,2.32)2.69(2.43,2.98)Negativelikelihoodratio0.47(0.42,0.52)0.40(0.36,0.45)0.35(0.31,0.40)Positivepredictivevalue53.8%(50.9%,56.7%)53.5%(50.7%,56.2%)61.7%(58.5%,64.9%)Negativepredictivevalue78.8%(76.6%,80.9%)82.3%(80.3%,84.3%)82.5%(80.2%,84.8%)Note:1.Thevaluesinparenthesesrepresentthe95%confidenceintervals.2.IntegrationParamete=WHR*6.758+舒張壓*0.051+FGB*0.084+TG*0.279–HDL*1.036+LDL*0.431要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領(lǐng)域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇對比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗已完成并發(fā)表數(shù)據(jù)IDEAL研究(N=3070，118sites)

頭對頭比較

按體重個體化給藥的PEGIFN-2b

與固定劑量給藥的PEGIFN-2a加利巴韋林

治療初治基因1型丙肝NEnglJMed2009;361:580-93IDEAL研究中IL28B基因多態(tài)性研究IL28B在人類19號染色體，編碼干擾素lambda-3，而干擾素lambda-3參與控制HCV的天然免疫第19號染色體，IL28B基因上游3kb的一個基因位點(rs12979860),與所有種族的SVR強烈相關(guān)(P=1.37x10-28)，該基因位點有三種多態(tài)性(CC,CT,TT)Nature.2009;464:405-408IDEAL研究中基因多態(tài)性研究

——CC基因型患者SVR更高高加索裔美國人非洲裔美國人西班牙裔所有患者Nature.2009;464:405-408IDEAL研究中基因多態(tài)性研究

——基因多態(tài)性部分解釋種族差異高加索裔美國人非洲裔美國人東亞人西班牙裔Nature.2009;464:405-408??OR95%

可信區(qū)間P值CC基因型

vs.非CC基因型<0.001病毒載量

600,000

IU/mL<0.001高加索人

vs.

亞洲人種

2.82.04.0<0.001西班牙人種

vs.

亞洲人種0.004METAVIR

F012

<0.001快速血糖

<5.6

mmol/L<0.000邏輯回歸，回顧性分析變量:

rs12979860

(2‐level),

種族(4‐level),

年齡(>40),

性別,

BMI

(>30),

病毒載量

(>600,000),

ALT

(>ULN),

快速血糖

(≥5.6),肝脂肪變性(>0%),

肝纖維化

(METAVIR

F34),

RBV

(≤13

mg/kg/d)Thompson

A,

et

al.

AASLD

2009

IL‐28B

預(yù)測應(yīng)答：與其它基線因素相比

病毒

[Tru‐Gene‐ HIV

1, Cervista

HPV

16/18]乳腺癌預(yù)后[Mammoprint*, Oncotype‐Dx]

格列衛(wèi)[BCR‐Abl*]

赫賽汀

[HER‐2/neu*]免疫抑制治療

[Allomap]華法林[CYP299*

& VCORC1*]

伊替立康[UGT1A1*]藥物代謝

[Amplichip CYP

2D6/2C19*]*

FDA

批準基因組檢測已得到應(yīng)用

抗HBV藥物及相關(guān)重要研究的時間1992IFN被批準CHB治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4藥物性肝損傷

(druginducedliverinjury,DILI)

由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害病程一般在3個月以內(nèi)膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過一年目前國際共識意見統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liverinjury）HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2010藥物-細胞應(yīng)激-線粒體MPT開放（通過激活Bax、JNK、Bim）藥物誘導特異性免疫反應(yīng)激活TNFa，F(xiàn)AS/FASL，死亡受體CaspaseB，導致MPT開放線粒體直接損傷Mitochondrialpermeabilitytransition，MPT王曉輝.cPLA2α：炎性反應(yīng)中信號轉(zhuǎn)導的“重量級”分子.ChinCritCareMed，June2004，Vo1．16，No．DiethardR.etc.IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125–131(2009)磷脂酶A2在細胞壞死&炎癥反應(yīng)中的信號轉(zhuǎn)導藥物警戒定律Hy‘LawFordruginducedhepatotoxicity藥物誘發(fā)的肝細胞性黃疸是一種嚴重的肝臟損傷血清生化指標表現(xiàn)為用藥后

ALT>3倍，

TBIL>2倍

ALP正常死亡率是5%-50%藥物警戒定律（美國FDA照此定律監(jiān)測判定藥物肝毒性）HymanZimmerman1917-1999CurrentDrugMetabolism,2009,Vol.10,No.9HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2010要點慢性肝病的臨床流行病學肝病領(lǐng)域研究成果護肝對癥治療藥物的選擇

病因治療：消除各種致肝損傷的原因?qū)ΠY治療：降酶、退黃、消除其他癥狀保護肝功能：保護肝細胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進肝細胞生長、協(xié)助解毒功能的藥物人工肝替代療法綜合治療：上述療法＋營養(yǎng)支持肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植慢性肝病的基本治療策略藥物性肝損傷的處理原則立即停用可疑藥物積極予以抗炎、保肝、解毒藥物積極治療原有基礎(chǔ)肝?。共《荆┻m時、規(guī)范地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素擇機進行人工肝支持治療/肝移植對癥治療常見保肝藥物，如何選擇？常用保肝藥物作用機制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復(fù)甘草酸類制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)硫基、丙氨化作用*IkegamiT，

HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**鄭培良《中國臨床醫(yī)生》2001年第29卷第4期

腺苷蛋氨酸?回顧性研究

一項回顧性、多中心研究

評估病毒性肝炎所致肝內(nèi)膽汁淤積的中國患者中

腺苷蛋氨酸注射液的療效數(shù)據(jù)庫鎖定收回最后一批CRF統(tǒng)計報告2010.11.10收回第一批CRF前期準備2009.11.26研究計劃進度及完成情況2010.9.82010.11.22009.10受試者來源及入組原則16家研究中心共篩選1280例患者，隨機905例，其中834例進入安全性分析集，763例進入療效分析集（下表顯示為各中心安全性分析集患者分布情況）受試者及治療情況-藥物暴露本研究中最常用的合并用藥組合依次是：甘草酸制劑，巰基供體；甘草酸制劑；甘草酸制劑，中藥退黃藥，巰基供體組間比較無統(tǒng)計學差異不同用藥組合血清總膽紅素降低50%的患者比例影響治療療效的相關(guān)因素治療14天時下降幅度與自變量之間的一般線性模型-血清總膽紅素（療效分析集）變異來源標化回歸系數(shù)t值P值年齡-0.244-0.6600.509性別-7.636-0.5770.564治療劑量15.2731.0380.2993