中藥注射劑安評項目實施與管理的

技術要點和難點探析

中國中藥協(xié)會中藥注射劑安評研究課題組北京康派特醫(yī)藥經濟技術研究中心主任

李磊內容提綱一、企業(yè)的渴望二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢三、課題組率先開展的幾個項目的經驗和教訓分享四、關于企業(yè)開展安評工作的幾個思考和建議經營決策層

1、安評工作會不會又重蹈指紋圖譜的覆轍，無疾而終2、企業(yè)開展安評是應付國家還是解決問題走的更遠3、安評研究投入的成本與最后的結果是否一致4、已經開展的幾個項目能否總結出相應的規(guī)律5、通過安評我能淘汰哪些競爭對手

一、企業(yè)的渴望二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

部分企業(yè)認為安評工作是一筆“糊涂賬”，質疑其合法性；部分企業(yè)認為“走過場”、搞“運動”、雷聲大雨點小，采取觀望和等待的態(tài)度理解安評政策，首先了解中藥注射劑的基本情況第一個中藥注射劑（柴胡注射劑）誕生于八路軍時期，是我黨、我軍對中醫(yī)藥事業(yè)的重大貢獻之一；中藥注射劑是現(xiàn)代藥物制劑技術與傳統(tǒng)中醫(yī)藥相結合的創(chuàng)新劑型；目前，中藥注射劑產業(yè)年銷售額超過200億元，每年有4億人次使用，市場增長率超過30%，銷售排名前十位中成藥品種中中藥注射劑占60%以上；通過臨床實踐證明，中藥注射劑在心腦血管疾病、抗腫瘤、抗病毒以及一些急癥的治療領域，正在發(fā)揮著重要的甚至是不可替代的作用。歷史地位特殊，對于中醫(yī)藥的發(fā)展具有重要的意義理解安評政策，首先了解中藥注射劑的基本情況目前共有中藥注射劑品種約140個，其中地標升部標的71個，地標升局頒標的42個；1985年至1998年期間，新藥由衛(wèi)生部統(tǒng)一審批，僅有12個品種獲批；1998年至2007年共批準中藥新藥注射劑14個品種（17個文號）；魚腥草、雙黃連、刺五加注射液等多個品種近年相繼出現(xiàn)不良反應；前期研究基礎薄弱，亟待開展相對系統(tǒng)全面的研究工作2、安評標準、法定（藥典）標準、再注冊標準、企業(yè)內控標準之間的關系

ISO國際標準

國家法定標準

行業(yè)標準

企業(yè)內控標準二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

內控標準產品做大的標準安評標準老板睡得著的標準法定標準免刑責的標準

標準逐步提高標準逐步提高

3、工藝與“制法”違背如何處理

根據(jù)安評技術指導原則，中藥注射劑的生產工藝不得與法定質量標準的【制法】相違背，工藝路線、方法、輔料、關鍵參數(shù)改變均視為與【制法】違背。

課題組開展的安評項目，體會各產品均存在不同程度的違背：

參麥注射液：紅參、麥冬分、合煎；回流次數(shù)、時間；吐溫用量；pH值終點等工藝路線、

方法、輔料、關鍵參數(shù)企業(yè)間不一致或與制法違背。

清開靈注射液：金銀花水提醇沉或石-硫法；水牛角和珍珠母水解條件及除鋇離子方法；

是否加入吐溫或甘油等關鍵工藝路線或參數(shù)企業(yè)間不一致或與制法背。

生脈注射液：紅參提取、濃縮、精制工藝方法；吐溫用法用量；五味子和麥冬提取液精

制過程中醇或水沉的條件等關鍵工藝路線或參數(shù)企業(yè)間不一致或與制法背。二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

關于工藝與“制法”違背處理的基本認識二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

140個中藥注射劑品種中，只有26個是獲得新藥審批的品種，由于歷史和現(xiàn)實的原因，多數(shù)企業(yè)的中藥注射劑品種都存在工藝與“制法”違背；國家主管部門不會為工藝與“制法”違背承擔責任；安評的工作基礎是統(tǒng)一“標準”，安評是管、企往前走一步的最好契機；根據(jù)參麥和生脈的經驗，科學、嚴謹?shù)毓に囼炞C后回歸法定標準是必然，但期間保障安全是完成安評工作的前提。李院士認為，清開靈注射液安全性再評價工作必須是在課題組的牽頭協(xié)調下聯(lián)合開展，以課題組的形式與國家主管部門對話，才能解決企業(yè)目前存在的實際問題，任何單個企業(yè)與藥典會溝通不可能解決工藝與制法違背的歷史遺留問題。

5、安評與其他相關政策的關系

通過與國家主管部門的領導和專家溝通，以及項目實踐，我們的基本認識是：

安評政策已成為其他相關政策的基礎二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

基本用藥目錄醫(yī)保差別定價中保（參芪扶正注射液）科技項目（生脈、清開靈課題）

二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

麗珠集團參芪扶正注射液中保及安評臨床研究方案論證會課題組承擔的參芪注射液安評臨床有效性研究是目前開展臨床有效性研究最早的中藥注射劑之一邀請中保標準主要起草專家季紹良教授和安評標準主要起草專家胡鏡清共同制定方案

二、企業(yè)擔心和關注的安評政策的“變化”趨勢

課題組承擔的生脈和清開靈安評項目正在實踐與國家科技項目銜接，夯實研究基礎，減少研究投入，降低研究風險。

生脈課題申請科技部重大新藥創(chuàng)制項目標書

清開靈課題獲批科技部重大新藥創(chuàng)制項目三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

1、早合作、享資源、同標準，樹立安評行業(yè)的典范

課題組開展的相關工作

清開靈注射液安評研究課題組頂層設計專家組項目實施工作組項目管理協(xié)調組政策技術溝通組A、由亞寶、太行、明興發(fā)起，協(xié)會課題組牽頭成立了以張世臣教授為組長的清開靈注射液安評研究課題組，并與2010年12月29日在北京召開了成立大會；B、為了保障課題的系統(tǒng)頂層設計，高效分工實施，分別設立了由院士牽頭的方案頂層設計專家組和有中青年教授組成的項目實施工作組；C、為了保障充分保障企業(yè)的權益和項目的順利實施，設立由課題組秘書和企業(yè)研發(fā)副總為主體的項目管理協(xié)調組；D、為了保障對國家相關政策和技術標準的充分領會和理解同時設立了政策技術溝通組。三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

課題組開展的相關工作D、已經對400多篇文獻、26個北中醫(yī)研究生論文和7個相關課題的清開靈研究情況進行了梳理

安評研究內容（124項）研究標準目前完成情況剩余研究內容

第一階段梳理：第二階段梳理：a、由于技術研究水平，無法攻克的“剩余研究內容”——如：清開靈的物質基礎研究b、由于前期研究經費不充足，暫不系統(tǒng)的研究內容——如：綠原酸等小分子過敏研究c、由于資源整合不足，暫研究不夠深入的研究內容——如：省所抽檢的各廠質量差異d、由于前期研究不重視，暫未加大投入的研究內容——如：珍珠母和水牛角的水解工藝第三階段梳理：

采用META分析、發(fā)表偏倚、效應量選擇等方法對清開靈前期工作基礎進行更系統(tǒng)的定性和定量研究。三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

課題組開展的相關工作E、定于本月由課題組牽頭，清開靈標準起草單位（北京所）和藥典委領導及專家將參與組織清開靈注射生產企業(yè)工藝及質量標準溝通會，統(tǒng)一制法、相對統(tǒng)一工藝，為安評工作奠定基礎；F、統(tǒng)一制法、相對統(tǒng)一工藝和清開靈前期研究工作基礎梳理完成的前期下，年后將組合召開清開靈注射液安全性再評價頂層設計（第一輪）專家論證會

G、采用循癥醫(yī)學系統(tǒng)評價的方法，開展清開靈“處方調研”為優(yōu)化適應癥，臨床有效、安全性研究，過敏研究提供基礎依據(jù)

三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

清開靈注射液安評工作的啟示A、行業(yè)組織牽頭，聯(lián)合原研單位科研資源，整合標準起草單位、審定單位和樣品抽檢單位多方的研究和管理資源是清開靈注射液目前工作順利開展的保證；B、亞寶、明興等企業(yè)的國家科技項目支柱與本次清開靈安評工作的結合，既整合了前期散布的科研成果，又降低了企業(yè)投資的風險；C、提前準備，梳理前期研究工作基礎，一體化系統(tǒng)設計是保障安評質量的有效方法。

三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

2、捐前嫌、謀共贏、求統(tǒng)一，促成安評研究的基礎生脈注射液產品技術特點：

質量：已經具備一定的研究基礎，可檢測的大類成分的含量，如總無機鹽、氨基酸、總糖、總皂苷、總有機酸、總木脂素等，接近總固體量的80％；明確結構的成分接近總固體量的50％.

工藝：各生產企業(yè)在紅參、麥冬、五味子提取方法、溶劑、時間及次數(shù)，醇沉次數(shù)、濃度，吐溫-80加入量、方式、配液順序和滅菌條件等方面存在極大差異或與制法相違背，特別是原研企業(yè)；主治：本產品獲批主治為心肌梗塞，心源性休克，感染性休克等具有上述證候者；而臨床多用于腫瘤的輔助治療，導致獲批適應癥與臨床應用不完全相符的事實。三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

課題組開展的相關工作各環(huán)節(jié)的工藝參數(shù)比較研究，為統(tǒng)一制法奠定基礎以上三味，將紅參粉碎成細粒，用倍量乙醇浸漬后回流提取次，1、乙醇用量：“安評”指導原則要求需明確用量，參麥公示標準已明確用量，企業(yè)也希望明確用量。3、4、5、6量？2、乙醇濃度：指95%的乙醇，太行提出意見95%的乙醇提取皂苷的提取率低。3、浸漬時間：“安評”指導原則要求需明確時間，但參麥公示標準未明確時間，遵循會議和企業(yè)的建議，此處不明確時間。4、回流提?。喝A西采用的索氏提?。ㄓ辛卫系膶嶒炚撐囊罁?jù)）。單獨說明？5、提取次數(shù)：

“安評”指導原則要求需明確次數(shù)，參麥公示標準已明確次數(shù)，部分企業(yè)也希望明確次數(shù)保障終點，部頒標準是4-5次，此處是否需要明確次數(shù)。4次？建議制法

每次2小時，用薄層層析法控制終點，合并提取液，冷藏，濾過，濾液濃縮至每1ml含生藥

g，加入注射用水至ml，攪勻、冷藏、濾過，1、薄層層析法：目前企業(yè)均未使用該法；參麥使用提取次數(shù)控制終點；生脈可否？2、冷藏：參麥是在濃縮后冷藏；企業(yè)提出濃縮后冷藏除雜效果佳，且提取液冷藏設備變化大。該環(huán)節(jié)是否保留？3、濃縮終點：“安評”指導原則要求需明確終點，參麥公示標準已明確終點0.3-0.4，企業(yè)也希望明確終點。

該表述妥否？量定在？4、注射用水的量：按部頒標準400ml計算，每1ml含生藥0.25g，目前多數(shù)企業(yè)是在

0.4-1g之間。此處減少用量？量是？5、企業(yè)多次醇沉：6、調PH沉淀（試劑及堿性）建議制法四、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

生脈注射液安評工作的啟示A、工藝差異大，甚至與制法相違背是多數(shù)企業(yè)面臨的難題，生脈注射液屬其中典型例子之一，通過本次安評工作生脈注射液基本解決了工藝與“制法”違背的問題，值得其他各企業(yè)借鑒；B、獲批功能主治與臨床實際應用不完全匹配也是目前中藥注射劑面臨的尷尬之一，各企業(yè)可借鑒生脈注射液的經驗迅速開展處方調研，為適應癥優(yōu)化提供研究依據(jù)；

三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

3、想投機、買資料、終難成，鼓勵有志者事竟成

魚腥草注射液產品的背景特點企業(yè)眾多，思路不一，各懷“鬼”胎，難以抱團取暖生產工藝千差萬別，制法、質量統(tǒng)一難以實現(xiàn)原料基原和干、鮮入藥差異，導致質量標準難以統(tǒng)一致敏原因復雜，假陰性結果難判斷，致敏機理尚需深入停用社會反響強烈，產品信任度降低，臨床實施困難三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

3、想投機、買資料、終難成，鼓勵有志者事竟成

課題組開展的相關工作A、從2007年起，中國中藥協(xié)會長期支持、幫助魚腥草注射液恢復生產的工作；B、在李院士的牽頭下湖南正清和雅安三九一直在進行了臨床前系統(tǒng)研究工作；C、魚腥草生產資質的企業(yè)近100家，恢復2ml肌注的魚腥草注射液生產企業(yè)10多家，由于要求2010年12月底提交藥學研究資料和非臨、臨床研究方案，部分企業(yè)想投機，通過課題組購買上報資料；D、按照課題組房書亭組長，提出的“早行動、先投入、多收益”的原則，房會長親自主導開展了“魚腥草注射液安全性再評價四川湖南兩省局聯(lián)審會”

中國中藥協(xié)會中藥注射劑安全性再評價研究課推動

中藥注射劑再評價暨靜脈用魚腥草注射液安全性

再評價四川湖南兩省局聯(lián)審會在北京召開

近日，四川、湖南兩省食品藥品監(jiān)管局在北京組織召開了“中藥注射再評價暨靜脈用魚腥草注射液安全性再評價”聯(lián)審會。會議由四川省食品藥品監(jiān)管局陳勇副局長主持，王永炎院士、李連達院士、錢忠直、林瑞超、翁維良、侯世祥等16位專家參會，國家藥監(jiān)局安監(jiān)司蘭奮處長、審評中心周躍華副主任、中國中藥協(xié)會房書亭會長、湖南局饒健副局長、四川省局吳銳處長等相關領導參加了會議。評審結論：雅安三九藥業(yè)有限公司、湖南正清制藥集團股份有限公司對魚腥草注射液從原料、輔料、生產工藝、物質基礎、質量標準、臨床試驗方案等方面進行了系統(tǒng)的研究，并明確了安全用藥的保障措施，符合中藥注射劑安全性再評價技術要求。建議國家食品藥品監(jiān)督管理局批復雅安三九藥業(yè)有限公司、湖南正清制藥集團股份有限公司的魚腥草注射液靜脈臨床使用進入臨床安全性再評價工作。三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

魚腥草注射液安評工作的啟示A、安評工作一定是遵循“早行動、先投入、多收益，不參與，不收益”的原則；B、國家主管部門明確支持，企業(yè)開展安評研究，對想投機、低成本、應付了事的企業(yè)和產品進行打壓；C、行業(yè)協(xié)會為主導，企業(yè)為主體，科研院所和行業(yè)專家共同積極參與的安評項目實施方式受到國家主管部門的認可。

三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

4、不研究、亂投入、各干各、導致前期投入的尷尬

鴉膽子注射液產品背景特點

整個鴉膽子油乳注射液產品和生產企業(yè)規(guī)模和影響力有限，未獲得足夠支持，目前安評探索研究工作開展如履薄冰；三家生產企業(yè)針對本次安評的訴求和定位不統(tǒng)一；鴉膽子油乳注射液物質基礎、指標成分含測方法等前期研究基礎薄弱，急需補充、夯實；企業(yè)已開展的研究工作，與國家主管部門和行業(yè)權威專家溝通不夠三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

4、不研究、亂投入、各干各、導致前期投入的尷尬

項目面臨的尷尬在未完成前期藥學研究，統(tǒng)一標準的前提下，某企業(yè)投資200多萬開展了非臨和臨床研究非臨研究已經基本結束未正視中藥注射劑已經上市多年的現(xiàn)實，按新藥開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床投入部分成本進行臨床文獻系統(tǒng)評價

騎虎難下三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

4、不研究、亂投入、各干各、導致前期投入的尷尬

課題組的工作建議藥學部分

1、主要生產企業(yè)間合作是前提，否則多敗俱傷；

2、控制標準起草單位，為企業(yè)占得先機；

3、建立符合法規(guī)要求匹配生產工藝的制法，相對統(tǒng)一工藝，解決制法“違背”；

4、深入開展鴉膽子油乳注射液的大類物質成分研究，含量測定方法研究和指紋圖譜研究

著實提升產品內涵，匹配國家技術要求，滿足安評初衷；

5、加強主管部門溝通，邀請專家論證，企業(yè)聯(lián)合研究，共享研究成果，降低研究風險三、課題組率先開展的幾個項目的經驗、教訓分享

4、不研究、亂投入、各干各、導致前期投入的尷尬

課題組的工作建議非臨部分1、補充與主管部門的溝通工作，邀請行業(yè)專家對研究方案（或報告）進行論證；2、組織藥學與非臨床研究工作系統(tǒng)評價，確保現(xiàn)階