1臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)的

樣本量估計(jì)2背景簡述在臨床試驗(yàn)中，采用隨機(jī)分組，把受試對象分為試驗(yàn)組和對照組，評價(jià)試驗(yàn)藥和對照藥的療效，評價(jià)指標(biāo)為有效和無效，其觀察結(jié)果可以簡單歸結(jié)如下形式：組別有效無效合計(jì)試驗(yàn)組abn1對照組cdn23差異性檢驗(yàn)對于差異性檢驗(yàn)：(試驗(yàn)藥有效率1，對照藥有效率2）檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量5優(yōu)效設(shè)計(jì)的樣本量估計(jì)每組樣本量相同的情況下，樣本量估計(jì)為其中可以取或差異更小的值，可以理解為最小的分辨能力，亦稱為difference，檢驗(yàn)效能Power=1-，為第一類錯誤的概率。6優(yōu)效設(shè)計(jì)的樣本量估計(jì)樣本量n與，和有關(guān)，分辨能力的意義為：當(dāng)實(shí)際的兩個率的差||時(shí)，則按照估計(jì)的n，進(jìn)行隨機(jī)抽樣和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，拒絕H0的概率Power大于或等于預(yù)定值1-，反之Power下降，即：出現(xiàn)不拒絕H0的機(jī)會增加。7優(yōu)效設(shè)計(jì)的樣本量估計(jì)舉例例：為了雷替曲賽治療局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的有效性，試驗(yàn)組：雷替曲賽+奧沙利鉑，對照組：亞葉酸鈣+5-氟脲嘧啶+奧沙利鉑。從相關(guān)文獻(xiàn)表明：試驗(yàn)組的有效率(CR+PR)為29%，對照組的有效率為18%，估計(jì)樣本量時(shí)，取=0.05，分別取Power=0.80，0.85,0.90，由于文獻(xiàn)的結(jié)果有一定的抽樣誤差，考慮試驗(yàn)組和對照組的有效率波動2%，計(jì)算上述各種組合的樣本量。9樣本量估計(jì)舉例10非劣性設(shè)計(jì)的背景簡述在上述的差異性檢驗(yàn)中，存在一個問題：當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，即使兩個總體有效率相差很小，也有較大可能出現(xiàn)拒絕H0，但如此小的差異可能沒有臨床意義。從另一個角度考慮：只有兩個藥的總體有效率差異超出一定的范圍，兩個藥的優(yōu)劣性在臨床實(shí)踐中才有意義，并稱為容許誤差，由此產(chǎn)生了非劣性檢驗(yàn)的問題。11非劣性檢驗(yàn)簡介非劣性統(tǒng)計(jì)的檢驗(yàn)假設(shè)：H0的意義為對照藥的總體有效率2高于試驗(yàn)藥的總體有效率1，并且差異超出臨床可以接受范圍意義（>0）。H1的意義為對照藥的總體有效率低于試驗(yàn)藥或?qū)φ账幍目傮w有效率雖然高于試驗(yàn)藥，但試驗(yàn)藥仍在臨床可以接受的范圍內(nèi)。H1亦可稱為試驗(yàn)藥非劣于對照藥。13非劣性檢驗(yàn)簡介由于非劣性檢驗(yàn)為單側(cè)檢驗(yàn)，臨床試驗(yàn)往往取0.025（如美國FDA要求），檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為1-2

的95%CI為：14非劣性檢驗(yàn)簡介如果U>1.96(P<0.025)，則拒絕H0，可以認(rèn)為試驗(yàn)藥非劣于對照藥。非劣性檢驗(yàn)P<0.025等價(jià)于對應(yīng)于1-2的95%可信區(qū)間的下限滿足下列不等式：15非劣性檢驗(yàn)的樣本量估計(jì)兩組樣本量相同的情況下并且可以用P1-P2進(jìn)行估計(jì)，要求17非劣性設(shè)計(jì)的背景簡述舉例說明基本思想：例如對照藥的有效率B為60%，C藥的對照藥的有效率C只有40%，如果我們只要證實(shí)：試驗(yàn)藥的有效率A與對照藥的有效率之差A(yù)-B=δ<20%，則:試驗(yàn)藥的有效率A-C藥有效率C=(A-B)+(B-C)=(A-B)+20%>0即：證實(shí)試驗(yàn)藥的有效率高于C藥18非劣性設(shè)計(jì)的背景簡述一般情況：設(shè):對照藥的有效率-C藥的有效率=δ>0H0:試驗(yàn)藥的有效率對照藥的有效率-δH1:試驗(yàn)藥的有效率>對照藥的有效率-δ如果P<，則拒絕H0，認(rèn)為H1成立。H1：試驗(yàn)藥的有效率>對照藥的有效率-δ=對照藥的有效率-(對照藥的有效率-C藥的有效率)=C藥的有效率。即：試驗(yàn)藥的有效率大于C藥。19非劣性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)實(shí)踐背景：米非司酮是一種用于藥物流產(chǎn)的藥，全國的使用量較大，大樣本的國際和國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：使用該藥的流產(chǎn)成功率在92%左右，但也有該藥的一些其他的臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，各個研究的樣本成功率之間的最大差異為7%。21非劣性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)實(shí)踐問題1：容許誤差取多少？問題2：米非司酮的各個研究所報(bào)道的成功率的最大差異為7%，容許誤差能否取7%？根據(jù)各方臨床專家的意見：由于藥物流產(chǎn)每年的使用量很高，沒有明顯的重要因素影響其成功率，所以新藥的成功率在90%以上是可以接受的，因此可以取=0.92-0.90=2%22非劣性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)實(shí)踐根據(jù)對照藥的成功率為92%，試驗(yàn)藥的成功率94%，=0.94-092=0.02Power=0.9,=0.025，P1=0.94，P2=0.92每組樣本量估計(jì)：23非劣性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)實(shí)踐問題3：在實(shí)際研究中，往往不止一篇文獻(xiàn)含有P1，P2信息，并且不同文獻(xiàn)提供的P1，P2信息往往是有差異的，應(yīng)該參考哪一篇文獻(xiàn)所提供的P1，P2信息？一般選擇的策略：盡可能選擇相同對照的RCT研究樣本量比較大25非劣性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)實(shí)踐問題4：對于許多臨床試驗(yàn)，沒有足夠的臨床背景信息和證據(jù)可以確定容許誤差，如何處理？在臨床試驗(yàn)的非劣性統(tǒng)計(jì)中，首先盡可能依據(jù)臨床背景和臨床專家確定容許誤差，在臨床背景和臨床專家無法確定的情況下，通常采用對照組PP集樣本有效率的5%~15%作為（一般為10%）。26非劣性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)實(shí)踐問題5：由于P1，P2存在抽樣誤差，同時(shí)也造成也存在較大可能的誤差。應(yīng)該如何處理？