依諾肝素在急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)

買買提艾力核心專家團(tuán)和支持媒體核心專家團(tuán)和起草人起草專家：丁榮晶博士主審專家：胡大一教授核心專家團(tuán)：23位呂樹錚，陳韻岱，張抒揚(yáng)，霍

勇，李小鷹，何

奔，萬

征，李

凌韓雅玲，李廣鐮，杜志民，朱國(guó)英，黃德嘉，馬依彤，王建安陳紹良，方唯一，郭新貴，嚴(yán)曉偉，李虹偉，張福春，鄭楊，于波

專業(yè)媒體支持：《中華內(nèi)科雜志》,

內(nèi)容3我國(guó)急性冠脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用依諾肝素藥物機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)12我國(guó)ACS患者

院內(nèi)抗血小板/抗栓/抗凝治療情況ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.我國(guó)ACS抗凝治療現(xiàn)狀低分子肝素在我國(guó)ACS抗凝治療中的應(yīng)用比例已達(dá)到50%ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.依諾肝素在ACS中的應(yīng)用最為廣泛ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.健康從“心”做起《依諾肝素在急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗凝療的

中國(guó)專家共識(shí)》澄清抗凝治療中概念的混淆，正確、合理、規(guī)范使用依諾肝素，遵循指南進(jìn)行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治療，進(jìn)一步提高ACS患者近遠(yuǎn)期預(yù)后。宗旨內(nèi)容3我國(guó)急性冠脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用依諾肝素藥物機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)12普通肝素與低分子肝素的分子結(jié)構(gòu)差異普通肝素的分子鏈通常在18個(gè)糖單位以上，同時(shí)具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用低分子肝素的分子鏈多數(shù)少于18個(gè)糖單位，滅活Xa的作用更強(qiáng)而對(duì)凝血因子IIa的作用較小，故引起aPTT延長(zhǎng)程度較輕三種低分子肝素的藥代和藥理學(xué)特性低分子肝素半衰期（min）生物利用度（%）分子量（KD）達(dá)峰時(shí)間（h）抗Xa/抗IIa比依諾肝素(Enoxaparin)275約1003.5-5.52.353/1-4/1達(dá)肝素(Dalteparin)22890532/1-3/1那屈肝素(Nadroparin)201983.6-54-63/1普通肝素(Heparin)608012-152-41/1依諾肝素、法安明（達(dá)肝素）、速碧林（那屈肝素）產(chǎn)品說明書依諾肝素-抗Xa活性-死亡率的聯(lián)系抗Xa活性(IU/mL)

0.50.60.70.80.91.0 抗Xa活性(IU/mL)依諾肝素(mg/kgbid)1.8–

1.6–

1.4–

1.2–

1.0–

0.8–

0.6–

0.4–

0.2–

0–r2=0.97MontalescotG,etal.Circulation.2004;27;110:392.與其他低分子肝素相比，

依諾肝素具有更強(qiáng)和更長(zhǎng)的抗Xa作用1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052曲線下面積(1,000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011達(dá)肝素5,000IUanti-Xa那屈肝素3,075IUanti-Xa亭扎肝素50IUanti-Xa/kg依諾肝素40mg(4,000IUanti-Xa)1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost.1995;73:398-401內(nèi)容3我國(guó)急性冠脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用依諾肝素藥物機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)12依諾肝素在ACS抗凝治療中的應(yīng)用一、依諾肝素在UA/NSTEMI

保守治療中的應(yīng)用患者比例（%）死亡/心肌梗死/心絞痛02468101201020304050UFH依諾肝素P=0.022血運(yùn)重建入組后時(shí)間（月）P=0.00201020304050024681012UFH依諾肝素GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000;36:693-8.ESSENCE（1年隨訪結(jié)果）：

依諾肝素治療的長(zhǎng)期獲益顯著優(yōu)于UFH薈萃分析：依諾肝素降低UA/NSTEMI患者的死亡或非致死性MI優(yōu)于UFH研究nESSENCE3171TIMI11B3910ACUTEⅡ525INTERACT746AtoA3620SYNERGY9974總體997430天的死亡或心梗BassandJP,etal.EurHeartJ.28:1598-1660.AndersonJL,etal.Circulation.2007;116:e148-304.與普通肝素相比，

僅依諾肝素治療ACS患者顯示更優(yōu)療效達(dá)肝素，n=1482那屈肝素，n=2357依諾肝素，n=3171依諾肝素，n=3910傾向于LMWH傾向于普通肝素三重終點(diǎn)事件：死亡、心梗、再發(fā)性缺血±需要血運(yùn)重建天數(shù)Braunwaldetal.JAmCollCardiol.2002Oct2;40(7):1366-74二、依諾肝素在STEMI溶栓

治療中的應(yīng)用ExTRACT-TIMI25研究：依諾肝素降低STEMI患者復(fù)合終點(diǎn)優(yōu)于普通肝素AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354(14):1477首要終點(diǎn)30天死亡/非致死性心梗患者比例（%）時(shí)間（天）

0-3-6-9-12-15-051015202530UFH：12.0依諾肝素：9.9RR=0.83

P

=0.000003RRR17.0%MurphySA,etal.

EurHeartJ.Epub2007Jun28.STEMI薈萃分析：

依諾肝素的臨床凈獲益大于普通肝素臨床凈獲益：30天的死亡/再發(fā)心梗/嚴(yán)重出血0.215傾向于依諾肝素傾向于普通肝素依諾肝素在ACS溶栓治療領(lǐng)域得到

權(quán)威指南推薦依諾肝素在ACS溶栓治療中的應(yīng)用三、依諾肝素在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用

兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時(shí)間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時(shí)間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致ExTRACT-TIMI25PCI亞組：較普通肝素相比顯著降低死亡和心梗再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23％治療時(shí)間（天）051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比(%)RR0.77ORadj0.7295%CI0.60-0.87p=0.00113.8%

普通肝素克賽10.7%

051015C.MichaelGibson,SabinaA.Murphy,GillesMontalescot,etal.

JACC.2007;49(23):2238-46..STEEPLE研究：依諾肝素用于擇期PCI術(shù)中可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)GillesMontales,HarveyD.White,RichardGallo,etal.

NEnglJMed.2006;355:1006-17.P=0.001P=0.051P=0.004P=0.007-57%P=0.30P=0.53意向治療人群(N=3,528)20

151050事件（天）累積或者比例（%）051015202530UFH依諾肝素HR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.SYNERGY研究：依諾肝素連續(xù)治療可顯著降低30天死亡和心梗風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17.9%諸多專家通過研究證實(shí)：依諾肝素應(yīng)用于PCI術(shù)中抗凝安全有效諸多專家通過研究證實(shí)：依諾肝素應(yīng)用于PCI術(shù)中抗凝安全有效四、依諾肝素與GPIIb/IIIa抑制劑的

聯(lián)合應(yīng)用AtoZ研究ACUTEII研究INTERACT研究高危UA/STEMI患者依諾肝素（1mg/kg皮下注射，12小時(shí)一次）聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑24-96小時(shí)，療效和安全性至少等于或優(yōu)于普通肝素聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑，PCI術(shù)中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應(yīng)用是安全的依諾肝素與GPIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于ACS抗凝治療過程安全、結(jié)果有效五、依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用《專家共識(shí)》特殊人群治療建議：特殊人群應(yīng)用建議嚴(yán)重腎功能不全者中度腎功能不全患者用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，腎功能不全的患者，依諾肝素應(yīng)減少給藥劑量。超重或肥胖患者按照體重-劑量調(diào)整方案給藥，無需做額外調(diào)整老年人群按年齡調(diào)整藥物劑量，以減少中風(fēng)和顱內(nèi)出血的發(fā)生率出血高危人群接受低分子肝素治療的患者計(jì)劃手術(shù)，應(yīng)于術(shù)前24小時(shí)停用低分子肝素依諾肝素出血應(yīng)平衡血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)，可根據(jù)病情兇險(xiǎn)程度進(jìn)行停藥、補(bǔ)液和魚精蛋白靜脈注射六、依諾肝素治療建議《專家共識(shí)》治療建議UA/NSTEMI除非計(jì)劃24小時(shí)內(nèi)行CABG，UA/NSTEMI患者無論接受保守治療或介入治療，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，建議抗凝持續(xù)時(shí)間8天。STEMI依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時(shí)，建議抗凝持續(xù)時(shí)間8天?！秾＜夜沧R(shí)》介入治療術(shù)治療應(yīng)用建議依諾肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者擇期或急診PCI術(shù)中抗凝已接受依諾肝素抗凝治療的ACS患者術(shù)中繼續(xù)追加PCI前8小時(shí)內(nèi)接受1次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，或PCI術(shù)前8-12小時(shí)接受過標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，于PCI前靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素PCI前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間>12小時(shí)，建議在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療。應(yīng)注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時(shí)增加抗凝藥物的使用術(shù)中無需追加接受過2次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射8小時(shí)內(nèi)，無需追加依諾肝素《專家共識(shí)》介入治療術(shù)治療應(yīng)用建議：不推薦普通肝素與依諾肝素混用及不同低分子肝素之間交叉使用。非復(fù)雜PCI術(shù)后不推薦常規(guī)抗凝治療。不推薦常規(guī)檢測(cè)ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要時(shí)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性。嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率<30ml/min）PCI術(shù)中如需使用依諾肝素抗凝，其用量應(yīng)減少50%。股動(dòng)脈拔鞘時(shí)間：若放置閉合裝置，術(shù)后可立即拔管；若無，則在最后一次皮下給藥6小時(shí)后（靜脈給藥4小時(shí)后）拔管。規(guī)范給藥方式建議皮下注射給藥，禁止肌肉內(nèi)注射；血液透析、體外循環(huán)時(shí)應(yīng)通過靜脈內(nèi)給藥途徑。用藥劑量按照年齡、體重、肌酐清除率調(diào)整。根據(jù)年齡、腎功能推薦給藥劑量如下：

年齡<75歲：起始給予30mg靜脈負(fù)荷量，隨后1mg/kg皮下注射12h一次。年齡≥75歲：停用起始負(fù)荷量，直接給予0.75mg/kg皮下注射12h一次。無論年齡，Ccr<30ml/min：不用起始負(fù)荷量，直接給予1mg/kg皮下注射每天一次?？速?給藥方案：距最后一次給藥超過8小時(shí):追加0.3mg/kgiv. 距最后一次給藥不足8小時(shí) :不再次給藥.克賽?

（依諾肝素）在ACS領(lǐng)域的應(yīng)用

得到權(quán)威機(jī)構(gòu)的一致推薦病種/治療方式推薦機(jī)構(gòu)指南名稱推薦類別證據(jù)級(jí)別STEMI中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2010急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[1]I類推薦CACC/AHA2007STEMI患者管理指南[2]AUA/NSTEMIACCF/AHA2012UA/NSTEMI患者管理指南[3]AESC2011NSTE-ACS患者管理指南[4]BPCIACCF/AHA/SCAI2011PCI指南[5]B1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志,2010.38(8).2.Antman,E.M.,Hand,M.,Armstrong,P.W.,etalJAmCollCardiol,2008.51(2):p.210-47.3.Jneid,H.,Anderson,J.L.,Wright,R.S.,etal.,Circulation,20124.Hamm,C.W.,Bassand,J.P.,Agewall,S.,etal.,EurHeartJ,2011.32(23):p.2999-3054.5.Levine,G.N.,Bates,E.R.,Blankenship,J.C.,etal.,Circulation,2011.124(23):p.e574-651.ACC/AHA指南給出STEMI依諾肝素抗凝的詳細(xì)推薦I IIa IIb IIIA因延長(zhǎng)UFH治療時(shí)間可使HIT發(fā)生危險(xiǎn)增高，如抗凝時(shí)間>48h，建議予非UFH抗凝治療方案依諾肝素抗凝方案:<75歲，腎功能正常：初始30mg靜推,15min后繼以皮下注射1.0mg/kgq12h；≥75歲：不予靜推用藥，0.75mg/kgq12h皮下注射；肌酐清除率<30ml/min：不予靜推給藥，1.0mg/kg/24h皮下；推薦持續(xù)給予依諾肝素維持劑量至8天，或使用至