第三篇藥物制劑的新技術(jìshù)與新技術(jìshù)第十八章經(jīng)皮吸收(xīshōu)制劑第一頁，共47頁。大綱(dàgāng)要求掌握：TTS的概念、皮膚(pífū)的基本生理結構與吸收途徑、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素、TTS中常用的經(jīng)皮吸收促進劑種類及其特性熟悉:經(jīng)皮吸收制劑的分類、膜材的加工和改性、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料種類及特性了解：TTS的發(fā)展與特點，促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術，經(jīng)皮吸收制劑的研究內容，質量控制第二頁，共47頁。TTS的概念(gàiniàn)（掌握）經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑transdermaldrugdeliverysystems，transdermaltherapeuticsystems，簡稱TDDS，TTS系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用(chánɡyònɡ)的劑型為貼劑（Patch）第三頁，共47頁。以經(jīng)皮膚敷貼方式給藥既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)的治療及預防提供了一種簡單、方便和行之有效的給藥方式經(jīng)皮給藥系統(tǒng)除貼劑外還可以包括軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等第四頁，共47頁。一、TDDS的發(fā)展(fāzhǎn)與特點（了解）從局部治療發(fā)展(fāzhǎn)到全身治療一些制劑相繼上市對大多數(shù)藥物包括高分子藥物，均利用技術手段來改善皮膚的透過性發(fā)展第五頁，共47頁。特點(tèdiǎn)①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及胃腸滅活②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，減少胃腸給藥的副作用③延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)④通過改變給藥面積調節(jié)給藥劑量，減少個體間差異，且患者可以(kěyǐ)自主用藥，也可以(kěyǐ)隨時停止用藥第六頁，共47頁。局限性由于皮膚的障礙作用多數(shù)藥物不能達到有效治療濃度，若通過擴大給藥面積或多次給藥來增加(zēngjiā)透過程度容易增加(zēngjiā)對皮膚的刺激，患者順應性差一些本身對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設計成TDDS第七頁，共47頁。二、皮膚的基本生理(shēnglǐ)結構與吸收途徑皮膚機體免受傷害防止(fángzhǐ)組織內的各種營養(yǎng)物質、電解質和水分的損失與外界環(huán)境接觸時起保護、感覺、調節(jié)體溫、分泌和排泄作用（一）皮膚的基本(jīběn)生理結構皮膚的功能第八頁，共47頁。皮膚的結構主要分為四個層次，即角質層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織角質層和生長表皮合稱表皮（見下圖）正常成人的皮膚表面積為1.5~2.0m2，占全血1/3的血液在皮膚中流動，其厚度(hòudù)隨部位不同而不同，一般在0.5~4mm之間角質層是影響藥物吸收的主要屏障角質層的厚度(hòudù)隨身體部位不同而異第九頁，共47頁。人體皮膚的基本(jīběn)生理結構表皮(biǎopí)的組成第十頁，共47頁。皮膚中的水分含量在角質層中只占10～25%，到了表皮層深部水分增多，在表皮下部可達到(dádào)70%皮膚表面的pH值約為4.2～5.6，偏酸性。到達皮膚深層逐漸變?yōu)橹行?，接近于體液的pH值7.4第十一頁，共47頁。經(jīng)皮吸收(xīshōu)的途徑（掌握）藥物(yàowù)透過皮膚吸收進入體循環(huán)主要經(jīng)過兩種途徑1．透過角質層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，轉移至體循環(huán)——主要途徑藥物的吸收主要依靠(yīkào)濃度差以被動擴散的方式進行2．通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收第十二頁，共47頁。第一種途徑的吸收(xīshōu)過程①制劑中的藥物向角質層轉移(zhuǎnyí)②藥物在角質層擴散③由角質層向下層組織轉移(zhuǎnyí)④在生長表皮和真皮中擴散⑤被真皮上部的毛細血管吸收⑥向體循環(huán)轉移(zhuǎnyí)在整個滲透(shèntòu)過程中含有類脂質的角質層起主要的屏障作用因此，藥物的脂溶性越高越易透過皮膚第十三頁，共47頁。第二種途徑(tújìng)的吸收過程主要在吸收初期起作用面積小，在大多情況下不是藥物的主要吸收途徑對于(duìyú)離子型藥物及水溶性大分子附屬器官是主要的吸收途徑經(jīng)皮離子導入過程中，皮膚附屬器是離子型藥物透過皮膚吸收的主要通道第十四頁，共47頁。三、經(jīng)皮吸收制劑(zhìjì)的分類（一）膜控釋型主要由無滲透性的背襯層、藥物(yàowù)貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成第十五頁，共47頁。藥物分散(fēnsàn)或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫，均勻涂布在不滲透背襯層上（二）粘膠分散型第十六頁，共47頁。（三）骨架(gǔjià)擴散型藥物均勻分散(fēnsàn)或溶解在疏水或親水的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層及防粘層復合即成為骨架擴散型第十七頁，共47頁。（四）微貯庫型含有(hányǒu)球型液滴藥庫的分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得第十八頁，共47頁。第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑(zhìjì)的研究一、影響藥物經(jīng)皮吸收(xīshōu)的因素（掌握）（一）生理(shēnglǐ)因素l．皮膚的水合作用角質細胞能夠吸收一定量的水分，水合作用使藥物的透過變得更加容易角質層的含水量達50%以上時，藥物的透過性可增加5～10倍水合作用對水溶性藥物吸收的促進作用較對脂溶性藥物顯著第十九頁，共47頁。2．角質層的厚度人體(réntǐ)不同部位角質層的厚度不同，不同藥物的滲透可能有部位選擇性3．皮膚條件(tiáojiàn)角質層受損時其透過性增加皮膚溫度提高時透過速度增加4．皮膚的結合作用與代謝作用藥物與組織結合力愈強，時滯和貯庫的維持時間也愈長酶代謝對多數(shù)藥物的皮膚吸收不產(chǎn)生(chǎnshēng)明顯的首過效應第二十頁，共47頁。（二）劑型(jìxíng)因素與藥物的性質1．藥物劑量和藥物的濃度TDDS的首選藥物一般是劑量小、作用強；半衰期短需要(xūyào)頻繁給藥；常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴重副作用的藥物2．分子大小及脂溶性分子量愈大，分子體積愈大，擴散系數(shù)愈小分配系數(shù)的大小也影響藥物從TDDS進入(jìnrù)角質層的能力第二十一頁，共47頁。3．pH與pKa對有機弱酸或有機弱堿性的藥物，調節(jié)介質的pH值，可改變使其離子型和分子型的比例發(fā)生改變，提高(tígāo)其透過性4．TDDS中藥物的濃度濃度梯度是藥物吸收(xīshōu)的推動力增加濃度的方法在低濃度范圍內具有實際意義，而對于那些溶解度已經(jīng)較高的藥物或濃度較高的系統(tǒng)則意義不顯著第二十二頁，共47頁。5．熔點與熱力學活度熔點低的藥物易通過(tōngguò)皮膚但脂溶性很強的藥物，生長表皮和真皮的分配也可能會成為主要屏障用于經(jīng)皮吸收的藥物在水及油中的溶解度最好比較接近，而且無論在水相或是在油相均應有較大的溶解度第二十三頁，共47頁。二、TDDS中常用(chánɡyònɡ)的經(jīng)皮吸收促進劑（掌握）指那些能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質理想(lǐxiǎng)的藥物吸收促進劑應對皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應性、起效快以及作用時間長第二十四頁，共47頁。1．表面(biǎomiàn)活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過性質在表面活性劑中，非離子型化合物主要增加角質層類脂流動性，它們刺激性最小，但透過促進效果也最差離子型表面活性劑與皮膚的相互作用較強，但在連續(xù)(liánxù)應用后會引起紅腫、干燥或粗糙化第二十五頁，共47頁。2．二甲基亞砜（DMSO）

是應用較早的一種(yīzhǒnɡ)促進劑，有較強的吸收促進作用吸收促進機理：與角質層脂質相互作用和對藥物的增溶性質缺點：具有皮膚刺激性和惡臭，長時間及大量使用有毒性第二十六頁，共47頁。

3.氮酮類化合物

代表：月桂氮卓酮，也稱Azone無色澄明(chénɡm(xù)ínɡ)液體，不溶于水，與多數(shù)有機溶劑混溶，與藥物水溶液混合振搖可形成乳濁液能夠擴大角質層中的細胞間孔隙，提高通過細胞間隙的水溶性藥物的透過量，促進溶解在低級醇當中的脂溶性藥物的透過對親水性藥物的吸收促進作用強于對親脂性藥物第二十七頁，共47頁。4．醇類化合物

醇類化合物包括各種短鏈醇、脂肪酸及多元醇等結構中含2～5個碳原子的短鏈醇（如乙醇、丁醇等）能溶脹和提取(tíqǔ)角質層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過但短鏈醇只對極性類脂有較強的作用，而對大量中性類脂作用較弱第二十八頁，共47頁。5．其它(qítā)吸收促進劑揮發(fā)油：具有較強的透過促進能力，且能夠刺激皮下毛細血管的血液循環(huán)氨基酸：可能通過增加(zēngjiā)皮膚角質層脂質的流動性來增加(zēngjiā)藥物的經(jīng)皮吸收磷脂以及油酸：與角質層類脂成分類似第二十九頁，共47頁。三、促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(jìshù)（了解）對一些親水性較強及分子量較大的藥物，TDDS研究的極為重要的內容就是尋找改進藥物透過皮膚(pífū)屏障的有效方法（一）離子導入技術利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導入皮膚或粘膜，進入(jìnrù)局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法一些不解離藥物如果能在溶液中形成帶電膠體粒子亦可采用這一技術給藥離子型藥物經(jīng)皮吸收的途徑主要是通過皮膚附屬器官電位差是藥物離子通過皮膚的推動力第三十頁，共47頁。（二）超聲波技術(jìshù)作用(zuòyòng)機制在超聲波作用下角質層中的脂質結構重新排列形成空洞皮膚的附屬器在超聲波的放射壓和超微束作用下形成藥物(yàowù)的傳遞通道影響超聲波促進藥物吸收的因素主要有超聲波的波長、輸出功率以及藥物的理化性質一般用于促進藥物透皮吸收的超聲波波長選擇在90kHz到250kHz范圍內第三十一頁，共47頁。（三）無針注射(zhùshè)系統(tǒng)無針注射系統(tǒng)有兩種，即無針粉末注射系統(tǒng)和無針液體注射系統(tǒng)無針粉末注射系統(tǒng)是利用氦氣的超高速流體通過對固體粒子進行加速的方法，將藥物粉末透過角質層釋放到表皮和真皮表面無針液體注射系統(tǒng)是通過壓力的作用(zuòyòng)，經(jīng)裝置中的微小細孔把藥物溶液打入到皮下或皮內，藥物溶液在皮內形成藥物貯庫，使貯庫中的藥物達到緩慢釋放和吸收的目的第三十二頁，共47頁。四、經(jīng)皮吸收制劑的研究(yánjiū)內容（一）經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟處方前研究，了解藥物的基本理化性質，進行可行性分析建立分析方法，一般用HPLC法設計經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)體外釋放試驗和體外透皮試驗結果，篩選給藥系統(tǒng)的處方組成進行經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物動力學研究制定(zhìdìng)完善的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程中的質量控制方法第三十三頁，共47頁。（二）藥物透過速率(sùlǜ)的計算經(jīng)皮吸收制劑中的藥物向血液循環(huán)的轉移大致分為6個過程其中影響藥物透過(tòuɡuò)皮膚的最大限速屏障為角質層產(chǎn)生的阻力角質層中藥物的透過速率(sùlǜ)（吸收速度）J（dQ/dt）可用下式表示式中，Cs—基質中藥物的濃度；Psc—角質層中藥物的透過系數(shù)；A—透過有效面積；K—角質層與基質間的分配系數(shù)；D—角質層中藥物的擴散系數(shù)；h—角質層厚度第三十四頁，共47頁。滯留(zhìliú)時間（lagtime）經(jīng)皮給藥后到達穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要的時間(shíjiān)稱為滯留時間(shíjiān)（lagtime）可用下式計算滯留時間(shíjiān)：通常藥物的滯留時間在一小時以內滯留時間延長的原因主要(zhǔyào)是皮膚發(fā)生水合作用制劑中基質的性質發(fā)生變化制劑中的成分與皮膚中的成分相互作用（如與蛋白質的結合）導致第三十五頁，共47頁。（四）體外經(jīng)皮吸收(xīshōu)的研究1．透皮擴散(kuòsàn)池用各種透皮擴散池模擬藥物在體透皮過程，用來測定(cèdìng)藥物的釋藥性質或經(jīng)皮透過性質、選擇促進劑、篩選處方等透皮擴散池應能保證整個透過或擴散過程具有穩(wěn)定的濃度梯度和溫度，盡量減少溶劑擴散層的影響等第三十六頁，共47頁。擴散池由供給室和接收(jiēshōu)室組成在兩個室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其它膜材料在擴散室一般裝入藥物及其載體，接收(jiēshōu)室填裝接收(jiēshōu)介質常用的擴散池有直立式和臥式兩種第三十七頁，共47頁。2．擴散(kuòsàn)液和接收液對于難溶性藥物(yàowù)，一般選擇其飽和水溶液作為擴散液，并加入數(shù)粒固體藥物(yàowù)結晶以維持擴散中的飽和濃度對于一些溶解度較大的藥物(yàowù)，可以酌用其一定濃度溶液，應保證擴散液濃度大于接收液濃度（至少10倍以上）（1）擴散(kuòsàn)液第三十八頁，共47頁。（2）接收(jiēshōu)液最簡單的接收液是生理鹽水(shēnglǐyánshuǐ)或磷酸鹽緩沖液在接收液對藥物的溶解性能很小，很快就達到飽和濃度的情況下，為了維持有效濃度梯度，可選用不同濃度PEG400和乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等第三十九頁，共47頁。3．皮膚種類和皮膚分離(fēnlí)技術人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究中最理想的皮膚樣品大多數(shù)動物皮膚的角質層厚度小于人體皮膚，毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易(róngyì)不同動物差異較大，相同動物的生長周期也對透過性有很大影響（1）皮膚(pífū)種類（2）皮膚分離技術第四十頁，共47頁。第三節(jié)經(jīng)皮吸收(xīshōu)制劑的制備一、膜材的加工和改性根據(jù)所用高分子材料的性質，膜材可分別用作TDDS中的控釋膜、藥庫、防粘層和背襯層等膜材的常用(chánɡyònɡ)加工方法有涂膜法和熱熔法兩類涂膜法是一種簡便的制備膜材的方法熱熔法是將高分子材料加熱成為粘流態(tài)或高彈態(tài)，使其變形為給定尺寸膜材的方法，包括擠出法和壓延法兩種，適合于工業(yè)生產(chǎn)第四十一頁，共47頁。（二）膜材的改性為了獲得(huòdé)適宜膜孔大小或一定透過性的膜材，在膜材的生產(chǎn)過程中，對已制得的膜材需要作特殊處理1．溶蝕法——取膜材用適宜溶劑浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子(fēnzǐ)增塑劑，即得到具有一定大小膜孔的膜材2．拉伸法——膜材，冷卻(lěngquè)后重新加熱至可拉伸的溫度，趁熱迅速向單側或雙側拉伸第四十二頁，共47頁。三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(xìtǒng)的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物1．乙烯(yǐxī)－醋酸乙烯(yǐxī)共聚物（ethylenevilnylacetatecoPolymer，EVA）2．聚氯乙烯(yǐxī)（polyvin