淀粉與明膠與淀粉的不同7-2提綱人工膠體發(fā)展簡介人工膠體的種類（競品）人工膠體的來源及理化性質人工膠體的容量效力和安全性31980NewGenerationHES1915WorldWarⅠ1945WorldWarⅡ1960WarInVietnam明膠GELATIN右旋糖苷DEXTRAN羥乙基淀粉HES2000AClassofItsOwn人造膠體發(fā)展簡史提綱人工膠體發(fā)展簡介人工膠體的種類（競品）人工膠體的來源及理化性質人工膠體的容量效力和安全性一、萬汶競爭產(chǎn)品信息二、賀斯競爭產(chǎn)品信息三、聚明膠肽競爭產(chǎn)品信息四、琥珀酰明膠競爭產(chǎn)品信息五、其他競爭產(chǎn)品信息競品產(chǎn)品信息萬汶競爭產(chǎn)品信息（1）商品名：“億汶”價格：250ml/瓶（55元，中標價39元），500ml/瓶（87元）生產(chǎn)廠家：重慶大新藥業(yè)股份有限公司商品名：“維容”價格：500ml/袋（135元，中標價86.8元）生產(chǎn)廠家：青島首和金海制藥有限公司(民營企業(yè))

經(jīng)銷商：北京燕青邦禾醫(yī)藥有限公司

萬汶競爭產(chǎn)品信息（2）商品名：天晴寧包裝：PVC袋，500ml/袋經(jīng)銷商：南京正大天晴制藥有限公司商品名：澤沐價格：500ml/瓶（146元)塑料瓶

經(jīng)銷商：山東長富潔晶藥業(yè)有限公司

商品名：文諾芳汀價格：500ml/瓶PVC

生產(chǎn)廠商：貝朗經(jīng)銷商：香港億騰萬汶競爭產(chǎn)品信息（3）賀斯競爭產(chǎn)品信息商品名：“盈源”價格：500ml/瓶或袋（94元，中標價92元）生產(chǎn)廠家：北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司商品名：“代斯”包裝;500ml/瓶生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)有限公司經(jīng)銷商：黑龍江福萊醫(yī)藥有限公司賀斯競爭產(chǎn)品信息商品名：“海斯”價格：500ml/瓶PVC生產(chǎn)廠家：貝朗

經(jīng)銷商：香港億騰聚明膠肽競爭產(chǎn)品信息（1）商品名：“菲克雪濃”包裝：250ml/瓶，500ml/瓶（中標價76元）生產(chǎn)廠家：武漢華龍生物制藥有限公司商品名：“雪派”包裝：500ml/瓶（中標價75元）生產(chǎn)廠家：武漢大安制藥有限公司聚明膠肽競爭產(chǎn)品信息（2）商品名：亮欣包裝：250ml/袋（中標價47.8元），500ml/袋（中標價81元）生產(chǎn)廠家：安徽豐原藥業(yè)股份有限公司無為藥廠聚明膠肽競爭產(chǎn)品信息（3）商品名：“圣寶林”包裝：500ml/瓶生產(chǎn)廠家:哈爾濱圣泰制藥股份有限公司琥珀酰明膠競爭產(chǎn)品信息商品名：“長源雪安”包裝：500ml/瓶（中標價71.18元）生產(chǎn)廠家：吉林省長源藥業(yè)有限公司商品名：“佳樂施”（血定安）包裝：500ml/瓶生產(chǎn)廠家：貝朗制藥有限公司其他類競爭產(chǎn)品信息商品名：“霍姆”類別：高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液包裝：250ml/瓶（中標價243元），500ml/瓶生產(chǎn)廠家：上海華源長富藥業(yè)(集團)有限公司經(jīng)銷商：上海麗天藥業(yè)有限公司提綱人工膠體發(fā)展簡介人工膠體的種類（競品）人工膠體的來源及化學結構人工膠體的容量效力和安全性人造膠體發(fā)展歷史右旋糖苷是從甜菜中提取出來的多糖酸化制成明膠由動物骨骼或器官組織中的大分子蛋白炮制而成。萬汶?的原料及活性成分平均分子量

130,000道爾頓取代級0.4C2:C6=9:123聚明膠肽（菲克血濃）的空間結構聚明膠肽（菲克血濃）分子很小，不帶電荷，容易快速經(jīng)腎臟排泄，擴容效力和維持時間很有限，初始擴容效力70％，維持時間1小時左右。24琥珀酰明膠（佳樂施）的空間結構------------------------------佳樂施分子很小，極易從腎臟排泄，血管內停留時間很短，有效擴容效力低下，維持時間僅1－2小時。D-葡萄糖α-1,4-鍵直線聯(lián)接α-1,6-鍵發(fā)出側支基本單位與糖原結構相似羥乙基淀粉的分子結構羥已基化：增強支鏈淀粉抗水解能力增加HES水結合力增加HES滲透壓26各種明膠的理化性質不同佳樂施菲克血濃鈣離子(mmol/L)0.46.25氯離子(mmol/L)120145鉀離子(mmol/L)0.15.1滲透壓(mOsm/L)274301平均分子量23,20024,500菲克血濃溶液中鈣、氯、鉀離子過高，可 以造成致命的副作用，因此其會有劑量限制的問題。其中高鈣可以導致：使擴容產(chǎn)品難以與含枸櫞酸鹽的血和新鮮冷凍血漿相容導致高鈣血癥增加慶大霉素導致的腎毒性（顯著增加ARF的發(fā)生率）提綱人工膠體發(fā)展簡介人工膠體的種類（競品）人工膠體的來源及理化性質人工膠體的容量效力和安全性28HES與明膠的容量效力比較6%萬汶/賀斯的初始容量效力100%,4-6h明膠的初始容量效力70%，僅維持1小時萬汶，賀斯29HES與明膠4小時后的擴容效果Krolletal,1983結論：明膠的擴容效果僅維持1小時，2小時時其擴容效果接近0。擴容量（毫升）30(ml)萬汶與明膠比較可以降低手術輸血量P<0.053102000400060008000100001200014000Gelatin6%HES11375ml7562mlKaidomaretal.(1996)肝移植手術中的膠體使用安全性凝血腎功能過敏反應大劑量小兒萬汶對凝血功能影響最小萬汶優(yōu)化的分子量、取代級和取代方式，使其對凝血功能影響最小Jungheinrich2004骨科手術HES200VIII,VW,aPTT萬汶對凝血功能影響最小Haisoh2001腹部大手術明膠凝血時間萬汶對凝血功能影響最小Woessner2004腦卒中晶體VIII,VW,aPTT萬汶對凝血功能的影響與晶體相似Franz2001體外循環(huán)晶體、HES血小板萬汶對血小板功能影響最小萬汶對紅細胞具有保護作用

（龍村，于坤等，2006）5分鐘紅細胞形態(tài)未發(fā)生變化萬汶5分鐘紅細胞明顯聚集佳樂施萬汶?，不影響凝血功能FranzA,etal.AnesthAnalg.2001,92(6):1402-7.

明膠對凝血系統(tǒng)的影響延長出血時間(Jakobson1995,Evans1996,Jonge1998)損害血小板聚集(Tabuchi1995,Thurner1995,Tigchelar1997)損害血凝塊形成(Mardel1996,Brodin1985,Baddely1996）增加血清鈣(Evans1997)降低vW因子和輔助因子(Jonge1998,Tigchelar1997)明膠降低血凝塊的重量和彈性，干擾網(wǎng)狀纖維系統(tǒng)，改變血凝塊的質量。FriesDetalAnesth&Analg2002,94:1280-7美國FDA于1978年停止明膠做為血漿代用品的使用Gelatinwasfoundnottobesuitableasaplasmaexpanderbecausethedrugcausedincreasedbloodviscosity,reducedbloodclotting,andprolongedbleedingtime.ApprovaloftheNDAforKnoxSpecialGelatineSolutionwaswithdrawnonApril19,1978….FederalRegisterofApril7,1978(43FR14743)美國FDA于1978年停止明膠做為血漿代用品的使用！通過大量的臨床研究，

來證實萬汶的安全性安全性凝血腎功能過敏反應大劑量小兒腎閾

70,000D<70,000DHES顆粒排出體外>70,000D

HES顆粒不斷降解萬汶?的代謝及清除——腎臟原形排出萬汶對腎功能無不良影響萬汶優(yōu)化的分子量、取代級和取代方式，使其對腎功能影響小，24小時尿量大于400ml即可安全使用Eckl2000輕度腎功能損傷Ccr<76.2萬汶可以安全使用Jungheinrich2002中重度腎功能損傷Ccr:15-50萬汶可以安全使用Boldt2003老年病人與明膠對比明膠萬汶與明膠相似WiesenP20053124心臟手術回顧性研究，對比明膠HES明膠萬汶與明膠相似GodetG200665例腹部動脈手術，對比明膠和萬汶明膠萬汶與明膠相似萬汶?，代謝穩(wěn)定，腎功能安全性好MahmoodA,etal.BrJSurg.2007,94(4):427-433.萬汶?，腎功能安全性優(yōu)于明膠BoldtJ,etal.BrJAnaesth.2008,100(4):457-64.

46萬汶對老年病人腎功能無影響

（Boldtetal，2003）α-微球蛋白

老年患者心臟手術后腎臟敏感指標的值升高，表明腎臟功能中度受損兩種容量替代方案對腎臟功能的影響沒有顯著差異47

腎功能受損患者對萬汶有很好的耐受性（JungheinrichCetal.2002）注意：所有人工代血漿產(chǎn)品均不被推薦用于終末期腎衰竭及臨床無尿的患者，使用時應保證患者尿量大于400ml/天。）¨

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-¨CLcr：肌酐清除率安全性凝血腎功能過敏反應大劑量小兒49中分子羥乙基淀粉過敏反應最低＊1991~1992年，法國49家醫(yī)院，前瞻性多中心研究，19,269例安全性凝血腎功能過敏反應大劑量小兒明膠和HES的劑量問題萬汶的最大劑量50ml/kg/d,即70kg,最大可用3500ml(7袋)，在此范圍內使用萬汶是絕對安全的.有什么產(chǎn)品是可以沒有限制輸注的嗎？安全性凝血腎功能過敏反應大劑量小兒有關安全性得出如下研究結論:在以下方面沒有差異: 在歐洲,2004年1月獲準用于兒童血流動力學血生化凝血功能不良事件

在中國，2004年12月已被藥監(jiān)局批準用于兒童萬汶：全球唯一可用于兒童的人工膠體

（Lochbühleretal,23rdISICEM,Brussels,March2003:107）54萬汶與明膠產(chǎn)品特性對比明膠萬汶成分/原料琥珀酰多聚明膠/牛骨中分子羥乙基淀粉/粘玉米分子量30-40KD,130KD,集中度高擴容效果70%1-2hr100%4-6hr凝血功能有較小影響影響最小劑量限制?50ml/kg組織血漿蓄積有蓄積風險長期大量使用無蓄積風險嬰幼兒適應癥無有腎功能不全禁忌腎功能衰竭禁用腎功能衰竭禁用對萬汶耐受良好毛細血管滲漏無防堵毛細血管滲漏問題淀粉與淀粉不同——一個有關根正苗紅的故事高質量的原料來源及嚴格的工藝流程決定藥品療效1、原料來源-土豆淀粉與玉米淀粉不相同2、生產(chǎn)工藝-嚴格的工藝流程保證了產(chǎn)品質量3、費森羥乙基淀粉獨特的分子結構帶來獨特的擴容效力4、土豆與玉米淀粉臨床的對比研究物兩種淀粉基本單位：

聯(lián)接方式：葡萄糖單分子直線淀粉(-1,4鍵)支鏈淀粉(-1,6鍵)對抗降解的程度：直鏈淀粉弱

支鏈淀粉強換成直鏈淀粉的圖玉米淀粉與土豆淀粉不相同植物部位不同玉米淀粉是來源于谷物玉米的淀粉又分為：普通玉米、蠟質玉米土豆淀粉是來源于土豆根莖的淀粉支鏈淀粉含量不同玉米淀粉主要是支鏈淀粉，特別是蠟質玉米，幾乎100%是支鏈淀粉土豆淀粉中含支鏈淀粉和直鏈淀粉兩種成份，支鏈淀粉含量只有60%左右

玉米淀粉在玉米淀粉粒中部分呈圓形，其余多呈多角形玉米淀粉的粒徑在5um-26um馬鈴薯淀粉由于含水量高、蛋白質含量低導致淀粉顆粒較大，多成圓形或橢圓形粒徑一般在25-100um之間土豆淀粉與玉米淀粉不相同中國淀粉工業(yè)協(xié)會變性淀粉專業(yè)委員會

淀粉顆粒大使抗原性、致敏性和炎性反應的發(fā)生率更高。蠟質玉米源與馬鈴薯源羥乙基淀粉的區(qū)別（一）蠟質玉米源的羥乙基淀粉是一種勻質淀粉

羥乙基化的支鏈淀粉（100%）馬鈴薯源的羥乙基淀粉是一種非勻質混合物羥乙基化的直鏈淀粉（40%）羥乙基化的支鏈淀粉（60%）即使分子量、取代級相同，兩種羥乙基淀粉之間也具有顯著的差距。蠟質玉米源的羥乙基淀粉擴容藥物，因100%支鏈淀粉含量，不易被很快降解馬鈴薯來源的羥乙基淀粉擴容藥物，有30%-40%直鏈淀粉可被快速降解和消除，隨后是剩余的支鏈淀粉來源的成分羥乙基化的支鏈淀粉含量高，更易保持一定效率和一定平臺期的擴容效力蠟質玉米源與馬鈴薯源羥乙基淀粉的區(qū)別（二）

蠟質玉米源與馬鈴薯源羥乙基淀粉的區(qū)別（三）來源于蠟質玉米淀粉的HES200/0.5僅含有7ppm的酯化磷酸基團來源于馬鈴薯淀粉的HES200/0.5含875ppm的酯化磷酸基團帶負電的磷酸酯基團會影響血液凝固及肝的代謝作用土豆源羥乙基淀粉與玉米源羥乙基淀粉對凝血功能的影響土豆源的羥乙基淀粉比玉米源的羥乙基淀粉對凝血功能影響更大M。Jamnicki,A.Zollinger,B.seifert,D.Popovicetc.Anaesthesia19981、原料來源---土豆淀粉與玉米淀粉不相同2、生產(chǎn)工藝---嚴格的工藝流程保證了產(chǎn)品質量3、費森羥乙基淀粉獨特的分子結構帶來獨特的擴容效力4、萬汶是目前最符合理想膠體條件的擴容藥物重金屬

選擇性的:陽離子:*鐵鉛鎘鉻鎳10ppm

10ppm1ppm0.1ppm1ppm1ppm2-氯美噻唑5ppm乙二醇40ppm環(huán)氧乙烷1ppmpHat20°C4.0–6.0氯化鈉0.70%羥乙基淀粉的生產(chǎn)規(guī)范標準Mw110000–150000Dalton10%部分的分子量15000Dalton90%部分的分子量380000DaltonMS(分子取代級)0.38-0.45C2/C6

比**8.0LOD(干燥失重)15.0%不溶解物0.04%Assay97.0-102.0%耐氧菌記數(shù)100cfu/g細菌內毒素1.60EU/g異常毒性*一致說明2-氯美噻唑:5ppm

太高濃度會引起肝腎損傷(≤5ppm是FDA要求)乙二醇:40ppm

刺激性,.可以引起血紅蛋白尿腎病 呼吸道刺激和對胎兒影響(≤40ppm是《人用藥品注冊技術規(guī)范國際協(xié)調會》中殘留溶劑含量的要求)環(huán)氧乙烷:1ppm

太高含量可引起癌變,具有神經(jīng)毒性,腎衰和心血管衰竭(≤1ppm是無菌化生產(chǎn)的要求)

pH:4-6(不在此范圍) pH<4:易被水解為更底的分子量 pH>6:會導致顏色加深 國內廠家樣品檢測結果要求樣品萬汶分子取代級(MS)(要求0.38-0.45,平均0.4)0.340.42-氯美噻唑(要求含量<=5PPM)?。?！102PPM<=5PPM丙酮（不應含有）?。?！11PPM未檢測到乙醇和異丙醇（不應含有）！?。?6102PPM未檢測到分析1、分子取代級：小于規(guī)定的0.4。結果：更易被淀粉水解酶降解，而不能保證一定的擴容效力和穩(wěn)定的擴容時間2、含有不該含有的溶劑結果：丙酮：對中樞神經(jīng)有抑制、麻醉作用異丙醇：主要作為化學溶劑，具有一定毒性

萬汶代表了羥乙基淀粉質量的“金標準”MS=0.5DS=0.44BondsareCleavedDr.K.Sommermeyer-NewDevelopmentsinthephysicochemicalcharacterizationofhydroxyethylstarchinBookHydroxyEthylStrachACurrentOverviewEdsP.Lawin,J.ZandeandB.Weidler.GeorgThiemeVerlag1992即使分子量相同，取代部位不同也導致降解速度不同MS=0.5DS=0.42BondsareCleavedDr.K.Sommermeyer-NewDevelopmentsinthephysicochemicalcharacterizationofhydroxyethylstarchinBookHydroxyEthylStrachACurrentOverviewEdsP.Lawin,J.ZandeandB.Weidler.GeorgThiemeVerlag1992即使分子量相同，取代部位不同也導致降解速度不同1、原料來源---土豆淀粉與玉米淀粉不相同2、生產(chǎn)工藝---嚴格的工藝流程保證了產(chǎn)品質量3、費森羥乙基淀粉獨特的分子結構帶來獨特的擴容效力4、萬汶是目前最符合理想膠體條件的擴容藥物萬汶來自純天然綠色植物－蠟玉米萬汶（賀斯）原料經(jīng)過嚴格的篩選：由于支鏈淀粉的聚合度大小與玉米的品種，種植地域、土壤和氣候條件，以及收獲時間等因素密切有關因此費森生產(chǎn)中對原材料的品種、種植地等進行了嚴格的規(guī)定，同時制定了嚴格的種植規(guī)范中國淀粉工業(yè)協(xié)會變性淀粉專業(yè)委員會

D-葡萄糖α-1,4-鍵聯(lián)接側支α-1,6-鍵直糖苷鍵基本單位與糖原結構相似羥乙基淀粉的分子結構羥乙基化：增強支鏈淀粉抗水解能力增加HES水結合力增加HES滲透壓最新一代羥乙基淀粉-萬汶的產(chǎn)品特性適宜的分子量：130,000道爾頓分子量分布:更集中更低的取代級：0.4C2/C6比增加：9:11、原料來源-土豆淀粉與玉米淀粉不相同2、生產(chǎn)工藝-嚴格的工藝流程保證了產(chǎn)品質量3、費森羥乙基淀粉獨特的分子結構帶來獨特的擴容效力4、土豆與玉米淀粉臨床的對比研究物對腎功能影響的研究至今為止，已經(jīng)發(fā)表了7篇萬汶與其它膠體對腎功能影響的文獻，均證明了萬汶對腎功能影響極小Voluven?6%vsgelatinesGodetetal,2006;VanderLindenetal,2005;Boldtetal2003Voluven?6%athighdoses(upto70ml/Kg/day)Neffetal,2003;VanderLindenetal,2005Voluven?6%withhighriskpatientsJungheinrichetal2002;Godetetal,2006;Mahmoodetal,2007;Fenger-Erikssenetal,2005Voluven?6%withimpairedrenalfunctionpatientsJungheinrichetal2002Voluven?6%vsnormalsaline

Fenger-Erikssenetal,2005Priorpublications:Jamnickietal.(1998)haveshownthatpotatostarchderivedHES

compromisesinvitrobloodcoagulationtoastrongerextentthancornstarchderivedHES土豆與玉米淀粉對凝血功能的影響早在1998年，Jamnicki等人的研究就證明了土豆淀粉對凝血功能的影響大于玉米淀粉此后先后發(fā)表了38篇相關的對比研究文獻大劑量應用的臨床研究先后有4個臨床試驗證明，按50毫升/公斤/天輸入萬汶是安全的Voluven?6%incardiacsurgeryVanderLinden,2005;Hanartetal,2006;Khalifeetal,2006;Kasperetal,2003Voluven?6%inurologicsurgery

Ellgeretal,2006Voluven?6%inpaediatrics

Hanartetal,2006;Khalifeetal,20061clinicaltrialwithdosesupto70ml/kg/dayduringseveraldays:criticalcare