LGG患者治療進展背景LGGs概述低級別膠質(zhì)瘤(low-gradegliomas,LGGs)是指WHO分類為I或II級的膠質(zhì)瘤,占膠質(zhì)瘤的15%～25%典型的LGGs患者為年齡在20～40歲的青年人，多因癲癇發(fā)作而就醫(yī)66.4%低級別膠質(zhì)瘤患者在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生腫瘤的惡變起病隱匿、自然病史長，彌散性生長，或向惡性轉(zhuǎn)化等決定預后的特質(zhì)眾多，使其全面治療成為了神經(jīng)腫瘤學中最具爭議的主題之一患者的臨床預后差異很大，文獻報道低級別膠質(zhì)瘤患者的5年生存率從27%到85%不等陳忠平.低級別膠質(zhì)瘤的治療決策.中國神經(jīng)腫瘤雜志.2008；6（2）：75-78危險因素數(shù)量直接影響總生存Pignatti等對兩項大型多中心隨機研究（EORTC22844和22845）進行分析，以EORTC22844試驗數(shù)據(jù)建立了臨床預后因素模型，經(jīng)EORTC22845試驗數(shù)據(jù)驗證和證實，年齡≥40歲，星形細胞瘤，腫瘤最大直徑≥6cm、腫瘤跨中線和術(shù)前神經(jīng)功能缺損是獨立的預后不良因素，不良因素越多，總生存越差危險因素數(shù)量（個）PignattiF,etal.Prognosticfactorsforsurvivalinadultpatientswithcerebrallow-gradeglioma.JClinOncol.2002Apr15;20(8):2076-84.高危型較低危型顯著降低OS和PFSP＜0.0001P＜0.0001Daniels采用EORTC預后指數(shù)系統(tǒng)對美國Intergroup86-72-51試驗的203例成人幕上低分級膠質(zhì)瘤進行再分析,證明該系統(tǒng)有效,確認腫瘤切除程度、組織學分型、腫瘤直徑和患者神經(jīng)功能MMSE評分對患者生存期有明顯影響,而放療劑量(50.4Gy對64.8Gy)則沒有顯著差別。DanielsTB,etal.ValidationofEORTCPrognosticFactorsforAdultswithLow-GradeGlioma:aReportUtilizingIntergroup86-72-51.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011Sep1;81(1):218-24此外，癲癇

是LGG患者的最常見的問題之一研究設(shè)計：一項全國性、多中心（荷蘭11家醫(yī)院）、橫斷面調(diào)查；納入195例成年LGG患者，100例NHL/CLL患者，205例健康人群。LGG患者是否需要化療？減少復發(fā)！獲益更多！過度醫(yī)療？增加副作用Phasestudyofradiationtherapywithorwithoutprocarbazine,CCNU,andvincristine(PVC)inlowgradeglioma.RTOG9802withAlliance,ECOGandSWOG.Ⅲ期臨床研究：放療±甲基芐肼、CCNU和長春新堿（PVC）治療低級別膠質(zhì)瘤.RTOG9802與ECOG、SWOG聯(lián)合開展.JanC.Buckner,StephanieL.Pugh,EdwardG.Shaw,MarkR.Gilbert,GeoffreyBarger,StephenCoons,PeterRicci,DennisBullard,PaulD.Brown,KeithStelzer,DavidBrachman,JohnH.Suh,ChristopherJ.Schultz,Jean-PaulBahary,BarbaraJeanFisher,HaroldKim,AlbertD.Murtha,WalterJ.CurranJr.,MineshP.Mehta研究設(shè)計低風險高風險組1=觀察組年齡<40完全切除年齡≥40，不完全切除或活檢分層依據(jù)：膠質(zhì)瘤類型（A、O、OA*）；KPS；年齡；影像增強隨機分組組2=一線放療（n=126）（54Gy/30次）組3=一線PCV×6

+放療（n=125）治療周期CCNU110mg/m2（第1天）PCBZ60mg/m2（第8-21天）VCR1.4mg/m2（第8和29天）隨訪11.9年研究目的評估放療聯(lián)合化療治療低級別腦膠質(zhì)瘤的有效性及安全性研究終點：總生存率、無進展生存和安全性*備注：A：星形細胞瘤；0A：少突星形細胞瘤;O：少突膠質(zhì)細胞瘤一線化療VS.不化療

更顯著提高10年P(guān)FS達30%一線化療VS.不化療

高危LGGs的總生存延長5.5年12放療后的時間（年）OS（%）RT12610991755645RT+PCV12510590827262163513.35.5年一線化療VS.不化療

更顯著提高10年OS達20%01化療或or不化療？低級別膠質(zhì)瘤患者是否需要化療？02TMZ標準方案/TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數(shù)據(jù)0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄AphaseIIstudyofatemozolomide-basedchemoradiotherapyregimenforhigh-risklow-gradegliomas:PreliminaryresultsofRTOG0424RTOG0424：多中心、II期臨床研究，旨在評估術(shù)后Stupp方案治療新診斷高危LGGs患者的療效及安全性BarbaraJeanFisher,JeffLui,DavidR.Macdonald,GlennJayLesser,StephenCoons,DavidBrachman,SamuelRyu,MariaWerner-Wasik,Jean-PaulBahary,ChenHu,MineshP.MehtaandRadiationTherapyOncologyGroupJournalofClinicalOncology,2013ASCOAnnualMeetingAbstracts.Vol31,No15_suppl(May20Supplement),2013研究設(shè)計背景：一項仍在進行中的多中心、II期臨床研究，該研究2005年由RadiationTherapyOncologyGroup發(fā)起目的:旨在評估術(shù)后stupp方案治療新診斷高危LGGs患者的療效及安全性方法：納入136例新診斷LGGs患者觀察。治療：放療（54Gy/30fractions）；替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；隨后150~200mg/m2/天，第1~5天，每28天重復，結(jié)果將和EORTC22844和22845試驗中的“高?！被颊弑容^；中位隨訪時間4.1年，至少隨訪3年。研究終點主要終點3年OS次要終點為PFS和毒性、神經(jīng)認知功能術(shù)后stupp方案

顯著提高高危LGGs患者生存率三年OS為73.1%

（95％CI:65.3-80.8％），較歷史數(shù)據(jù)比較P<0.0001三年P(guān)FS為59.2％（95％CI:50.7-67.8％）Thisstudyisongoing,術(shù)后stupp方案

未顯著增加不良反應發(fā)生率主要的毒性反應是血液毒性和胃腸反應，胃腸反應主要為惡心和嘔吐對RTOG0424研究解讀標準Stupp方案治療具高危因素的低級別膠質(zhì)瘤，療效顯著三年OS達73.1%，這一結(jié)果較歷史數(shù)據(jù)54%比，具統(tǒng)計學差異（P<0.0001）研究設(shè)計研究設(shè)計：單臂、II期臨床研究；入選30例成年LGG患者，29例納入療效分析，中位隨訪3年；研究目的：旨在評估TMZ治療LGG的療效；入選標準：經(jīng)組織學確認為II級星形細胞瘤、II級少突膠質(zhì)細胞瘤、II級混合型少突星形細胞瘤，且腫瘤可經(jīng)影像學評估的穩(wěn)定期或進展期成年LGG患者；既往僅接受手術(shù)治療，未其他抗腫瘤治療。主要終點：MRI評估的緩解率*；成年LGG患者既往僅接受手術(shù)治療（n=30）TMZ200mg/m2odx5d，q28d（最多治療12個周期）疾病進展或毒性不耐受*如果研究中緩解率≤30%，則認為TMZ無效，無需進一步研究；研究期間評估：MRI檢查：開始化療前2周進行首次MRI檢查，隨后在治療第一年中每3個月，第二年和第三年中每6個月進行一次；HQoL評估：基線、每個治療周期后及隨訪期每3個月和6個月評估。術(shù)后TMZ化療

3年P(guān)FS達66%、3年OS達82%OSPFS生存概率（%）生存概率（%）66%82%76%87%術(shù)后TMZ化療耐受良好研究共完成了324個周期的TMZ治療；83%的患者完成了12個月的治療；小結(jié)TMZ單藥用于既往僅接受手術(shù)治療的LGG患者療效顯著：3年OS達82%，3年P(guān)FS達66%；臨床緩解率高；可顯著改善LGG患者生活質(zhì)量，減少癲癇發(fā)作頻率；TMZ治療LGG依從率高，耐受性良好。術(shù)后TMZ標準化療方案，顯著改善患者生存，同時能提高患者生活質(zhì)量，減少癲癇發(fā)作頻率01化療或or不化療？低級別膠質(zhì)瘤患者是否需要化療？02TMZ標準方案TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數(shù)據(jù)0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄TMZ21天劑量密度方案

一線治療復發(fā)或進展期LGG研究設(shè)計研究設(shè)計：前瞻性、II期臨床研究；納入30例既往無化療或放療治療史的復發(fā)性或進展期LGG患者；研究目的：旨在評估TMZ21天劑量密度方案治療復發(fā)性或進展期LGG的療效及安全性；入選標準：經(jīng)組織學確認的成年LGG患者；僅接受手術(shù)治療，出現(xiàn)放射學進展，腫瘤可經(jīng)影像學評估，且腫瘤標本可評估1p/19缺失和MGMT啟動子甲基化狀態(tài)；體能狀態(tài)評分≥60。主要終點：客觀緩解率（CR+PR）成年進展期LGG患者（n=30）TMZ75mg/m2odx21d，q28d（最多治療12個周期）治療期間評估：每個周期前進行一次，體格檢查及神經(jīng)?？撇轶w；每3個周期進行一次MRI掃描；疾病控制率達86.7%DCR：86.7%PFS達21.8個月、OS尚未達到PFS中位PFS21.8個月1y-PFS73%2y-PFS43%OS中位OS未達到1y-OS97%2y-OS79%PFS亞組分析*顯示：

MGMT甲基化狀態(tài)可能與PFS相關(guān)P=0.0617.7個月中位PFS1y-PFS2y-PFSMGMT甲基化未達到86%57%非MGMT甲基化17.7m52%31%*單因素分析；OS亞組分析*顯示：

MGMT甲基化及1p/19q狀態(tài)均與OS顯著相關(guān)MGMT甲基化vs.非MGMT甲基化1p/19q缺失vs.無1p/19q缺失1p/19q缺失1p/19q完整P=0.044P=0.034MGMT甲基化非MGMT甲基化*單因素分析；多因素分析中，僅1p/19q缺失是OS顯著影響因素，而MGMT并非顯著預后因素（p=0.12）。不良事件發(fā)生率低，且較輕微1-2級（%）3級（%）4級（%）中性粒細胞減少淋巴細胞減少27200血小板減少6.73.30惡心6.73.30便秘23100肌酐升高700轉(zhuǎn)氨酶升高1700伴淋巴細胞減少的感染700研究顯示：TMZ3周延長方案治療不良事件發(fā)生率低，且較輕微，以1-2級毒性較多見。小結(jié)TMZ21天劑量密度方案治療無放療和化療史的進展期患者療效顯著，且耐受性良好：疾病控制率達86%；1年P(guān)FS達73%；62%有癥狀的患者癲癇發(fā)作減少；毒性可控；本研究中MGMT甲基化患者PFS及OS均有顯著延長，而1p/19q狀態(tài)與PFS和緩解率無顯著相關(guān)，提示1p/19q完整的腫瘤可能對延長方案敏感；但仍需大型隨機對照研究進一步評估。TMZ49天劑量密度方案治療研究設(shè)計研究設(shè)計：前瞻性、II期臨床研究；共納入44例新診斷或復發(fā)性LGG患者，其中27%患者既往接受過放療，無患者接受過化療。中位隨訪39.4m，中位治療周期為4.7個周期。研究目的：旨在評估TMZ49天劑量密度方案治療LGG患者療效及安全性；入選標準：經(jīng)組織學確認的新診斷的或復發(fā)性成年LGG患者；腫瘤可經(jīng)MRI評估，且腫瘤標本可評估1p/19缺失和MGMT啟動子甲基化狀態(tài)；體能狀態(tài)評分≥70。治療期間評估：每2周進行一次血液學檢查；每個周期進行一次MRI檢查；成年新診斷的或復發(fā)性LGG（n=44）TMZ75mg/m2odx49d，q77d治療至疾病進展或毒性不耐受主要終點：最佳緩解率（CR+PR）；次要終點：PFS、OS、安全性和治療毒性。疾病控制率達95%DCR：95%中位PFS達38個月，中位OS＞72個月PFSOS91%57%34%98%87%73%生存概率（%）生存概率（%）MGMT甲基化患者PFS、OS延長P=0.008甲基化非甲基化刪失中位PFS47個月30個月PFSOS生存概率（%）生存概率（%）共20例患者可評估MGMT狀態(tài)，其中12例為MGMT甲基化，8例為非甲基化甲基化非甲基化刪失中位OS未達到29個月1p或19q缺失患者PFS、OS延長PFSOS生存概率（%）生存概率（%）1p/19q缺失1p/19q完整刪失中位PFS45個月34個月1p/19q缺失1p/19q完整刪失HR：0.17P=0.02PFS、OS預測因素分析（單變量分析）1p或19q缺失或兩者共缺失似乎可預測患者OS，但無統(tǒng)計學意義，研究者考慮可能是由于樣本量小所致。治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低且程度輕微，

大多可在治療中止后恢復2級，n3級，n4級，n貧血000共濟失調(diào)000便秘300疲乏800肝臟毒性110高血糖100感染*100白細胞減少1650性力改變100淋巴細胞減少1060惡心/嘔吐310中性粒細胞減少1131瘀斑010血小板減少232#血栓001體重下降100*伴中性粒細胞減少；#1例患者為免疫性血小板減少性紫癜小結(jié)TMZ49天劑量密度方案療效似乎優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)中標準方案的療效，且耐受性良好；疾病控制率達95%；中位PFS達38個月，而中位OS＞72個月；治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低且程