化學(xué)信息學(xué)第十二講 三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資源 基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法1劍橋晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CSD）有機(jī)物、有機(jī)金屬和金屬復(fù)合物二維結(jié)構(gòu)/三維結(jié)構(gòu)晶體學(xué)數(shù)據(jù)（空間群、晶胞參數(shù)）、X-ray/neutron衍射數(shù)據(jù)等參考文獻(xiàn)2蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫:PDB大于10,000個(gè)大分子三維結(jié)構(gòu)包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、DNA、DNA/蛋白復(fù)合物X-ray/Neutron衍射、NMR、結(jié)構(gòu)計(jì)算3其它非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得到的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫專業(yè)數(shù)據(jù)庫天然產(chǎn)物DNPNAPALERT代謝庫Metabolite毒性庫Toxicity藥物分子庫MDDR-3DWDIACD-3D數(shù)據(jù)庫查詢結(jié)果瀏覽界面5計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般過程ACDCSDMDDRNIH中草藥數(shù)據(jù)庫(CHDD)構(gòu)效關(guān)系模型計(jì)算組合化學(xué)優(yōu)化理想活性化合物a.原子生長法b.片段生長法c.模片裁剪法d.分子對接法數(shù)據(jù)庫搜索a.構(gòu)象搜索b.構(gòu)象迭合c.藥效團(tuán)識別

藥效團(tuán)QSAR先導(dǎo)化合物合成測活具有相同作用機(jī)制的系列化合物受體數(shù)據(jù)庫(PDB等)受體模型.復(fù)合物結(jié)構(gòu)c.分子對接b.殘基突變d.共振識別活性位點(diǎn)或結(jié)合位點(diǎn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般過程6基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法7定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR簡介1867年，Crum-Brow和Fraser提出構(gòu)效關(guān)系的概念1900年，Overton和Meyer等提出了麻醉作用的類脂學(xué)說，即化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的麻醉劑其活性隨著脂－水分配系數(shù)的增加而增加，這可能是最早提出的化合物生理活性和物理化學(xué)性質(zhì)之間的定量關(guān)系模型。Hansch法和Free-Wilson法的提出，多變量解析技術(shù)的引入使QSAR方法逐漸發(fā)展和應(yīng)用起來。QSAR/QSPR9定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR2D-QSARHansch法:從盲目藥物設(shè)計(jì)過渡到合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）的重要標(biāo)志定量Hansch法的原理假定今采用合適的方法投藥于生物體內(nèi)，經(jīng)過轉(zhuǎn)運(yùn)過程，藥物（D）和靶點(diǎn)（T）之間產(chǎn)生相互作用。這個(gè)相互作用的具體過程我們可能并不清楚，但可假定形成的產(chǎn)物為（P），從而引起所期望的藥物活性。10定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR對同一藥物的不同給藥濃度D0為給藥部位濃度，logA表示與轉(zhuǎn)運(yùn)過程相關(guān)的量，G為藥物–靶點(diǎn)的結(jié)合自由能對不同藥物的相同給藥濃度相當(dāng)于所測定的效應(yīng)值的對數(shù)11定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR膜通透的雙直線模型logPlogA拋物線模型雙線性模型13定量構(gòu)效關(guān)系：QSARHansch-Fujita公式Es是與立體效應(yīng)有關(guān)的取代基參數(shù)。式中的a、b、、和C通過最小二乘法得到14定量構(gòu)效關(guān)系：QSARFree-Wilson法假定分子的活性是由母體化合物和取代基的活性貢獻(xiàn)之和不論其它位置的取代基是否變化，每一取代基對生物活性的貢獻(xiàn)是恒定的而且可加和的如果對于同一母體構(gòu)成的同系列化合物，當(dāng)取代基位置為R個(gè)，引入各個(gè)位置上的取代基種類為Kj個(gè)時(shí)化合物的生物活性y是母體結(jié)構(gòu)對活性的貢獻(xiàn)加上取代基對活性的貢獻(xiàn)之和

15定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR3D-QSAR基本假設(shè)生物活性是有待考察的化合物產(chǎn)生的而不是其代謝產(chǎn)物使用的構(gòu)象是具有生物活性的構(gòu)想所有參與計(jì)算的化合物的結(jié)合位點(diǎn)是相同的生物活性主要是由焓變解釋熵效應(yīng)對所有化合物來說都相似只考慮平衡體系，不考慮反應(yīng)的快慢藥理動(dòng)力學(xué)中的溶劑效應(yīng)、擴(kuò)散、傳輸?shù)冗^程都不考慮17定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR分子場一個(gè)分子的場效應(yīng)可以使用格點(diǎn)的方法表示每個(gè)單元代表目標(biāo)分子與其相互作用的分子之間的吸引或排斥作用與目標(biāo)分子相互作用的分子可以是水、醇及其它溶劑18定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR常見分子場MEP–靜電場，（單位正電荷作探針）MLP–疏水場，（不需要探針）GRID–相互作用的總能量（包括空間效應(yīng)(Lennard-Jones),氫鍵和靜電勢(可以使用任意探針)CoMFA–標(biāo)準(zhǔn)的場包括:空間效應(yīng)和靜電勢，此外，也可以考慮氫鍵等的作用19定量構(gòu)效關(guān)系：QSARCOMFA使用基本步驟：確定藥物分子的活性構(gòu)象，再按照一定的規(guī)則（一般為骨架疊合或場疊合）進(jìn)行藥物分子的疊合。然后，在疊合好的分子周圍定義分子場的空間范圍，可以采用矩形或圓形的空間，把定義的空間按照一定的步長均勻劃分產(chǎn)生格點(diǎn)

在每個(gè)格點(diǎn)上用一個(gè)探針離子來評價(jià)格點(diǎn)上的分子場特征（一般為靜電場和立體場，有時(shí)也包括疏水場和氫鍵場），在CoMFA分子中可以采用不同的分子場勢能函數(shù)

通過偏最小二乘（PLS）方法建立化合物活性和分子場特征之間的關(guān)系21223D-QSAR/COMFA應(yīng)用示例對15個(gè)CYP450復(fù)合物使用COMFA方法建模靜電場：

BLUE–帶正電

RED–帶負(fù)電立體場:

GREEN–空間填充匹配較好區(qū)域

YELLOW–空間沖突區(qū)域23定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR現(xiàn)代建模方法輸入:n描述符P1,..Pn和m各化合物的生物活性實(shí)驗(yàn)值(EC50,LD50,IC50等)BioP1P2...PnCpd10.73.7Cpd23.20.4…Cpdm25定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR多元統(tǒng)計(jì)回歸（MLR）偏最小二乘（PLS）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)遺傳算法26藥效團(tuán)模型

d1=d2=d3=11.01.090105.00.5d1=4.51.0d2=6.71.0d3=7.61.07.40.81.0–1.74.30.83.81.00.9–1.088-14829藥效團(tuán)模型與QSAR方法的比較相同：都是以配體效分子作為研究的起點(diǎn)不同：QSAR:一般基于母體相似的同系列化合物，它得到的是化合物結(jié)構(gòu)和活性之間的定量關(guān)系，這個(gè)定量關(guān)系一般只能要來指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的改造；藥效團(tuán)模型可以基于不同類的先導(dǎo)化合物，它得到的是與生物活性有關(guān)的重要的藥效團(tuán)特征，只要分子擁有這些特征，就可能具有某種生物活性，而這些活性配體分子的結(jié)構(gòu)未必需要相同，因此藥效團(tuán)模型方法可以用來尋找結(jié)構(gòu)全新的先導(dǎo)化合物

30藥效團(tuán)模型基本步驟藥效團(tuán)模型的識別：藥效團(tuán)模型的識別僅僅是得到藥效團(tuán)模型，通過藥效團(tuán)模型，我們希望能夠找到新的先導(dǎo)化合物基于藥效團(tuán)模型的數(shù)據(jù)庫搜索：通過數(shù)據(jù)庫搜索，來尋找具有特定藥效團(tuán)特征的化合物，

31藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型的識別在受體結(jié)構(gòu)未知或者在作用機(jī)制不明確的情況下，對一系列化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)－活性研究，并結(jié)合構(gòu)象分析，分子疊合等手段，得到一些對化合物活性至關(guān)重要的原子、基團(tuán)或化學(xué)功能結(jié)構(gòu)，以及其空間關(guān)系。在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，分析受體的作用位點(diǎn)以及藥物分子和受體之間的相互作用模式，根據(jù)預(yù)測的復(fù)合物結(jié)構(gòu)或相互作用信息來推知可能的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)。這里我們主要介紹第一種方法，即怎樣僅僅根據(jù)配體結(jié)構(gòu)得到可能的藥效團(tuán)模型。32藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型識別基本步驟活性化合物的選擇以及藥效特征元素的定義構(gòu)象分析。對每個(gè)化合物都要進(jìn)行構(gòu)象分析，得到在某一能量范圍內(nèi)的構(gòu)象。這個(gè)能量范圍一般是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來指定，分子疊合和藥效團(tuán)映射（pharmacophoremapping）。得到藥效特征元素以及構(gòu)象以后，就需要對這些構(gòu)象進(jìn)行疊合以找到共同的藥效團(tuán)模型。藥效團(tuán)模型的修正。分子疊合得到的藥效團(tuán)模型往往不是最優(yōu)的，可能還需要根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和其它實(shí)驗(yàn)或計(jì)算的結(jié)果對藥效團(tuán)模型做進(jìn)一步的修正，比如加入排除體積。33藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型數(shù)據(jù)庫搜索的基本步驟初篩：把在藥效團(tuán)中出現(xiàn)頻率較多的原子或基團(tuán)作為約束條件，每個(gè)約束條件作為一個(gè)編碼，如果在提問結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的編碼也出現(xiàn)在這些在這些被查找的分子中，則這個(gè)分子可以通過初篩，否則被淘汰。二維子結(jié)構(gòu)匹配：這步的目的是確定測試分子中的藥效模式間的連接方式是否和提問結(jié)構(gòu)相同。三維結(jié)構(gòu)搜索：驗(yàn)證它在數(shù)據(jù)庫中的構(gòu)象和藥效團(tuán)中的藥效特征元素是否滿足空間的限制條件，如果滿足，則該分子是一個(gè)命中結(jié)構(gòu)。34藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型搜索常用軟件DISCOGASPCATALYST35MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)MuscarinicM3受體是一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，它與過敏性腸道綜合癥（IBS），慢性阻塞性氣管疾?。–OAD）以及小便失禁有關(guān)1999年，Marriott等采用基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫搜索的方法進(jìn)行了MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

36MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

用來搭建藥效團(tuán)模型的MuscarinicM3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)37MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

DISCO產(chǎn)生的兩個(gè)用于數(shù)據(jù)庫搜索的藥效團(tuán)模型

38MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)庫搜索得到的三個(gè)活性化合物

39MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)