達(dá)托霉素簡介及在臨床使用中的思考2化學(xué)結(jié)構(gòu)2從鏈霉菌發(fā)酵液中提取得到的一個環(huán)酯肽類抗生素，具有新型的化學(xué)結(jié)構(gòu)。含有13個氨基酸，其中10個氨基酸形成環(huán)十脂肽，另外3個氨基酸與癸?；噙B形成側(cè)鏈。3作用機(jī)制[1]HawkeyPM.Pre-clinicalexperiencewithdaptomycin.JournalofAntimicrobialChemotherapy,2008,62(Suppl3):iii7–iii14.4適應(yīng)癥4復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染(cSSSI)：成人及1~17歲兒童金葡菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種、糞腸球菌（僅對萬古敏感的菌株）金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和耐藥菌株)導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染（菌血癥）：僅限成人使用限制肺炎、金葡菌導(dǎo)致的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎在人工瓣膜心內(nèi)膜炎中的療效未作評價年齡<1歲的兒科患者5用法用量用法溶媒：0.9%NS或乳酸林格氏液，不得使用含右旋糖的稀釋液成人：50mg/mli.v.>2min或溶于0.9%NS50mlivgtt.>30min兒童：不可i.v.；

7~17歲：ivgtt.>30min；1~6歲：

ivgtt.>60min用量cSSSI5年齡劑量方案療程成人4mg/kgq24h7~14d12~17y5mg/kgq24hivgtt>30min14d7~11y7mg/kgq24hivgtt>30min2~6y9mg/kgq24hivgtt>60min1~2y10mg/kgq24hivgtt>60min用法用量

MSSA和MRSA導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染成人：6mg/kgq24h2~6w腎功能損害患者肌酐清除率成人劑量方案cSSI金葡菌血流感染≥30ml/min4mg/kgq24h6mg/kgq24h﹤30ml/min，包括血液透析和CAPD4mg/kgq48h6mg/kgq48h**如可能，應(yīng)在血液透析日完成血液透析后再給予本品Q1達(dá)托霉素可用于左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎和人工瓣膜心內(nèi)膜炎嗎？2015年美國心臟協(xié)會(AHA)成人感染性心內(nèi)膜炎指南治療MSSA引起的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎時，達(dá)托霉素(DAP)可作為萬古霉素(VAN)的替代藥物(IIb-B)治療MSSA引起的自體感染性心內(nèi)膜炎(NVE)時，DAP可作為VAN的替代藥物(IIa-B)DAP替代VAN用于治療苯唑西林耐藥葡萄球菌引起的NVE時劑量為≥8mg/kg/dose，療程6周(IIb-B)DAP可用于耐青霉素、氨基糖苷類和VAN腸球菌屬引起的NVE或PVE的治療，劑量為10~12mg/kg/24h，療程為﹥6周(IIb-C)；當(dāng)DAP用于上述感染治療時，可考慮與頭孢他洛林或氨芐西林合用，特別是在持續(xù)菌血癥或腸球菌對DAP的MIC值位于敏感折點內(nèi)但較高時(如3μg/mL，敏感折點為≦4μg/mL)(IIb-C)。但在體外試驗中慶大霉素、利福平和替加環(huán)素與DAP合用不具協(xié)同效應(yīng)，應(yīng)避免選用[2]BaddourLM,WilsonWR,BayerAS,etal.InfectiveEndocarditisinAdults:Diagnosis,AntimicrobialTherapy,andManagementofComplications:AScientificStatementforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2015,132(15):1435-862015歐洲心臟病學(xué)會(ESC)感染性心內(nèi)膜炎管理指南當(dāng)治療對青霉素過敏或甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的NVE，DAP可作為VAN的替代治療藥物，劑量為10mg/kg/24h，療程為4～6周（IIa-C）。MSSA和MRSA菌血癥，當(dāng)MSSA和MRSA對VAN的MIC>1μg/mL（金葡菌對VAN的敏感折點為MIC≦2μg/mL），DAP要優(yōu)于VAN。某些專家推薦DAP加用氯唑西林（2g/4h,iv）或磷霉素（2g/6h,iv）以增加抗菌活性及避免細(xì)菌對DAP產(chǎn)生耐藥性。在腸球菌屬感染引起的心內(nèi)膜炎中，對于多藥耐藥的腸球菌（對氨基糖苷類、β內(nèi)酰胺類、VAN均耐藥），可選擇DAP（10mg/kg/24h）聯(lián)合氨芐西林（200mg/kg/d，分4~6次給藥）作為替代治療；對其他組合（達(dá)托霉素聯(lián)合厄他培南或頭孢洛林），需咨詢感染疾病專家后方可使用。8[3]HabibG,LancellottiP,AntunesMJ,etal.2015ESCGuidelinesforthemanagementofinfectiveendocarditis.EuropeanHeartJournal,20159①經(jīng)驗性治療②葡萄球菌NVE③葡萄球菌PVE英國抗菌化療協(xié)會(BSAC)和中華醫(yī)學(xué)會指南[4]GouldFK,DenningDW,ElliottTS,etal.Guidelinesforthediagnosisandantibiotictreatmentofendocarditisinadults:areportoftheWorkingPartyoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrob

Chemother2012;67:269–289[5]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編委會.成人感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷和治療專家共識.中華心血管病雜志,2014,42(10):806-816NVE,嚴(yán)重膿毒癥(無腸桿菌及假單胞菌感染危險因素)經(jīng)驗性治療MSSA左側(cè)IEMSSA的NVEMRSA的NVEMRSA的PVE多藥耐藥的腸球菌(對氨基糖苷類、β內(nèi)酰胺類、VAN均耐藥)NVE或PVEAHA2015∕替代VAN替代VAN替代VAN8mg/kg/24h,6W∕10~12mg/kg/24h,＞6W可與頭孢他洛林或氨芐西林合用，不推薦與慶大霉素、利福平或替加環(huán)素合用ESC2015∕∕∕替代VAN10mg/kg/24h，4～6W推薦與氯唑西林（2g/4h）或磷霉素（2g/6h）合用∕10mg/kg/24h聯(lián)合氨芐西林(200mg/kg/d，分4~6次)BSAC2011中華醫(yī)學(xué)會2014VAN過敏6mg/kg/24h聯(lián)合慶大霉素∕∕耐VAN(MIC>2μg/mL)或不耐受VAN,且對DAP敏感(MIC≦1μg/mL)6mg/kg/24h,4W聯(lián)合利福平(300~600mg,Q12H,4W)或慶大霉素(1mg/kg,Q12H,4W)耐VAN(MIC>2μg/mL)或不耐受VAN,且對DAP敏感(MIC≦1μg/mL)6mg/kg/24h,6W聯(lián)合利福平(300~600mg,Q12H,6W)聯(lián)合慶大霉素(1mg/kg,Q12H,≧2W耐受可延長至6W)∕常見不良反應(yīng)腹瀉頭痛頭暈皮疹尿路感染呼吸困難低血壓肝功能異常、CPK升高肌病和橫紋肌溶解肌?。杭⊥椿蚣o力合并磷酸肌酸激酶（CPK）>10*ULN對患者肌痛或肌無力，尤其是肢體遠(yuǎn)端癥狀的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)測應(yīng)在基線時及其后的每周監(jiān)測CPK提高監(jiān)測頻率最近或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑腎功能不全患者

接受達(dá)托霉素治療時出現(xiàn)不可解釋的CPK增高注意事項13注意事項肌病和橫紋肌溶解停藥指征無法解釋的肌病體征和癥狀合并CPK>5*ULNCPK>10*ULN但無癥狀對于正接受達(dá)托霉素治療的患者，應(yīng)考慮暫停使用與橫紋肌溶解相關(guān)的藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑Q2-DAP相關(guān)性肌病的危險因素有哪些？15開展了一項單中心、回顧性、匹配病例對照研究(2004-2015)，分析使用達(dá)托霉素時肌病及橫紋肌溶解的危險因素關(guān)鍵詞、ICD-9編碼、CPK無任何肌病相關(guān)證據(jù)手工篩選標(biāo)準(zhǔn)：DAP療程≥3d，基線CPK正常、至少1次CPK隨訪、開始DAP治療后的7d內(nèi)無手術(shù)史、無其他引起CPK↑原因1:1匹配，匹配原則：DAP療程相等，整個療程無CPK增高及肌病相關(guān)癥狀因回顧性研究對癥狀的判斷缺乏可靠性，因此二次篩選時肌病：CPK>ULN，橫紋肌溶解：CPK>10×ULN[6]Dare,R.K.,etal.,Statin

CoadministrationIncreasestheRiskofDaptomycin-AssociatedMyopathy.

ClinInfectDis.1617結(jié)果4.2%(128/3042)患者發(fā)生DAP相關(guān)性肌病，其中95%為成人

0.8%（25/3042）患者發(fā)生橫紋肌溶解CPK升高前的平均治療時間為16.7d(1~58d)多變量分析表明：深部膿腫

(OR2.80,p=0.03)、抗組胺藥聯(lián)用(OR3.50,p=0.03)、他汀類聯(lián)用(OR2.60,p=0.03)為肌病的獨立危險因素肥胖(OR3.28,p=0.03)、他汀類聯(lián)用(OR4.67,p=0.03)為橫紋肌溶解的獨立危險因素，而高齡為保護(hù)性因素(OR0.97,p=0.03)結(jié)論：他汀和DAP聯(lián)用與肌病及橫紋肌溶解獨立相關(guān)，當(dāng)聯(lián)用時推薦一周兩次CPK監(jiān)測或建議暫時停用他汀18注意事項嗜酸細(xì)胞性肺炎

癥狀：發(fā)熱、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困難和彌散性肺浸潤一般在使用DAP2~4w后出現(xiàn)，中止DAP并啟動類固醇治療后可改善；已有報道重新使用DAP后嗜酸細(xì)胞性肺炎復(fù)發(fā)如發(fā)生嗜酸細(xì)胞性肺炎，應(yīng)立即中止DAP治療，推薦應(yīng)用全身類固醇治療周圍神經(jīng)病變艱難梭菌相關(guān)性腹瀉持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作性金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎

基線腎功能中度損害患者中的療效降低注意事項表1DAP在成人cSSSI3期臨床試驗中按腎功能和治療組分組的臨床有效率（ITT人群）表2成人金葡菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗中在臨床治愈(TOC)時評定委員會評定的按基線肌酐清除率分層的臨床有效性（ITT人群）DAP對細(xì)胞色素P450酶（CYP450）相關(guān)的代謝幾乎無影響，DAP無預(yù)期的和CYP450酶相關(guān)的藥物相互作用HMG-CoA還原酶抑制劑健康受試者中，DAP和辛伐他汀聯(lián)合給藥對辛伐他汀的血漿谷濃度無影響，且無導(dǎo)致骨骼肌病的的報道III期金葡菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗中，之前或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者接受DAP治療時CPK升高暫時接受DAP治療的患者，應(yīng)考慮停止使用HMG-CoA還原酶抑制劑藥物相互作用DAP與測定凝血酶原時間（PT）時使用的某些重組促凝血酶原激酶試劑間的相互作用，可能會導(dǎo)致一種錯誤的PT/INR升高的結(jié)果建議：在接近DAP波谷血漿濃度時（即下一劑DAP給藥前）采樣進(jìn)行PT或INR測試可能會使這種錯誤的可能性最小化，但即使是波谷濃度的DAP也有可能引起相互作用如果在波谷濃度時采樣的PT/INR值仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)期的值，則應(yīng)考慮使用其它方法對PT/INR進(jìn)行評價藥物-實驗室檢查相互作用Q4-哪些試劑會引起DAP相關(guān)的假性PT/INR升高？日本學(xué)者在使用DAP治療的患者中開展了一項前瞻性臨床試驗，使用9個PT試劑測定DAP峰谷濃度時的PT，采用線性回歸模型分析[DAP]peak-[DAP]trough與[PT-INR]peak/[PT-INR]trough之間的相關(guān)性[7]Saitoetal.Dose?dependentartificialprolongation

ofprothrombintimebyinteraction

betweendaptomycinandtestreagents

inpatients

receivingwarfarin:aprospective

invivoclinicalstudy.AnnClin

Microbiol

Antimicrob,2017,16:2724排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<12y;②貧血DAP給藥方案：6mg/kgQ24Hivgtt30min(CLcr≥30ml/min)；6mg/kgQ48Hivgtt30min(CLcr＜30ml/min)血樣采集時間點：谷濃度：DAP給藥前30min內(nèi)；峰濃度：第3次DAP給藥后30～60min內(nèi)DAP谷濃度時PT/INR基線水平具有可比性差異較大25結(jié)果入選的35例患者DAP的峰谷濃度分別為55.1±16.9和13.5±6.3μg/ml在整個研究過程中無一例患者出現(xiàn)出血Saitoetal.AnnClin

Microbiol

Antimicrob,(2017)16:27r2=0.57,p<0.001r2=0.56,p<0.001Saitoetal.AnnClin

Microbiol

Antimicrob,(2017)16:27結(jié)論

高濃度的DAP通過與PT試劑相互作用可導(dǎo)致PT-INR的假性升高，且升高幅度可能為臨床不可忽視的，特別是服用華法林患者接受高劑量DAP，建議最好是在DAP谷濃度而非峰濃度時測定PT。Q5服用華法林的患者接受DAP治療時INR超過治療范圍，華法林停or不停？44y，男，1997年因感染性心內(nèi)膜炎行主動脈瓣置換術(shù)（生物瓣），主訴發(fā)熱、寒戰(zhàn)入院，血培養(yǎng)示血液鏈球菌(青霉素MIC0.094mg/l),因有青霉素過敏史，使用糖肽類治療10天后行主動脈瓣置換術(shù)（金屬瓣）1月后持續(xù)性表皮葡菌感染，診斷表皮葡菌性心內(nèi)膜炎(無贅生物)，多學(xué)科會診治療方案：6w糖肽類治療患者發(fā)生急性腎損傷，轉(zhuǎn)換為DAP(MIC0.19mg/l),感染指標(biāo)下降腎功能改善DAP治療1w后INR5~6糖肽類治療期間INR2~3金屬瓣膜置換術(shù)后抗凝治療是否需要繼續(xù)，停用華法林是否增加血栓風(fēng)險???異常升高后的第2天采用指尖INR測試儀測得INR2.1[8]GilchristMJ,MooreLSP,

ThomasCP,etal.Daptomycinandwarfarin--animportantclinicalobservation.TheBritishJournalofClinicalPharmacy,2013華法林逆轉(zhuǎn)：VK10mgpo新鮮冷凍血漿2UI行部分膽囊切除術(shù)膿毒癥，VRE-感染史尿培養(yǎng)：VR-屎腸球菌[9]SmithSE,

Rumbaugh

KA.FalseprolongationofInternationalNormalizedRatioassociatedwithdaptomycin.AmJHealth-Syst

Pharm.2018,75:269-74Thromboelastography（TEG）凝血彈性描記法TEG5000Thromboelastograph

HemostasisAnalyzerSystem(HaemoneticsCorporation,Braintree,MA)結(jié)論：TEG檢測各項指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，表明該患者的凝血功能為正常水平，未處于抗凝狀態(tài)，因此D21INR=2.6考慮為假性升高微生物學(xué)31病原菌肉湯稀釋法MIC(μg/ml)SIR金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥菌株）≦1--化膿鏈球菌、無乳鏈球菌和停乳鏈球菌似馬亞種≦1--腸球菌屬≦4--達(dá)托霉素敏感性判斷標(biāo)準(zhǔn)DAP的肉湯稀釋法必須確保肉湯中的鈣離子含量為50mg/l32藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)DAP抗菌活性與AUC/MIC有關(guān)藥代動力學(xué)分布：DAP可與人血漿蛋白（主要是血清白蛋白）結(jié)合，總平均蛋白結(jié)合率為90%～93%；穩(wěn)態(tài)分布容積為0.1L/kg代謝：體外研究表明DAP不被人肝臟微粒體所代謝，在尿中可檢測到無活性代謝產(chǎn)物，其代謝部位目前尚未確定排泄：主要經(jīng)腎臟排泄Q6根據(jù)DAP的PK/PD如何給藥？34采用蒙特卡羅模型（MCS）評價不同MIC值時DAP的抗菌活性（pTA）及毒性（pTOX），從而優(yōu)化DAP的給藥方案。群體藥物動力學(xué)、藥效學(xué)及toxicodynamicmodels模型的建立基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，MCS模型納入了10000例感染4種金葡菌株的患者，所有患者均記錄真實體重及肌酐清除率（排除CLCr<30mL/min的患者）。計算達(dá)托霉素各個濃度時（6、8、10and12mg/kg）的殺菌率及抑菌率（%pTA），當(dāng)%pTA≥90%時定義為殺菌或抑菌有效。[10]Soon,R.L.,etal.,Pharmacokinetic/pharmacodynamicevaluationoftheefficacyandsafetyofdaptomycinagainstStaphylococcusaureus.

IntJAntimicrobAgents,2013.42(1):p.53-8.當(dāng)菌株對DAP的MIC≤1mg/L時，DAP>6mg/kg即可達(dá)到抑菌有效目標(biāo)。36僅在菌株對DAP的MIC≤0.5mg/L，DAP>8mg/kg才可達(dá)到殺菌有效目標(biāo)當(dāng)MIC=2mg/L，即便DAP=12mg/kg時，其殺菌率也近乎為037結(jié)論：根據(jù)風(fēng)險效益比，當(dāng)MIC<2mg/L，選擇10mg/kg的劑量比較適宜參考文獻(xiàn)[1]HawkeyPM.Pre-clinicalexperiencewithdaptomycin.JournalofAntimicrobialChemotherapy,2008,62(Suppl3):iii7–iii14.[2]BaddourLM,WilsonWR,BayerAS,etal.InfectiveEndocarditisinAdults:Diagnosis,AntimicrobialTherapy,andManagementofComplications:AScientificStatementforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2015,132(15):1435-86[3]HabibG,LancellottiP,AntunesMJ,etal.2015ESCGuidelinesforthemanagementofinfectiveendocarditis.EuropeanHeartJournal,2015[4]GouldFK,DenningDW,ElliottTS,etal.Guidelinesforthediagnosisandantibiotictreatmentofendocarditisinadults:areportoftheWorkingPartyoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy.JAntimicrob