第二十八章抗心絞痛藥

myocardialischemicantagonist

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概述心絞痛病理生理基礎(chǔ)與治療對策一、心絞痛

心肌急劇的暫時缺血、缺氧引起。

原因:①冠脈粥樣硬化②冠脈痙攣

二、冠脈循環(huán)特點

1.冠狀動脈以垂直于心臟表面的方向穿入心臟，在心肌收縮時受到壓迫。2/6/202322.易發(fā)生心內(nèi)膜下缺血⑴在心內(nèi)膜下層分支成網(wǎng)⑵收縮時→強烈壓迫→冠脈血流急劇↓↓舒張時→血管壓力↓↓→血流急劇↑↑⑶收縮期供血少—1/4舒張期供血多—3/4⑷心率加快→由于心動周期的縮短主要是心室舒張期縮短→故冠脈血流量↓2/6/20233三、決定心肌耗氧量因素

1.室壁張力：T=PR

張力(T)與心室腔內(nèi)壓力(P)和心室半徑(R)成正比。2.每分鐘射血時間：心率×每博射血時間

TTI(張力時間指數(shù))＝每分射血時間×左室內(nèi)壓

射血時間越久，耗氧越多

3.心肌收縮力和收縮速度

4.三項乘積：收縮壓×心率×左室射血時間

2/6/20234四、冠脈流量調(diào)節(jié)

取決于冠脈阻力、灌注壓、側(cè)枝循環(huán)舒張時間。

心肌耗氧量↑→局部氧分壓↓→釋放各種化學(xué)物質(zhì)，如腺苷、前列腺素、緩激肽等→局部血管擴張→局部血流量↑→血流沖走化學(xué)物質(zhì)→血管收縮

2/6/20235五、臨床心絞痛分型

1.勞累性心絞痛—勞累、激動誘發(fā)，心率↑,收縮力↑,心肌缺O(jiān)2最常見，休息或舌下含硝酯甘油后迅速消失，分為穩(wěn)定型心絞痛、初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛。

2.自發(fā)性心絞痛—發(fā)作與心肌耗氧無明顯關(guān)系，休息、夜間發(fā)作。不易被硝酸甘油緩解，分為臥位型、變異型、中間綜合征、梗死后心絞痛。3.混合性心絞痛—心肌需氧量增加或無明顯增加時都可能發(fā)生。2/6/20236六、抗心絞痛藥作用原理（治療對策）

1.減少心肌耗氧

前負荷↓,后負荷↓,室壁張力↓,心率↓,收縮力↓,作功↓ 如硝酸酯類、β-阻斷劑、鈣通道阻滯藥

2/6/202372.增加心肌供血—擴張冠脈、解除痙攣、促 進側(cè)枝循環(huán)。如硝酸酯類

3.改善心肌代謝—如β-阻斷劑、GIK

4.抗血小板、抗血栓形成2/6/20238七、藥物分類1.硝酸酯類2.β受體阻斷藥3.鈣通道阻滯藥4.其他2/6/20239第一節(jié)常用的抗心絞痛藥物

一、硝酸酯類分子中-O-NO2是發(fā)揮療效的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。包括：硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨醇酯（消心痛）。

硝酸甘油（nitroglycerin）1867年優(yōu)點：高效、速效、經(jīng)濟、方便2/6/202310藥理作用1.松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量。

機制：1）產(chǎn)生NO→激活鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP↑→肌球蛋白輕鏈去磷酸化→血管舒張。2）CGRP,激活平滑肌細胞KATP，使細胞超極化，血管舒張。2/6/2023112/6/202312?。謹U張→前負荷↓↘回心血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧↓小Ａ擴張→后負荷↓

射血阻抗↓→左心室壓力↓→后負荷↓→耗氧↓

不利方面：血壓下降，反射性心率↑收縮力↑→耗氧↑2/6/2023132.擴張冠脈，增加缺血區(qū)血流量。缺血區(qū)血管已代償擴張（不敏感）非缺血區(qū)血管阻力↑（敏感）→收縮血液經(jīng)側(cè)枝循環(huán)流向缺血區(qū)。2/6/2023142/6/2023153.降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性。室壁張力↓，LVEDP↓→心內(nèi)膜下供血改善，使血液從心外膜區(qū)域流向心內(nèi)膜下缺血區(qū)。2/6/2023163.保護缺血心肌細胞，減輕缺血損傷。

釋放NO：1）PGI2、CGRP↑,保護心肌，改善重構(gòu)。2）抑制血小板聚集、黏附。3)減輕心肌缺血引起的并發(fā)癥。2/6/202317

體內(nèi)過程

舌下含服—生物利用度80%,1-2’起效， 維持20-30’皮膚吸收—免第一關(guān)卡效應(yīng) 口服—小量無效，生物利用度8%長效：消心痛,維持45-60’(舌下)2/6/202318臨床應(yīng)用1.緩解心絞痛2.治療急性心肌梗死⑴前負荷↓→肺充血↓→耗氧↓→縮小梗塞范圍⑵抗血小板聚集和粘附

3.CHF4.肺Ａ高壓（充血性心衰時）2/6/202319不良反應(yīng)

1.血管舒張反應(yīng)擴血管、面部潮紅，心率↑、博動性頭痛

2.高鐵血紅蛋白血癥3.耐受性

機理：硝酸酯受體中巰基被還原成雙硫鍵，使受體對藥物的親和力↓

克服：1）間歇給藥2）補充含巰基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸2/6/202320二、β受體阻斷劑

普萘洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾 美托洛爾、醋丁洛爾 心絞痛發(fā)作次數(shù)↓，心電圖改善，BP↓2/6/202321藥理作用1.降低心肌耗氧量。(-)β→心率↓,收縮力↓

2.改善心肌缺血區(qū)供血。

非缺血區(qū)心肌的血管阻力↑

缺血區(qū)血管阻力↓--血流流向缺血區(qū)

心率↓→舒張期延長→血流從心外流入內(nèi)膜。增加側(cè)支循環(huán)，從而增加缺血區(qū)血液灌注量。

2/6/202322

3.改善心肌代謝。(-)β1，抑制脂肪水解酶，F(xiàn)AA↓；脂肪分解↓改善缺血區(qū)對Gs的攝取，維持心肌細胞能量供應(yīng)。促進氧在組織中與血紅蛋白分離→供氧↑2/6/202323

臨床應(yīng)用

1.治療心絞痛冠脈痙攣的變異型不用←(-)β受體，α受體占優(yōu)勢致冠脈收縮阿替洛爾、美托洛爾，(-)β1受體，適用于穩(wěn)定型心絞痛

2.治療AMI—但有抑制心臟泵血功能的作用2/6/2023243.BP↓,抗心律失常，適合于有高血壓的患者但禁用于血脂異常，影響血脂代謝

2/6/2023254.合用硝酸酯類

心收縮力心室容積射血時間心率 硝酸酯類↑↓↓↑ 普萘洛爾↓↑↑↓互為對抗彌補，使耗氧↓↓2/6/202326不良反應(yīng)

疲勞、抑郁；誘發(fā)心衰心率↓—心動過緩；傳導(dǎo)阻滯；低血壓；支氣管收縮→肺換氣量↓→哮喘忌用久用→β受體數(shù)量↑（向上調(diào)節(jié)）內(nèi)源性兒茶酚胺反應(yīng)↑——突然停藥誘發(fā)AMI或心絞痛

2/6/202327三、鈣通道阻滯藥

硝苯地平nifedipine、維拉帕米verapamil、地爾硫卓Diltiazem、普尼拉明prenylamine氨氯地平amlodipine依拉地平Isradipine2/6/202328藥理作用1.降低心肌耗氧量。阻斷電壓依賴性鈣通道,細胞內(nèi)Ca2+↓心收縮力↓心率↓→耗氧↓血管平滑肌擴張，BP↓→負荷↓→耗氧↓

2.增加缺血區(qū)供血。擴張冠脈→冠脈流量↑增加側(cè)支循環(huán)，增加供血

3.保護缺血心肌細胞。細胞內(nèi)Ca2+超負荷→線粒體含Ca2+過多→妨礙ATP的產(chǎn)生→使細胞死亡

4.抑制血小板聚集。2/6/202329臨床應(yīng)用

1.治療心絞痛硝苯地平—變異型心絞痛首選，解除冠脈痙攣維拉帕米—穩(wěn)定型心絞痛地爾硫卓—變異型心絞痛，不穩(wěn)定型和穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用，心率↓2.AMI—促進側(cè)支循環(huán)，縮小梗塞區(qū)鈣通道阻滯藥與β受體合用：2/6/202330第二節(jié)其他抗心絞痛藥物ACEI

卡維地洛：carvedilol尼可地爾：nicorandil2/6/202331