2012ASCONSCLC治療進展進展1：EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI，OS獲益未得到證實OPTIMALWJTOG3405OPTIMAL：研究設(shè)計與最初報告的結(jié)果ZhouCC,etal.LancetOncol2011;12:735-742.厄洛替尼(n=83)卡鉑+健擇(n=82)復(fù)發(fā)或晚期IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-2N=165主要終點PFSR男性：~40%吸煙：~30%腺癌：~87%中位PFS(月)厄洛替尼13.1健擇+卡鉑4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P<0.000110080604020005101520厄洛替尼(n=82)健擇聯(lián)合卡鉑(n=72)時間(月)PFS(%)兩組OS(2012年)無差異ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.051015202530354000.20.40.60.81.0時間(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69個月健擇/卡鉑(n=72)：中位28.85個月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915WJTOG3405：研究設(shè)計與最初報告的結(jié)果吉非替尼(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)局部晚期/轉(zhuǎn)移性(IIIB/IV)或復(fù)發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療(允許輔助)ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSR男性：31%吸煙：31%腺癌：97%時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0無進展生存概率吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11(2):121-128.PFS(2012年)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.01224364860020406080100時間(月)PFS(%)HR=0.520;95%CI=0.378-0.715;P<0.001吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.66.6與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變

患者的PFS，但不能延長OS22.6928.8535.538.819.319.6一線化療后接受TKI的比例顯著

高于一線TKI后接受化療的比例臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續(xù)化療的比例一線接受化療的比例后續(xù)TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一線化療后更有機會接受后續(xù)治療進展2：健擇/鉑類基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物的治療模式可能帶來獲益FAST-ACTII研究入組標準年齡18歲組織學(xué)確認為IIIB或IV期NSCLC有可測量或可評估病灶ECOGPS0-1預(yù)期生存至少3個月足夠器官、血液、生化功能MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.基線特征MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE

(n=226)GCP(n=225)中位年齡(歲)(范圍)58(18-81)56(18-79)性別：男(%)5862ECOGPS：0/1(%)26/7426/74吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)29/22/5029/23/48組織學(xué)：鱗/腺/大細胞/其他(%)15/77/<1/816/75/1/8分期：IIIB/IV(%)9/9111/89PFS(主要終點)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究者評估1.00.80.60.40.200481216202428時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6個月安慰劑(n=223)：中位6.0個月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001PFS分層分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全組(n=451)<65歲(n=349)65歲(n=102)女性(n=179)男性(n=272)ECOGPS0(n=118)ECOGPS1(n=333)IIIB期(n=45)IV期(n=406)腺癌(n=342)非腺癌(n=109)正吸煙(n=131)曾吸煙(n=101)不吸煙(n=219)健擇/卡鉑(n=413)健擇/順鉑(n=35)厄洛替尼更好安慰劑更好HR(95%CI)腫瘤緩解情況研究者評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)1<1PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未評估(%)44獨立評審評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未評估(%)6.66.7MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.*P<0.0001在出現(xiàn)客觀緩解患者中，厄洛替尼組的中位緩解持續(xù)時間顯著長于安慰劑組10.3個月

vs.5.6個月[HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P<0.0001]后續(xù)治療GCE(n=226)GCP(n=225)二線任何(%)3976TKI(%)473抗代謝類化療(%)171紫杉類化療(%)161含鉑化療(%)70GCE(n=226)GCP(n=225)三線任何(%)1320紫杉類化療(%)56抗代謝類化療(%)18

TKI

(%)14四線任何

(%)58抗代謝類化療

(%)<13

其他抗腫瘤藥(%)22

TKI

(%)<11MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.總生存數(shù)據(jù)尚不完全成熟不良事件MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE(n=226)GCP(n=222)所有(%)3級(%)所有(%)3級(%)血液毒性中性粒細胞減少50305026發(fā)熱性中性粒細胞減少1122白細胞減少188238血小板減少23152414貧血24125010非血液毒性皮疹樣事件726401腹瀉313171丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高708<1口腔炎12040乏力25<127<1惡心40<1410嘔吐311311便秘210210甲溝炎5000類ILD事件<11<10生活質(zhì)量MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活質(zhì)量QOL惡化時間至生活質(zhì)量TOI惡化時間至癥狀進展時間厄洛替尼更好安慰劑更好N=451HR(95%CI)研究結(jié)論FASTACT-2研究達到了主要終點，證明一線含鉑兩藥化療期間結(jié)合厄洛替尼治療較單純化療顯著延長晚期NSCLC患者的PFS這些結(jié)果得到獨立評審評估分析的驗證厄洛替尼顯著提高客觀緩解率OS數(shù)據(jù)尚不成熟但可能受到健擇/順鉑組較多患者后續(xù)交叉接受厄洛替尼治療的影響在所有生活質(zhì)量指標上，厄洛替尼組均有顯著的生活質(zhì)量獲益正在對包括EGFR突變與ERCC1IHC狀態(tài)在內(nèi)的生物標記物進行分析，這將有助于我們更深入地了解最能從該種治療模式中獲益的患者人群MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究背景有研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC二/三線治療中，厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療*5個比較化療vsEGFRTKIs的RCT均顯示了相似的OS**所有研究均為未經(jīng)選擇的患者隨機化分組僅2項研究報道了不同EGFR突變狀態(tài)的生存情況（計劃外分析），約占隨機患者的18%KRAS可能具有預(yù)測和預(yù)后作用*ShepherdFA,NEnglJMed.2005**CiuleanuT,JClinOncol2012;KimES,Lancet2008;MaruyamaR,JClinOncol2008;LeeDH,ClinCancerRes2010;VamvakasL,ASCOProc2010研究設(shè)計主要終點：OS證明多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點：PFS、ORR、安全性、生活質(zhì)量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復(fù)發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復(fù)發(fā)/進展；化療類型(既往力比泰vs.健擇vs.長春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.基線特征多西紫杉醇(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年齡(歲)(范圍)67(35-83)66(40-81)性別：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3組織學(xué)：鱗/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸煙習(xí)慣：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS狀態(tài)：突變型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.多西紫杉醇組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼組，降低疾病進展風(fēng)險31%GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9%vs.16.9%時間(月)各亞組分析顯示多西紫杉醇組的PFS

大都優(yōu)于厄洛替尼組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.0.50.71.5221920316152541369150510.72(0.52-1.00)0.69(0.52-0.93)0.69(0.51-0.94)0.85(0.30-2.42)0.72(0.51-1.01)0.62(0.33-1.15)1.23(0.34-4.40)0.77(0.46-1.27)0.67(0.47-0.95)0.61(0.33-1.12)168521670.84(0.47-1.52)0.65(0.46-0.90)p=0.848p=0.421p=0.734p=0.534p=0.237全組PS0/1PS2腺癌鱗癌其他女性男性不吸煙吸煙(包括曾吸煙)KRAS突變型KRAS野生型NHR;95%CIHR;95%CI交互檢驗多西紫杉醇更好厄洛替尼更好PFS的多變量分析變量HR95%CIP值女vs.男1.010.71-1.440.938吸煙者vs.不吸煙1.040.70-1.550.838ECOGPS2vs.0/13.191.87-5.43<0.0001組織學(xué)(腺癌為參照)鱗癌1.120.79-1.580.537

其他1.150.63-2.110.644KRAS突變型vs.野生型0.870.62-1.240.441多西紫杉醇vs.厄洛替尼0.70.52-0.940.019GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFS與KRAS狀態(tài)無關(guān)GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突變型(n=52)：中位2.6個月野生型(n=167)：中位2.4個月6個月PFS：25.3%vs.21.9%時間(月)1.00.80.60.40.2

001234567多西紫杉醇組的腫瘤緩解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.兩組不良反應(yīng)相近多西紫杉醇(n=104)厄洛替尼

(n=107)1個嚴重不良事件的患者(%)14.413.1治療相關(guān)嚴重不良事件(%)3.81.8治療相關(guān)死亡(%)00.9導(dǎo)致退出的治療相關(guān)不良事件(%)1.00.9導(dǎo)致劑量調(diào)整的治療相關(guān)不良事件(%)22.129.0GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.3/4級不良事件多西紫杉醇

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液學(xué)毒性惡心與嘔吐(%)31虛弱(%)86脫發(fā)(所有級別)(%)292皮膚毒性(%)014腹瀉(%)23神經(jīng)毒性(%)81血液學(xué)毒性中性粒細胞減少(%)271發(fā)熱性中性粒細胞減少(%)40GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究結(jié)論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的前瞻性研究多西紫杉醇較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提高緩解率與疾病控制率報告的毒性資料與預(yù)期相符合KRAS并非二線治療的預(yù)后因素發(fā)生199例死亡事件后將進行生存分析GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.進展4：肺癌驅(qū)動基因與藥物治療鱗癌驅(qū)動基因檢測SQ-MAP：研究目的確定已知肺鱗癌中驅(qū)動突變事件的發(fā)生頻率確定突變事件之間有無交叉利用“下一代”檢測技術(shù)對非熱點突變(DDR2)和潛在靶點進行測序利用研究結(jié)果結(jié)合臨床試驗使患者得到對應(yīng)的靶向治療SQ-MAP=肺鱗癌突變分析項目PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.所有NSCLC腫瘤標本病理診斷：形態(tài)學(xué)、IHC-p40、TTF1、napsin鱗癌腺癌，其他(3%)Sequenom公司/測序：DDR2,PIK3CA,etcFISH:FGFR1IHC:PTENSequenomMassARRAY8個基因－91個突變EGFR19突變KRAS23突變NRAS19突變ERBB24突變PIK3CA14突變MEK13突變BRAF7突變PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.補充數(shù)據(jù)庫臨床試驗篩選SQ-MAP：研究結(jié)果入組情況：開始入組：2011年10月知情同意：72例可獲得數(shù)據(jù)：52例入組速度：~10例/月PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.IV期76%女性33%中位年齡(歲)67(44-88)吸煙狀態(tài)(n=65)：曾-正/不94%/6%中位包年(范圍)40(0-128)患者特征SQ-MAP整合結(jié)果靶點發(fā)生率(%)95%CI(%)FGFR1擴增