文檔文檔凍干工藝常見的質(zhì)量問題及解決方法能長期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，常常會消滅一些特別狀況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品枯燥不徹底、含水量過高、含量不均勻或含量偏低、復溶后溶液渾濁等問題。現(xiàn)對這些常見的問題的產(chǎn)生緣由及解決方法進展初步分析探討。序號 常見的質(zhì)量問題 緣由分析產(chǎn)品出箱前外觀質(zhì)量很好，出箱后不久消滅萎縮、空洞、碎塊：

解決方法延長枯燥時間，或提外觀差(正常外觀顏色均1或海綿狀團塊構(gòu)造)

空洞、萎縮現(xiàn)高升華溫度；降低凍結(jié)速率；象〔1〕〔2〕〔2〕預凍速率太快，形成細小冰晶，不利于升華枯燥〔3〕封性不好，吸取空氣中的水分從而發(fā)生萎縮。適當參加賦形劑由水結(jié)成冰晶，所占體積大，抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散，

醇、右旋糖酐、乳糖等)。裝及運輸過程中受到振動易萎縮或變成粉末。產(chǎn)品出箱時就覺察萎縮、不飽滿、塌陷、空洞、碎塊等缺陷，可能緣由分析〔1凍結(jié)速度太快，形成的晶粒細小，枯燥后的制品構(gòu)造嚴密，假設(shè)枯燥后處理不當則易吸潮、萎縮；凍結(jié)速度太慢，冰晶析出后成長時間較 〔1〕降低凍結(jié)溫度、延長長，易發(fā)生濃縮現(xiàn)象，導溶質(zhì)與溶劑分別〔2〕升華枯燥階段升溫凍結(jié)時間〔2〕調(diào)整枯燥速率，速度過快制品溫度過高使局部制品熔化消滅萎縮和鼓泡現(xiàn)象〔〕保證枯燥階段不超過產(chǎn)品的允二次枯燥階段升溫速度可加快但最終制品溫度不能超過制品的安全許的最高溫度；〔3〕合理設(shè)計溫度，否則會制品活性下降、結(jié)塊、溶解性〔4〕溶液重量濃度凍干溶液的配方，一般重量濃大于30%，枯燥時凍結(jié)的外表最先脫水形成構(gòu)造致密的枯燥外殼，下度在4%-25%之間為宜，最正確濃面升華的水蒸氣從已枯燥表層的分子之間的間隙逸出假設(shè)溶液濃度度在10%-15%。假設(shè)濃度較高時，太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水則必需掌握凍干制品厚度，改分子來不及逸出在枯燥層停滯時間長使局部已枯燥藥物漸漸潮解，用大的容器灌裝藥液；外形不飽滿或塌陷〔5〕藥液厚度大于20mm離壁、萎縮、結(jié)塊。產(chǎn)品在垂直方向上構(gòu)造或顏色不均一〔1〔1〕可以加快預凍速度或承受膩上局部毛躁有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢速預凍反復凍結(jié)法來解決；〔2〕可通過程中底部先形成冰晶，溶質(zhì)向上濃縮〔2〕pH值的變化導致該物質(zhì)析出沉液pH淀。的外邊：產(chǎn)品中的固體物質(zhì)濃度太低，缺乏以形成骨架。的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正常進展。

解決。增加固形物濃度或參加賦形劑預凍時做回熱處理制品外表裂開：多數(shù)狀況下，這是由于固體物質(zhì)濃度過低，產(chǎn)品速度來限制物質(zhì)的損失，但增塊的構(gòu)造脆弱造成。 體賦形劑的濃度來加強產(chǎn)有些產(chǎn)品在凍結(jié)時會有一個從粥狀到固化的過程，固化時體積膨脹對粥狀冰由四周向中間擠壓，在制品外表 通過更換凍干保護劑形成一個尖狀突起這與處方和預凍時降溫過快有關(guān)，有些凍干保護或轉(zhuǎn)變預凍方式來解決。劑簡潔形成這種小突起，如在用乳糖作凍干保護劑的時候，預凍時降溫過快就簡潔消滅這種狀況，而甘露醇相對要好很多。而影響外觀。似合格的凍干產(chǎn)品中有好多產(chǎn)品的底部存在著孔狀大小的回溶區(qū)域

樣品出箱前應掌握放氣速度。有效方法是延長主枯燥過程局部回溶

或者變色區(qū)域，可能因素〔1〕〔2〕值，從而導致西林瓶沒有得到足夠能量去徹底完成升華枯燥，進入解依據(jù)試驗確定。析枯燥階段，西林瓶底部仍有極少未完成主枯燥的冰塊便熔化。〔1〕按藥液體積調(diào)整西林瓶〔1〕裝入容器的藥液過多，藥液層過厚〔〕〔3〕10-15mm〔2含水量超標〔4〕冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；〔5〕產(chǎn)品出給，促進水分蒸發(fā)；檢查真空箱后密封前擱置時間過長，或者環(huán)境濕度太大，使空氣中的水汽又重度不高的緣由，排解泄漏點或返回到枯燥產(chǎn)品中；出箱時的產(chǎn)品溫度低于環(huán)境溫度。 凝器溫度在-60℃以下；重試含量不均勻4或者偏低

制凍干曲線，確保凍干制品含氣體要進展除菌及脫水枯燥處理；制品出箱時的溫度要略高于生產(chǎn)環(huán)境溫度?！?〕配制藥液時應充分攪拌均勻，并確保藥物完全溶解〔1〕含量不均勻主要與藥液配制有關(guān)，配制藥液時沒有充分攪拌均應依據(jù)預試驗過濾和活性炭除勻〔2〕含量偏低：裝量偏少，導致凍干后藥量偏低；藥液過濾或者熱原等操作確定該過程是否滅菌時藥物損失嚴峻。 損失，假設(shè)有藥物損失，應適當增加投藥量或者承受濃配法?！?〕應嚴格掌握預凍溫度在共〔1〕升熔點以下2噴瓶 華枯燥時升溫過快，局部過熱，局部制品溶化成液體，在高真空度條小時以上，使藥品凍實后再升件下，少量液體從已枯燥固體外表穿過孔隙噴出而形成。 溫〔2〕升華枯燥時的供熱要掌握好，適當放慢升溫速度，且掌握溫度不超過共熔點?！?〕溶液裝量過多，預凍階段沒有將制品凍結(jié)實：在制品尚沒有完〔1〕嚴格執(zhí)行預凍參數(shù)，確認全凍結(jié)實的狀況下，系統(tǒng)就開頭對箱體抽真空，這樣當壓力到達某一將制品凍結(jié)實后再抽真空數(shù)值時，尚沒有凍結(jié)好的局部就開頭蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其應選擇質(zhì)量信譽好的廠家產(chǎn)本身溫度急劇下降，到達共晶點溫度時，產(chǎn)品凍結(jié)，隨之開頭消滅爆品，需對不同廠家不同類型西瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的連續(xù)下降，溫度也相應下降。由于西林瓶底林瓶進展篩選；〔3〕凍干預凍掉底或破瓶與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時間內(nèi)西林瓶承受不階段要緩慢降溫或在共晶點附了如此大的溫度差而導致西林瓶冷爆脫底〔2〔3〕預凍速度過快:質(zhì)量差的西林瓶可能會由于預凍速度過快和產(chǎn)品的溫差；〔4〕在升華干而導致破瓶〔4〕當容器不同部位存在較高溫度差時，此時不同部位燥過程中通過真空和溫度掌握存在不同的膨脹力，當這種力超過容器的最大承受力時，必定導致容縮小容器瓶各部位的溫差，擱器的裂開。 板和產(chǎn)品的溫度差小于20℃?！?〕凍干塞的尺寸、構(gòu)型、邵氏硬度、硅化程度、半加塞速度和深〔1〕選擇與凍干瓶匹配性高的〔2〕跳塞〔2〕將樣品致跳塞制品上升 程中，泵組真空度

預凍完全操作時應先漸漸翻開大蝶很大時，突然翻開大蝶閥，箱內(nèi)真空度會突然大幅度上升，從而導致閥，再開羅茨泵。制品上升。承受有機復合溶劑的凍干產(chǎn)品，有機溶劑在蒸發(fā)過程中會損失相當一局部。假設(shè)使用高揮發(fā)性的溶劑如叔丁醇，則揮發(fā)的叔丁醇會集中 可通過縮短灌裝與冷凍藥液溶劑回流

在管型瓶的頂部形成回到溶劑的溶劑流。溶劑流會導致溶液中的藥物的時間間隔解決溶劑回流問分散，凍干完畢后，在管型瓶頸會有藥物粉末，從而影響產(chǎn)品的外觀題。和膠塞和封口密合性。結(jié)晶

擱板掉入產(chǎn)品中形成結(jié)晶中心，從而使產(chǎn)品結(jié)晶。

者產(chǎn)品進箱后再開機預凍。在制品進箱前應檢查門封條，必要時四周涂上少許真空脂；在升華過程中突然遇到停11分層在升華過程中，停機10分鐘以上或者枯燥箱漏氣。電或者其他緣由停機，應馬上關(guān)上真空蝶閥，使制品處于真空狀態(tài)，并盡快修復開機連續(xù)12復溶后不溶性微?！?〕丁基膠塞極易導致復溶時混入不溶性微粒，其污染途徑主要包升華。〔1〕選擇丁基膠塞質(zhì)量良好的不合格 括膠塞生產(chǎn)中的環(huán)境污染；由于丁基膠塞具有靜電吸附作用，一般清供給商；洗未能除去膠塞外表微粒；膠塞后處理過程中，摩擦產(chǎn)生微粒以及高壓消毒時產(chǎn)生不溶性微粒?！?〕處方或凍干過程掌握不當，如物質(zhì)濃度過高，或升華階段升溫13 格

導致溶解性差和澄清度差〔2〕澄明度檢測結(jié)果顯示，其微粒成分是有關(guān)物質(zhì)不合格。

〔1調(diào)整處方或者凍干工〔2〕材料。pH14大變化15 生物活性物質(zhì)失活

和