第三章抗微生物藥物第一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日一.基本概念二.抗生素分類三.藥物作用機(jī)制四.耐藥性機(jī)制內(nèi)容第二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日病原體化療藥物抑制或殺滅耐藥性抗病能力致病作用

防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體一、基本概念“化療三角”

第三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1.化學(xué)治療藥（chemotherapeuticagents)：凡是對(duì)侵襲性的病原體具有選擇性抑制或殺滅作用，而對(duì)機(jī)體（宿主）沒有或只有輕度毒性作用的化學(xué)物質(zhì)，包括抗微生物藥（細(xì)菌、真菌、病毒等）、抗寄生蟲藥、抗癌藥。2.化學(xué)治療（chemotherapy）：細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡稱化療。第四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日3.化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）：

半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)有效量（ED50）的比值即CI=LD50/ED50。意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo),

化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；

第五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

4.抗菌譜（antibacterialspectrum）：是指藥物抑制或殺死病原微生物的范圍。

窄譜：僅對(duì)單一菌種/屬有抗菌作用。

廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲有抑制作用。5.抗菌活性（antibacterialactivity）：

是指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。

抑菌藥：僅抑制病原菌繁殖而無殺滅作用的藥物。

殺菌藥：既能抑菌,又能殺菌的藥物。第六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日8.抗生素：原稱抗菌素，是細(xì)菌、真菌、放線菌等微生物的代謝產(chǎn)物，能殺滅或抑制細(xì)菌、真菌、放線菌、病毒、螺旋體、衣原體、支原體、立克次氏體和寄生蟲、腫瘤等的化學(xué)物質(zhì)。包括天然抗生素和人工半合成抗生素，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而獲得。9.抗生素的效價(jià)通常以重量或國際單位（IU）來表示，效價(jià)是評(píng)價(jià)抗生素效能的指標(biāo)，也是衡量抗生素活性成分含量的尺度。青霉素鈉：1mg=1667IU或1IU=0.6μg；青霉素鉀：1mg=1559IU或1IU=0.625μg第七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日二、抗生素分類【根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分】（1）β-內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類。（2）大環(huán)內(nèi)酯類：紅、螺旋霉素等。（3）氨基糖苷類：鏈、卡那、慶大等。（4）四環(huán)素類：土霉素、四環(huán)素、金霉素、多西環(huán)素等。（5）酰胺醇類：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。（6）多肽類（7）林可胺類（8）多烯類（9）含磷多糖類（10）阿維菌素類和聚醚類第八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日抗生素分類【根據(jù)抗菌譜分】（1）主要抗革蘭氏陽性菌：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類等。（2）主要抗革蘭氏陰性菌：氨基糖苷類等。（3）廣譜抗生素：四環(huán)素類和酰胺醇類。第九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日三、藥物作用機(jī)制細(xì)菌結(jié)構(gòu)第十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1.抑制細(xì)胞壁合成。2.增加細(xì)胞膜的通透性。3.抑制核酸/葉酸合成。4.抑制蛋白質(zhì)合成。第十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱第十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日三、耐藥性機(jī)制

（一）耐藥性（drugresistance）的概念和分類耐藥性：指病原菌在多次接觸化療藥后產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理及生化功能的改變而形成具有抗藥性的變異菌株，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失。

耐藥性分類：固有耐藥性和獲得耐藥性。第十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1.產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶

②合成酶（鈍化酶）：使藥物的羥基乙酰化、磷酸化、腺苷化而失去抗菌活性。（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制第十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

5.外排泵機(jī)制喹諾酮類

大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外

外排蛋白系統(tǒng)

（細(xì)菌細(xì)胞膜上）2.改變靶位結(jié)構(gòu)。3.降低細(xì)胞膜通透性使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)。4.改變代謝途徑。第十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素.青霉素類:基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類:基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸。β-內(nèi)酰胺類抗生素第十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸

青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸第十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

青霉素類抗生素（PenicillinAntibiotics）1928年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明（Flemming）培養(yǎng)葡萄球菌時(shí)發(fā)現(xiàn)接觸了空氣的培養(yǎng)基長出了一團(tuán)青綠色霉菌（青霉菌），青霉菌周圍的葡萄球菌被溶解，意味著青霉菌的某種分泌物能抑制或殺滅葡萄球菌，稱為青霉素。1940年英國牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩（Chain）和病理學(xué)家弗羅里（Florey）提煉出青霉素結(jié)晶，拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血癥患者的生命，為表彰這一造福全人類的貢獻(xiàn)，三人于1945年共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)，開創(chuàng)了抗生素“黃金時(shí)代”。

青霉素的發(fā)現(xiàn)第十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日青霉素的發(fā)現(xiàn)1945年共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)1928年英國細(xì)菌學(xué)家Flemming（1881-1955）發(fā)現(xiàn)青霉素英國生物化學(xué)家Chain（1906-1979）英國病理學(xué)家

Florey（1898-1968）第十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

天然青霉素：

優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉。缺點(diǎn)：抗菌譜較窄、易被胃酸和β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶）水解破壞、金黃色葡萄球菌易產(chǎn)生耐藥性。

半合成青霉素：耐酸、耐酶、廣譜。第二十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日青霉素（Penicillin)（芐青霉素、青霉素G）

理化性質(zhì)

是一種有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽，其干粉在室溫保存數(shù)年仍有抗菌活性，但溶于水后極不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬等分解破壞，不耐熱，室溫放置24h大部分降解失效，故應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。

第二十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

作用機(jī)理

與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合，阻礙粘肽形成，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，殺菌?？咕V對(duì)G+和G-球菌、G+桿菌、放線菌和螺旋體等高度敏感，常作為首選藥。第二十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日抗菌特點(diǎn)青霉素屬窄譜繁殖期殺菌性抗生素。對(duì)處于繁殖期正大量合成細(xì)胞壁的細(xì)胞作用強(qiáng)，而對(duì)已合成細(xì)胞壁，處于靜止期的細(xì)菌作用弱。對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-桿菌作用弱。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對(duì)動(dòng)物毒性小。第二十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日革蘭氏染色法

1884年，由丹麥病理學(xué)家Gram創(chuàng)立。革蘭氏染色法是細(xì)菌學(xué)上最常用的鑒別染色法，通過此法染色，可將細(xì)菌鑒別為革蘭氏陽性菌（G+）和革蘭氏陰性菌（G-）兩大類。第二十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日制片→初染（結(jié)晶紫1min）→水洗→媒染（碘液1min）→水洗→脫色（乙醇20-30s）→水洗→復(fù)染（番紅2min）→水洗→干燥→觀察第二十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1234？結(jié)晶紫碘液酒精復(fù)紅第二十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日革蘭氏染色的機(jī)理：兩類細(xì)菌的細(xì)胞壁成分和結(jié)構(gòu):

第二十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日第二十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日第二十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

革蘭氏G-桿菌革蘭氏G+桿菌第三十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日【抗菌作用】

G+球菌：葡萄球菌、溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌

G+桿菌：白喉棒狀桿菌、化膿棒狀桿菌、

丹毒桿菌、炭疽桿菌、李氏桿菌、破傷風(fēng)梭菌、魏氏梭菌、產(chǎn)氣夾膜梭菌

螺旋體：梅毒、鉤端螺旋體

放線菌

但對(duì)大多數(shù)G-桿菌無效。第三十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】1.用于G+球菌所致的馬腺疫、葡萄球菌病，溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；2.G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)、炭疽、氣腫疽、豬丹毒等3.G-球菌：腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等；5.鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱6.放線菌病7.草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎第三十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】（1）主要是過敏反應(yīng)。青霉素引起過敏反應(yīng)的基本成分是降解產(chǎn)物青霉噻唑酸和青霉烯酸等半抗原，與體內(nèi)蛋白結(jié)合形成抗原而致敏，表現(xiàn)：抽搐，頭暈、頭痛、呼吸困難，紫紺，血壓驟降，脈博快細(xì)而弱等。嚴(yán)重者靜注或肌注腎上腺素，5%葡萄糖或萄萄生理鹽水，必要時(shí)加糖皮質(zhì)激素（氫化可的松等）和抗組胺藥（異丙嗪、苯海拉明、撲爾敏等），增強(qiáng)或穩(wěn)定療效。第三十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

皮試局部皮膚隆起，出現(xiàn)直徑大于1cm的紅暈硬塊。第三十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】（2）赫氏反應(yīng)：應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體或炭疽時(shí)有癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等癥狀，可能是大量病原體被殺死釋放毒素引起。第三十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日青霉素歌訣窄譜殺菌青霉素，競爭菌體轉(zhuǎn)肽酶；粘肽合成受干擾，陽性細(xì)菌殺滅掉；過敏反應(yīng)危險(xiǎn)大，一問二試三觀察。

(一問：詢問過敏史；二試：用藥前做皮敏；三觀察：用藥后觀察30分鐘。)第三十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)①青霉素是窄譜繁殖期殺菌劑，對(duì)已合成細(xì)胞壁，處于靜止期者作用弱；②水溶液在室溫放置易失效，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)新鮮配制；③內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞，臨床給藥采用肌內(nèi)注射、皮下注射和局部應(yīng)用；④用藥后應(yīng)注意觀察，若出現(xiàn)過敏反應(yīng)，立即對(duì)癥治療，嚴(yán)重者注射腎上腺素，必要時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。第三十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日氨芐西林（Ampicillin)（氨芐青霉素）

特點(diǎn)

①耐酸不耐酶，內(nèi)服和肌注均易吸收；②對(duì)大多數(shù)G+菌的作用不如青霉素，對(duì)G-菌有較強(qiáng)的作用，但不如卡那霉素、慶大霉素、多粘菌素；③對(duì)耐藥金葡菌、綠膿桿菌無效。第三十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日阿莫西林（Amoxicillin)（羥氨芐青霉素）特點(diǎn)①耐酸不耐酶，可透入腦脊液；②抗菌譜與氨芐西林相似，對(duì)腸球菌、沙門氏菌的作用比氨芐西林強(qiáng)；③與氨芐西林有完全交叉耐藥性。第三十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日羧芐西林（Carbenicillin)（羧芐青霉素）特點(diǎn)作用、抗菌譜與氨芐西林相似。對(duì)綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌的作用較好，對(duì)耐青霉素的金葡菌無效。應(yīng)用內(nèi)服，治療綠膿桿菌性尿道感染；注射，綠膿桿菌性全身感染。第四十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

苯唑西林（苯唑青霉素、新青霉素Ⅱ）：耐酸耐酶，主要用于耐青霉素的金葡菌。

氯唑西林（鄰氯青霉素）：耐酸耐酶，稱為“抗葡萄球菌青霉素”。第四十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類相同之處是均有一個(gè)β_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比有如下特點(diǎn)：

1.抗菌譜廣，作用強(qiáng)；

2.對(duì)酸和-內(nèi)酰胺酶比青霉素穩(wěn)定；

3.過敏反應(yīng)發(fā)生率低。第四十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日抗菌譜：第一代：對(duì)G+強(qiáng)于二、三、四代，G-較差，綠膿桿菌無效，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較敏感。第二代：G+↓，G-↑，綠膿桿菌無效，較能耐β-內(nèi)酰胺酶。第三代：G+↓↓，G-↑↑，對(duì)綠膿桿菌、腸桿菌屬、厭氧菌有很好作用，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很高的耐受力。第四代：G+↓↓，G-↑↑↑，抗菌譜更廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。作用機(jī)理：與青霉素類相同（抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成）。抗菌作用第四十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日藥物抗菌譜對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛、~西丁G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G+菌感染第三代~噻肟、~他啶~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴(yán)重感染第四代~吡肟、~喹肟G-菌高度穩(wěn)定無G-菌感染各代頭孢菌素的特點(diǎn)第四十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日抗菌譜

與廣譜青霉素相似，對(duì)G+、G-及螺旋體有效。第四十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日頭孢唑啉別名：先鋒唑啉、先鋒霉素Ⅴ、先鋒5號(hào)本品為第一代半合成頭孢菌素。特點(diǎn)：對(duì)G+、G-均有效。應(yīng)用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道感染、膽囊炎、肝膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥及軟組織及耳部感染等。

第四十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日頭孢拉定別名：先鋒霉素Ⅵ、頭孢菌素Ⅵ、先鋒6號(hào)本品為第一代半合成頭孢菌素，抗菌作用與頭孢氨芐相似。特點(diǎn)：耐酸可口服；耐β-內(nèi)酰胺酶；對(duì)耐藥金葡菌等有迅速可靠的殺菌作用。應(yīng)用：用于呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻喉感染、腸炎及痢疾等。第四十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日頭孢噻吩（先鋒1號(hào))頭孢噻啶（先鋒2號(hào)）頭孢來星（先鋒3號(hào)）頭孢氨芐（先鋒4號(hào)）頭孢唑啉（先鋒5號(hào)）頭孢拉啶（先鋒6號(hào)）頭孢乙腈（先鋒7號(hào)）

第一代頭孢菌素第四十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

對(duì)多數(shù)G+、G-菌有效，對(duì)厭氧菌有強(qiáng)效（亞胺培南作用最強(qiáng)）。

碳青霉烯類-亞胺培南、美羅培南非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

第四十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1、抗菌譜、抗菌活性與第三代頭孢相似；

2、對(duì)厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強(qiáng)；氧頭孢烯類-拉氧頭孢

第五十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1、窄譜抗生素，對(duì)G-桿菌高敏，對(duì)G+球菌、厭氧菌無效；

2、主要用于G-需氧菌所致感染。

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素-氨曲南第五十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相似，故也列為第二代頭孢菌素；抗菌譜廣，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌高敏，對(duì)銅綠假單孢菌無效；用于G-菌和厭氧菌所致感染。

頭霉素類-頭孢西丁第五十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

小結(jié)（一）1.-內(nèi)酰胺類抗生素包括兩類：

2.-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

3.-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)理：

4.青霉素類分為哪幾類？

5.天然青霉素為譜期劑

6.青霉素的臨床使用注意事項(xiàng)？

青霉素類、頭孢菌素類

-內(nèi)酰胺環(huán)

窄繁殖殺菌第五十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日小結(jié)（二）

7.青霉素的抗菌譜？首選用于哪些疾??？8.青霉素的主要不良反應(yīng)：最嚴(yán)重不良反應(yīng)：首選搶救藥物：9.頭孢菌素類與青霉素相比的特點(diǎn)？10.各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律？11.非典型-內(nèi)酰胺類抗生素包括哪幾類？過敏反應(yīng)過敏性休克

腎上腺素第五十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

氨基糖苷類抗生素（Aminoglycosideantibiotics）1.氨基糖苷類抗生素的共同特點(diǎn)2.主要藥物及應(yīng)用第五十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日氨基糖苷類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是由氨基糖和苷元通過氧橋連接而成。氨基糖

+

氨基環(huán)醇（苷元）

第五十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日天然氨基糖苷類

分類阿米卡星、奈替米星異帕卡星、阿貝卡星來自鏈霉菌屬來自小單胞菌屬鏈霉素、卡那霉素

新霉素、妥布霉素大觀霉素慶大霉素、西索米星根據(jù)來源：半合成氨基糖苷類小諾米星、福提米星第五十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日共同特點(diǎn)（1）均為有機(jī)堿，在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)；（2）內(nèi)服吸收少，可作腸道感染用藥，注射給藥吸收迅速，大部分以原形從尿中排出，適于泌尿道感染；（3）抗菌譜較廣，對(duì)大多數(shù)G-桿菌和G+球菌有效，對(duì)需氧G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌無效。（4）蛋白質(zhì)合成抑制劑。第五十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日共同特點(diǎn)（5）不良反應(yīng)①耳毒性：損害第八對(duì)腦神經(jīng)，造成前庭神經(jīng)和耳蝸聽神經(jīng)損傷。②腎毒性：誘發(fā)藥源性腎衰，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型尿。③神經(jīng)毒：神經(jīng)肌肉阻斷作用，肢體癱瘓，骨骼肌松弛。④過敏反應(yīng)：嗜酸性粒細(xì)胞增多，皮疹，發(fā)熱，血管神經(jīng)性水腫，嚴(yán)重過敏性休克（尤以鏈霉素易引起，發(fā)生率僅次于青霉素G）。第五十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日氨基糖苷類

氨基苷類殺菌劑，抑制菌體蛋白質(zhì)；對(duì)抗陰性桿菌靈，鏈卡還治結(jié)核??；耳腎毒性最嚴(yán)重，控制劑量定慎用。第六十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

鏈霉素（Streptomycin）

第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，第一個(gè)抗結(jié)核藥。

【抗菌譜】對(duì)結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無效

【臨床應(yīng)用】結(jié)核病和巴氏桿菌病的首選藥。

+四環(huán)素治療鼠疫。

+青霉素治療溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。第六十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈霉素（1943年），治療肺結(jié)核。獲得1952年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

（1888-1973）第六十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日波蘭著名作曲家肖邦

俄國批判現(xiàn)實(shí)主義作家契訶夫

德國著名詩人、哲學(xué)家、歷史學(xué)家和劇作家席勒美國哲學(xué)家、詩人梭羅英國詩人雪萊卡夫卡郁達(dá)夫魯迅因肺結(jié)核去世的名人第六十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日鏈霉素和卡介苗

1882年，德國科學(xué)家羅伯特·科赫宣布發(fā)現(xiàn)了結(jié)核桿菌，并將其分為人型、牛型、鳥型和鼠型4型，肺結(jié)核主要由人型結(jié)核桿菌侵入肺臟后引起的一種具有強(qiáng)烈傳染性的慢性消耗性疾病，臨床表現(xiàn)咳嗽、咯痰、咯血等。肺結(jié)核呼吸道傳染，病人通過咳嗽、噴嚏、高聲喧嘩等將帶菌液體噴出體外，健康人吸入后會(huì)被感染。

1943年，特效藥鏈霉素的問世使肺結(jié)核不再是不治之癥。此后，雷米封、利福平等相繼合成，更令肺結(jié)核患者大幅減少。接種卡介苗（BCG）（由法國學(xué)者卡邁爾與介蘭發(fā)明）預(yù)防結(jié)核。第六十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日鏈霉素

鏈霉素，易抗藥，迅速持久程度高。一般感染已少用，配伍用藥增療效。聯(lián)合異煙肼，治療結(jié)核??；配合青霉素，心內(nèi)膜炎停；合用四環(huán)素，治療布氏??；伍用SD，鼠疫兔熱病。第六十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日臨床最常用的氨基糖苷類抗生素。1.對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效，

結(jié)核桿菌療效差或無效；2.臨床用于（1）一般G-桿菌感染——首選

（2）綠膿桿菌感染：+羧芐（3）泌尿系統(tǒng)手術(shù)前后預(yù)防感染，

口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備。（4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染。

慶大霉素（Gentamycin）第六十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1.抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效，對(duì)綠膿桿菌無效；2.二線抗結(jié)核藥;4.主要用于治療G-和耐藥的金葡菌所致的嚴(yán)重感染?？敲顾兀↘anamycin）第六十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）

1.半合成的抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。

2.常用氨基糖苷類耐藥菌株感染的首選。第六十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日小結(jié)抑制蛋白質(zhì)合成耳毒性新斯的明+鈣劑1.氨基糖苷類抗生素的共同特點(diǎn)？2.氨基糖苷類抗菌譜？3.氨基糖苷類抗菌機(jī)理？4.氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個(gè)）主要不良反應(yīng)5.肌毒性的搶救措施第六十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14-16個(gè)碳骨架的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)及配糖體組成的抗生素。紅霉素第七十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日分類第一代：14元環(huán)：紅霉素、竹桃霉素；16元環(huán)：乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素。第二代：14元環(huán)：羅紅霉素、克拉霉素；15元環(huán)：阿奇霉素；16元環(huán)：羅他霉素。第三代：泰利霉素

第七十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日第七十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日（1）不耐酸，在酸性條件下易被破壞，在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。（2）主要用于G+菌。（3）作用機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。（4）主要經(jīng)膽汁排泄，具有肝腸循環(huán)。

共同特點(diǎn)

第七十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等

螺旋體

放線菌

某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等

軍團(tuán)菌首選

支原體、衣原體、立克次體

厭氧菌

相似：略廣：

抗菌作用

第七十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日軍團(tuán)菌

也稱為“退伍軍人桿菌”，是需氧G-桿菌?，F(xiàn)有30多種軍團(tuán)菌，至少19種是人類肺炎的病原，其中最常見的是嗜肺軍團(tuán)菌(占85%~90%)。

1976年美國費(fèi)城退伍軍人協(xié)會(huì)會(huì)員中爆發(fā)急性發(fā)熱性呼吸道疾病，是已知的首次爆發(fā)。此后，軍團(tuán)病在全球共發(fā)生過50多次，近幾年在歐洲、美國、澳大利亞等均有流行。

第七十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

內(nèi)服易被胃酸破壞，故常用耐酸的琥乙紅霉素和無味紅霉素，反芻動(dòng)物內(nèi)服無效，馬屬動(dòng)物易引起胃腸機(jī)能紊亂，均應(yīng)作深層肌注或靜注?！究咕V】與青霉素相似，常用于治療耐青霉素的金葡菌感染和對(duì)青霉素過敏者。對(duì)G-菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、巴氏桿菌等及立克次氏體、鉤端螺旋體和彎曲桿菌也有效，但對(duì)大腸桿菌、克雷白桿菌、沙門氏菌等無作用。紅霉素第七十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

畜禽專用抗生素。鐵、銅、鋁等離子可與本品絡(luò)合失效，獸醫(yī)臨床常將泰樂菌素制成酒石酸鹽和磷酸鹽，對(duì)支原體有較強(qiáng)抑制作用。主要用于防治雞、火雞和其他動(dòng)物的支原體感染。泰樂菌素第七十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

半合成的畜禽專用抗生素，具廣譜抗菌作用，對(duì)G+、G-、支原體、螺旋體等均有抑制作用，對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及畜禽支原體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎、禽支原體病及泌乳動(dòng)物的乳腺炎。替米考星第七十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日吉他霉素：對(duì)大多數(shù)耐青霉素和紅霉素的金葡菌有效，還用作雞飼料添加劑。螺旋霉素：抗菌效力<紅霉素，主要用于防治葡萄球菌感染和支原體病。麥迪霉素：對(duì)G+球菌作用較強(qiáng)，主要用于金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌感染。第七十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日天然品：四環(huán)素、土霉素（氧四環(huán)素）、金霉素（氯四環(huán)素）和地美環(huán)素。半合成品：多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、美他環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類抗生素第八十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)第八十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日共同特性（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)：具有菲烷的基本骨架；（2）酸堿兩性的結(jié)晶性物質(zhì)，堿性溶液易破壞，酸性溶液穩(wěn)定，一般常用鹽酸鹽；（3）廣譜抗生素，對(duì)G+、G-、螺旋體、立克次氏體、支原體、衣原體、原蟲等有抑制作用；（4）速效抑菌劑（抑制蛋白質(zhì)合成）。第八十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

G+菌＞G-菌，對(duì)G+作用不如青霉素類和頭孢菌素類，對(duì)G-作用不及氨基糖苷類和氯霉素類，對(duì)綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、傷寒桿菌、真菌和病毒等無效?？咕V第八十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

抑制骨骼和牙齒生長：四環(huán)素與新形成的牙齒骨骼中沉積的鈣離子結(jié)合，使牙齒變?yōu)辄S色、棕色甚至灰黑色和牙釉質(zhì)發(fā)育不全，稱為“四環(huán)素牙”。（孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用）不良反應(yīng)第八十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日第八十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日土霉素：宜現(xiàn)用現(xiàn)配，主要由腎臟排泄，利于膽道及泌尿道感染的治療，用于下痢、支原體病。

四環(huán)素：1%水溶液pH1.8~2.8，水溶液放置后降解。金霉素：對(duì)耐青霉素的金葡菌感染的療效優(yōu)于土霉素和四環(huán)素。多西環(huán)素：四環(huán)素類中毒性最小，速效、強(qiáng)效、長效，四環(huán)素類藥物的首選。第八十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

氯霉素廣譜抑菌性抗生素。G-＞G+，對(duì)G+的作用不如青霉素類和四環(huán)素類，對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門氏菌作用最強(qiáng)，為首選藥。主要用于腸道感染。酰胺醇類抗生素第八十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

為速效抑菌劑，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。

作用機(jī)理第八十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日（1）主要是抑制骨髓造血功能。①可逆性的血細(xì)胞減少。②不可逆的再生障礙性貧血。原因：動(dòng)物和人骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體的核蛋白體與細(xì)菌相同，均是70S亞基。（2）抑制免疫應(yīng)答，故疫苗接種期禁用。

不良反應(yīng)第八十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日（3）灰嬰綜合癥：新生兒和嬰兒因肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏和腎臟排泄功能不完善，對(duì)氯霉素解毒能力差，大劑量使用導(dǎo)致藥物中毒，表現(xiàn)：循環(huán)衰竭、呼吸困難、血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺。嬰兒、孕婦、哺乳期婦女慎用。

不良反應(yīng)第九十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日甲砜霉素（甲砜氯霉素）：廣譜抗生素，抗菌譜、抗菌活性與氯霉素相似，主要用于畜禽細(xì)菌性疾病，尤其是大腸桿菌、沙門氏菌及巴氏桿菌感染。不產(chǎn)生再生障礙性貧血和灰嬰綜合征。氟苯尼考（氟甲砜霉素）：動(dòng)物專用廣譜抗生素，抗菌活性優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素，不引起骨髓抑制或再生障礙性貧血，但有胚胎毒性，故妊娠動(dòng)物禁用。第九十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日小結(jié)（一）1.大環(huán)內(nèi)酯類的共同特點(diǎn)？2.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜特點(diǎn)：“廣”：對(duì)某些G-桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效。3.大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌機(jī)理：4.大環(huán)內(nèi)酯類首選用于：5.大環(huán)內(nèi)酯類主要不良反應(yīng)：與青霉素相似而略廣抑制蛋白質(zhì)的合成軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者胃腸道反應(yīng)

第九十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

化學(xué)合成抗菌藥Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹諾酮類藥物

磺胺類藥物

第九十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日格哈德·多馬克

（GerhardJohannesPaulDomagk,1895-1964)磺胺類藥物

第九十四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1935年多馬克首先報(bào)道偶氮燃料百浪多息對(duì)小白鼠溶血性鏈球菌感染有保護(hù)和治療作用，從而發(fā)現(xiàn)磺胺藥，磺胺藥是第一個(gè)治療全身性細(xì)菌感染的化療藥，1939年多馬克因此獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜較廣，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，價(jià)格低廉。第九十五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日1932年32歲的德國藥物學(xué)家、病理學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家格哈德·多馬克在進(jìn)行百浪多息療效的臨床試驗(yàn)時(shí)，一件不幸的事發(fā)生了。他唯一的女兒因手指被刺破而感染，終日高燒、昏睡。醫(yī)生告訴多馬克：“令愛患的是敗血癥，兇惡的溶血性鏈球菌已侵入了她的血管，并在血液中大量快速繁殖。可惜至今對(duì)這種病還沒有特效藥！”聽到此話，多馬克如五雷轟頂，稍稍冷靜了一些后，他突然想到自己剛研制出的磺胺藥。既然磺胺藥可殺死動(dòng)物體內(nèi)的溶血性鏈球菌，是否也能殺死人體內(nèi)的溶血性鏈球菌而對(duì)人體無害呢？他毅然決定在女兒身上做一次試驗(yàn)。他給女兒注射了磺胺藥液后，整整一夜守在女兒身旁觀察。第二天早上，女兒蘇醒了，輕輕地對(duì)他說：“爸爸，我舒服多了！”多馬克欣喜若狂：“治好了我女兒的病，是對(duì)我發(fā)明的最高獎(jiǎng)賞！”第九十六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

磺胺化學(xué)結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺

①R1被取代可獲得內(nèi)服易吸收的用于防治全身感染的磺胺藥，如SD和SMZ等。②R2被取代可獲得內(nèi)服難吸收的用于腸道感染的磺胺藥，如肽磺胺噻唑。第九十七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日R1被取代獲得內(nèi)服易吸收用于全身感染磺胺藥：短效類（6h）：SIZ（磺胺異噁唑）、SM2（磺胺二甲嘧啶）中效類（12h）：SMZ（磺胺甲噁唑，新諾明）、SD（磺胺嘧啶）長效類（24h）：SMD（磺胺對(duì)甲氧嘧啶，消炎磺）、SMM（磺胺間甲氧嘧啶，制菌磺）

第九十八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日R2被取代成為內(nèi)服難吸收用于腸道感染的磺胺藥：SG（磺胺脒）、PST（酞磺胺噻唑，瀉痢定）、SST（琥磺噻唑）、PSA（酞磺醋胺）外用：SA-Na（磺胺醋酰鈉）：治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼等SML（甲磺滅膿）：對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)SD-Ag（燒傷寧）：SD的抗菌作用和Ag+的收斂結(jié)痂作用第九十九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日抗菌機(jī)理：干擾敏感菌的葉酸代謝而抑制其生長繁殖。第一百頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日抗菌譜

廣譜慢作用型抑菌藥，對(duì)大多數(shù)G+、G-有效，對(duì)衣原體、球蟲、卡氏白細(xì)胞蟲、瘧原蟲、弓形蟲等也有效，但對(duì)支原體、螺旋體、立克次氏體、結(jié)核桿菌等無效。第一百零一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

臨床應(yīng)用（1）全身感染：SD、SM2、SMZ、SMD、SDM、SIZ、SMM、SDM’、ST等，常與TMP合用；（2）腸道感染：SG、PST(菌痢、腸炎)、SST，常與DVD合用；（3）泌尿道感染:SMM、SMD、SM2，與TMP合用；（4）局部軟組織或創(chuàng)面感染(如燒傷)：SN、SD-Ag、SML；（5）呼吸道感染:SD、SMZ、SMM；（6）原蟲感染：SQ、SM2、SMM、SDM、磺胺氯吡嗪；（7）腦部細(xì)菌感染首選SD，重者加青霉素或氯霉素靜滴；（8）乳腺炎：SM2；（9）眼部疾患：SA；（10）鼠疫:SD+鏈霉素第一百零二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

注意事項(xiàng)①PABA對(duì)二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類大5000~15000倍，必須有足夠劑量和療程，首次常用加倍量（負(fù)荷量）。②局部感染應(yīng)清創(chuàng)排膿，且不與普魯卡因合用（膿液壞死組織或普魯卡因代謝產(chǎn)物含PABA）。③能利用外源性葉酸的細(xì)菌對(duì)磺胺類不敏感。人及哺乳動(dòng)物可利用外源性葉酸，故對(duì)人毒性小。④充分飲水增加藥物在尿中的溶解度，促進(jìn)排出；⑤

幼畜、雜食或肉食動(dòng)物使用磺胺類藥物時(shí)，宜同服碳酸氫鈉，堿化尿液促進(jìn)排出；⑥

蛋雞產(chǎn)蛋期禁用。第一百零三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日抗菌增效劑第一百零四頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日TMP（甲氧芐啶、三甲氧芐氨嘧啶）

機(jī)理

選擇性地抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，阻止細(xì)菌核酸的合成?；前?TMP/DVD，雙重阻斷。

應(yīng)用

按1：5的比例與SMD、SMM、SMZ、SD、SM2、SQ等合用，用于鏈球菌、葡萄球菌和G-桿菌引起的呼吸道、泌尿道感染、腹膜炎、乳腺炎、創(chuàng)傷感染等。SMZco（復(fù)方新諾明）（SMZ∶TMP=5∶1）廣泛用于泌尿道感染、上呼吸道感染和腸道感染。第一百零五頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日DVD（二甲氧芐氨嘧啶、敵菌凈）

按1:5的比例與SQ、SD、SM2、SMD合用，防治禽、兔球蟲病及畜禽腸道感染等。第一百零六頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日喹諾酮類藥物

（Quinolones）

第一百零七頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

發(fā)展簡史(四代）第一代：1962年?？咕V窄，僅對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌和變形桿菌等有效。代表藥物：萘啶酸。因療效不佳，副作用大，現(xiàn)已淘汰。

第二代：70年代?？咕V擴(kuò)大，因吸收代謝后在尿液和膽汁中濃度很高，故僅用于尿路感染和腸道感染。代表藥物：吡哌酸（PPA)。因副作用仍較大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰。第一百零八頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日第三代：80年代?？咕V更為擴(kuò)大，抗菌作用強(qiáng)?？蓪?duì)抗耐藥性葡萄球菌等G+，對(duì)G-療效更佳。本類藥物分子中均含氟原子，故稱氟喹諾酮類（fluroquinolones)。這類藥物用于治療重感染及反復(fù)發(fā)作的慢性感染，特別是泌尿系統(tǒng)感染。主要藥物：氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、甲氟沙星、恩諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、加替沙星和司帕沙星等。第一百零九頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日第四代：90年代后期至今。莫西沙星、吉米沙星、克林沙星和加替沙星等。主要特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中有新型的8-甲氧氟喹諾酮，甲氧基引入有助于加強(qiáng)抗厭氧菌活性，而C7位的氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)則加強(qiáng)抗G+活性，并保持原來抗G-的活性，副作用更小。第一百一十頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日喹諾酮類的母核為4-喹諾酮環(huán)

氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)特征是6位引入氟，7位引入哌嗪環(huán)

第一百一十一頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日構(gòu)效關(guān)系C6位引入氟原子可增強(qiáng)抗菌活性及對(duì)細(xì)胞的穿透力。C7位引入哌嗪基可增強(qiáng)對(duì)金葡菌和綠膿桿菌的抗菌作用；哌嗪基4位被甲基取代后，可增強(qiáng)抗G＋的活性。C8位加入氟原子可提高抗G+和厭氧菌的活性第一百一十二頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日共同特點(diǎn)

抗菌譜廣；殺菌力強(qiáng)；吸收快、體內(nèi)分布廣泛；抗菌作用獨(dú)特，與其他抗菌藥無交叉耐藥性；使用方便，不良反應(yīng)少。第一百一十三頁，共一百二十七頁，2022年，8月28日

抗菌譜廣譜殺菌性抗菌藥

G+、G-、支原體