教學(xué)根本要求〔ACEI〕掌握血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥〔ACEI〕的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反響。熟悉常用ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的特點(diǎn)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

Renin-angiotensinSystem

張崇藥學(xué)院藥理學(xué)教研室BP160/110mmHg,口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心臟向兩側(cè)擴(kuò)大，雙下肢浮腫。心電：竇性心動(dòng)過(guò)速、左室肥厚。診斷：高血壓?、蚱凇⒙猿溲孕牧λソ?。病例第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)〔RAS〕構(gòu)成RAS是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。

糜酶旁路卡托普利阻斷RAS的病理作用可從上述三個(gè)位點(diǎn)著手1.抑制腎素以減少血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管AngⅠ；2.抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶以減少AngⅡ的產(chǎn)生；3.拮抗AT1受體以阻斷其升壓及其它病理作用。一、ACEI研究開展史：1965年，由塞爾吉奧·恩里克·費(fèi)費(fèi)拉領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)巴西研究小組在南美蝮蛇毒液中發(fā)現(xiàn)了一種肽，可以令血管擴(kuò)張，從而降低血壓。這種肽后被統(tǒng)稱為緩激肽增強(qiáng)因子，后來(lái)利用它研制出ACEI。

卡托普利上市

至今上市>16

在研>80種鹽酸貝那普利片第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥作用機(jī)制：抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶〔ACE〕1.AngⅡ的生成↓血管擴(kuò)張，醛固酮生成減少→血壓下降抑制心血管細(xì)胞增生肥大→抗心血管重構(gòu)2.緩激肽的降解↓緩激肽↑→激活緩激肽B2受體→NO↑和PGI2↑→舒張血管、降低血壓、抑制血小板聚集；抑制心血管細(xì)胞增生肥大、抗心血管重構(gòu)；對(duì)抗自由基，抗心肌缺血，保護(hù)心臟作用；增敏胰島素受體。二、藥理作用應(yīng)用

醛固酮減少

血管擴(kuò)張

阻止心血管病理性重構(gòu)

抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用

胰島素增敏作用

高血壓

CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓

緩激肽堆積減少AngⅡ

生成

心、血管保護(hù)作用

三、不良反響：輕微。

⒈首劑低血壓〔3%〕：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。⒉腎功能損傷：對(duì)腎動(dòng)脈阻塞/腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎病，用后會(huì)加重腎功能損傷，由于影響AngⅡ?qū)Τ銮蛐?dòng)脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導(dǎo)致濾過(guò)率與腎功能降低。

AngⅡ減少三、不良反響：輕微。⒊咳嗽〔6-12%〕：無(wú)痰干咳，是被迫停藥的主要原因可能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關(guān)。⒋血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻部與緩激肽增多有關(guān)。5.低血糖：特別是卡托普利增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。醛固酮減少⒍高血鉀:AngII減少，引起醛固酮減少，有個(gè)體差異在腎功能障礙及同時(shí)服保鉀利尿劑者更多見(jiàn)。⒎妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。緩激肽增多三、不良反響：輕微。⒈首劑低血壓⒉腎功能損傷：⒊咳嗽：無(wú)痰干咳⒋血管神經(jīng)性水腫：5.低血糖：醛固酮減少⒍高血鉀:⒎妊娠與哺乳：AngⅡ減少緩激肽增多常用ACE抑制藥的特點(diǎn)

卡托普利(captopril)第一個(gè)用于臨床

【藥理作用】

直接抑制ACE的作用

胰島素敏感性增高

【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收快

,生物利用度為75%,宜在進(jìn)餐前1h服用。T1/2為2h。

【臨床應(yīng)用】

高血壓充血性心力衰竭 心肌梗死糖尿病性腎?。篎DA唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的ACE抑制藥【不良反響】咳嗽、因含－SH，青霉胺樣反響〔味覺(jué)障礙、皮疹、中性粒細(xì)胞減少〕第三節(jié)

血管緊張素Ⅱ受體〔AT1受體〕拮抗藥一、特點(diǎn)：受體水平阻斷RAS，拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，作用專一對(duì)AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。治療高血壓、心衰療效與ACEI相似。常用藥：氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普沙坦

AT1受體拮抗藥與ACEI比較及合用問(wèn)題：1、機(jī)制不同2、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多,不引起的咳嗽，無(wú)胰島素增敏作用。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。3、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。4、但缺乏緩激肽-NO途徑的心血管保護(hù)作用，抗心血管重構(gòu)作用弱。ACEI作用特點(diǎn)相反，兩藥合用療效相加，不良反響未見(jiàn)增加，有一定使用前景。氯沙坦〔losartan)1.PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比氯沙坦強(qiáng)10-40倍，t1/2長(zhǎng)為6-9小時(shí)。2.高度選擇性阻斷AT1受體，對(duì)腎血流影響同ACEI，促進(jìn)尿酸排泄，對(duì)減輕高血壓用利尿藥引起的高尿酸血癥者有利；3.可用于高血壓、CHF,長(zhǎng)期用能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增生4.不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無(wú)胰島素增敏作用，對(duì)血糖影響小。〔ACEI〕的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反響。2.與ACEI相比，AT1受體拮抗藥有哪些優(yōu)缺點(diǎn)？

思考題高血壓:降壓的一線藥.

▲對(duì)伴有糖尿病、心衰、腎病的高血壓首選?！p中度高血壓(單用),合用利尿藥增效,比單純加量更有效.▲重癥高血壓，合用利尿藥/β-R阻斷劑。長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無(wú)耐受性，停藥不反跳。充血性心衰及心肌梗死：逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)，血管擴(kuò)張，心排出量增多，改善體循環(huán)和肺循環(huán)淤血，醛固酮減少，緩解水腫。提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強(qiáng)心藥好，為近代治療心衰的一大進(jìn)步。有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用，能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率。糖尿