二章藥物代謝動力學第1頁/共87頁2023/3/52第2頁/共87頁2023/3/53第一節(jié)藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式

脂溶擴散三種方式濾過載體轉運第3頁/共87頁2023/3/54第4頁/共87頁2023/3/55脂溶擴散

a、脂溶性擴散是藥物在體內(nèi)跨膜轉運的主要形式。

b、離子障（iontrapping）對脂溶擴散的影響。弱酸性藥：HAH++A-分子型藥離子型藥HO-H+第5頁/共87頁2023/3/56經(jīng)Handerson-Hasselbalch公式推導得；10PH-PKa=[A-][HA]PH值數(shù)學值增減，[A-]/[HA]比值以指數(shù)值變化。（推導過程見P5）第6頁/共87頁2023/3/57例如：某藥pka=3.4，環(huán)境PH值為1.4時；10-2=[A-][HA]即；=0.01[A-][HA]環(huán)境PH值變?yōu)?.4時；10-1=[A-][HA]即；=0.1[A-][HA]第7頁/共87頁2023/3/58弱酸性藥，在酸性條件，HAA-

脂溶擴散弱酸性藥，在堿性條件，HAA-

脂溶擴散結論第8頁/共87頁2023/3/59弱堿性藥：B+H+分子型藥離子型藥

結論：弱堿性藥在堿性條件下，B

弱堿性藥在酸性條件下，B10PKa-PH=[BH+][B]BH+推導得：BH+脂溶擴散BH+脂溶擴散H+

HO-第9頁/共87頁2023/3/510第10頁/共87頁2023/3/511

影響因素：a、膜兩側濃度差（與血流量有關）

b、通過面積

c、通透系數(shù)（藥物分子脂溶度）

d、通透膜的厚度二、影響藥物通透細胞膜的因素通透量（單位時間分子數(shù)）＝（C1—C2）×面積×通透系數(shù)厚度成正比成反比第11頁/共87頁2023/3/512第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）第12頁/共87頁2023/3/513一、吸收定義：藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。二、給藥途徑及吸收部位

(一)口服給藥

1、吸收部位口服藥物胃、腸道粘膜下血管吸收進入血液循環(huán)經(jīng)第13頁/共87頁2023/3/5142、影響吸收因素胃腸道狀態(tài)：胃腸道蠕動度；胃內(nèi)容物量；胃內(nèi)容物理化性質；(2)

胃腸道PH值：離子障作用影響吸收。(3)

胃腸道分泌的酸和酶：使藥物吸收前分解滅活。如；青霉素、胰島素。(4)

首關消除（firstpasselimination）：第14頁/共87頁2023/3/515

首關消除概念：

胃腸道吸收入血的藥物經(jīng)門靜脈到達肝臟，部分藥物被肝臟滅活代謝，使進入體循環(huán)的藥量減少（腸壁細胞、肺也是首關消除器官）。首關消除意義：1、首關消除高的藥物不宜口服給藥。

2、具有首關消除的藥物要適當增加劑量（但要注意代謝物的毒性）。第15頁/共87頁2023/3/516（二）舌下直腸給藥

1、吸收部位：舌下、直腸粘膜下血管吸收。

2、給藥方式：舌下含化；栓劑或灌腸；

3、首關消除情況：舌下給藥無首關消除直腸給藥50%藥量可繞過肝臟第16頁/共87頁2023/3/517

（三）吸入給藥1、吸收部位氣態(tài)藥物經(jīng)肺泡毛細血管吸收進入血液循環(huán)。

2、給藥方式氣霧吸入，吸收迅速，起效快。第17頁/共87頁2023/3/518（四）皮下肌肉注射給藥1、吸收部位：藥液注射到皮下、肌肉組織皮下、肌肉組織血管吸收進入血液循環(huán)。

2、給藥方式：皮下注射（sc）；肌肉注射（im）；第18頁/共87頁2023/3/519

附：靜脈給藥方式：靜脈注射（iv）；靜脈滴注（v/gtt）；

特點：a.靜脈給藥起效最快，適用急、重癥病例。

b.靜脈給藥有無吸收過程？附：各種給藥方式起效快慢順序靜脈給藥＞吸入給藥＞皮下、肌肉注射給藥＞舌下、直腸＞口服第19頁/共87頁2023/3/520（五）局部用藥局部作用：

藥物在用藥部位（吸收前）產(chǎn)生的藥物效應。如；皮膚、眼、鼻局部用藥。吸收作用（全身作用）：

藥物吸收后經(jīng)轉運分布到效應器官產(chǎn)生的藥物效應。第20頁/共87頁2023/3/521一、分布的基本概念藥物吸收后經(jīng)血液循環(huán)轉運到效應器官的過程。二、與臨床的關系效應器官藥物濃度與作用強度成正比，因此;

起效快起效慢分布快分布慢作用強作用弱第21頁/共87頁2023/3/522三、影響分布的因素1、血漿蛋白結合率藥物進入血液均可與血漿蛋白質不同程度地結合形成結合型藥物；DD+PDPD—freedrug.P—ProteinDP—bounddurg

組織

血液第22頁/共87頁2023/3/523決定血漿蛋白結合率的因素：a.藥物與血漿蛋白的親和力—KD（解離常數(shù)）b.血漿蛋白總量——Prc.游離型藥物濃度——[D]DP=[D]KD+[D]·[Pr]第23頁/共87頁2023/3/524結合型藥物的特性：a、藥理活性暫時消失（DP不能跨膜轉運）；

b、DP不被消除（P是自身物質）；

c、DP系可逆性結合（當D時DP解離釋放出D）；

d、存在競爭性置換作用（血漿蛋白結合特異性低）；問題：血漿蛋白結合率高的藥物;

分布（快、慢）？起效（快、慢）？作用（強、弱）？作用時間（長、短）？第24頁/共87頁2023/3/5252、器官血流量

血流量大的組織、器官分布快、多，如：腦（70ml/min·100g）血流量小的組織、器官分布慢、少，如：脂肪（1ml/min·100g）再分布概念：分布后期血流量大的組織器官中藥物向血流量小的組織轉移。第25頁/共87頁2023/3/5263、體內(nèi)屏障：1）血腦屏障(blood-brainbarrier)Cap壁N膠質細胞第26頁/共87頁2023/3/527血腦屏障與分布的關系：A：脂溶性藥物可通過B?B?BB：水溶性藥物不易通過B?B?BC：結合型藥物不易通過B?B?B※注：炎癥可改變血腦屏障的通透性（如腦膜炎時青霉素可通過）。第27頁/共87頁2023/3/5282）胎盤屏障(placentabarrier)

組成；胎盤絨毛膜與子宮血竇之間的屏障。特點；胎盤屏障與一般毛細血管通透性相似，因此孕婦禁用引起胎兒畸型及對胎兒有毒性的藥物。3）血眼屏障（blood-eyebarrier)：吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的分布較少，故眼部藥物以局部應用為好。第28頁/共87頁2023/3/529PH=7.0

H++A-H+HAPH=7.4HAH++A-OH-細胞血管4、體液PH值：第29頁/共87頁2023/3/530結論：

1）弱酸性藥物細胞外液濃度較高。

2）弱堿性藥物細胞內(nèi)液濃度較高。討論：

弱酸性藥（巴比妥類）中毒，為了促進胞細內(nèi)藥物向血液轉移，應堿化血液還是酸化血液？第30頁/共87頁2023/3/5315、組織細胞對藥物的親和力

碘甲狀腺氯喹肝臟鈣骨骼慶大霉素角質蛋白四環(huán)素幼兒骨骼，牙釉質第31頁/共87頁2023/3/532一、代謝（生物轉化）的概念即；藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學變化。二、藥物代謝后的結果1、藥物活性消失,極性增加(多數(shù)藥物):2、藥物活性增強：可的松H+氫化可的松（少數(shù)）3、藥物毒性增強：對硫磷O對氧磷（個別）第32頁/共87頁2023/3/533三、藥物代謝部位

1、肝臟：是最主要的藥物代謝器官。

2、其它：胃腸道、肺、皮膚、腎臟。

四、藥物代謝步驟

Ⅰ相反應分為

Ⅱ相反應

第33頁/共87頁2023/3/534Ⅰ相反應：

藥物

氧化、還原、水解反應

酶藥物代謝產(chǎn)物Ⅱ相反應：

藥物代謝物原型藥物

結合反應

酶

藥物結合物結合物：葡萄糖醛酸；硫酸；醋酸；甘氨酸；（均為極性基團）第34頁/共87頁2023/3/535五、藥物代謝酶1、肝臟微粒體酶包括：氧化酶；還原酶；水解酶；結合酶。

2、細胞色素P-450單氧化酶系統(tǒng)（CYP450，肝藥酶）

a、CYP450為亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白超家族。目前已發(fā)現(xiàn)有近1000種CYP450，與人類有關的近

50種。第35頁/共87頁2023/3/536b、命名規(guī)則：CYP——2——C——19CYP2C19

酶蛋白家族亞家族酶個體

※CYP1,CYP2,CYP3為參與藥物代謝最重要的

CYP450（參見P13）

C、

CYP450作用；主要參與藥物氧化反應。反應式：DH+NADPH+H++O2DOH+H2O+NADP+第36頁/共87頁2023/3/537第37頁/共87頁2023/3/5383、藥物代謝酶的誘導與抑制

1)藥物代謝酶的誘導；

a.使藥物代謝酶，活性含量的藥物酶誘導劑

b.酶誘導劑可使合用底物藥物代謝速率加快。問題；作用強度？(增強,減弱)

與誘導劑合用的藥物作用時間？(延長，縮短)第38頁/共87頁2023/3/5392)藥物代謝酶的抑制

a.使藥物代謝酶，活性含量的藥物酶抑制劑

b.抑制劑可使合用底物藥物代謝速率減慢。

問題；

作用強度?(增強,減弱)

與抑制劑合用的藥物

作用時間?(延長，縮短)第39頁/共87頁2023/3/540一、排泄的概念

藥物（代謝產(chǎn)物、原型）通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。第40頁/共87頁2023/3/541二、排泄途徑(一)腎臟排泄1、腎小球濾過：除結合型藥物外，均可經(jīng)濾過排泄。2、腎小管主動分泌：

弱酸性藥轉運系統(tǒng)（PG、丙磺舒）轉運系統(tǒng)弱堿性藥轉運系統(tǒng)（奎寧、苯丙胺）第41頁/共87頁2023/3/5423、腎小管重吸收：

?1?、概念：遠曲小管對腎小管內(nèi)藥物進行重吸收。

?2?、重吸收的動力：遠曲小管管腔內(nèi)外藥物濃度差。

?3?、影響重吸收的因素；

a、藥物脂溶性大小。

b、管腔液PH值。第42頁/共87頁2023/3/543第43頁/共87頁2023/3/544（二）消化道排泄：

1、膽汁排泄：2、胃腸道排泄：胃腸道粘膜下血管內(nèi)藥物向胃腸腔內(nèi)擴散。

藥物隨膽汁經(jīng)膽總管開口排入十二指腸。肝腸循環(huán)：肝腸問題：a、腸肝循環(huán)使藥物作用時間？（延長，縮短）

b、膽汁引流藥物作用時間？（延長，縮短）第44頁/共87頁2023/3/545（三）其它排泄途徑：

1）乳汁排泄：多見于堿性藥物（乳汁PH值低于血漿）。

2）肺排泄：揮發(fā)性或氣體藥物。

3）唾液排泄：

4）汗腺排泄：Br-、I-可經(jīng)汗腺排泄。第45頁/共87頁2023/3/546第三節(jié)房室模型一、房室模型概念：按藥物體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）以數(shù)學方法分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程。二、一室模型；將機體視作一個整體，給藥后體內(nèi)藥物瞬間在各部位達到平衡（血液濃度與全身各組織器官之間達平衡）。第46頁/共87頁2023/3/547藥物消除logCT

一室模型

一室模型時-量曲線第47頁/共87頁2023/3/548三、二室模型a、中央室：某些部位藥物濃度可與血液濃度迅速達到平衡（如；血流豐富的組織）。b、周邊室：某些部位需延遲后才能與血液濃度達到平衡（如；血流量較小的組織）。第48頁/共87頁2023/3/549第49頁/共87頁2023/3/550第50頁/共87頁2023/3/551第四節(jié)藥物消除動力學藥物消除類型：一級消除動力學（恒比消除）；

零級消除動力學（恒量消除）；

dcdt=-KCn

n=0dcdt=-KCnn=1藥物消除(elimination):即血藥濃度不斷衰減的過程。

藥物消除=分布+代謝+排泄第51頁/共87頁2023/3/552一、一級消除動力學概念：以原血漿藥物濃度（藥量）為起點，單位時間按恒定百分比速率消除藥物。例：消除速率為10%h-1。10090811091h1h1h8.172.9特點：1、單位時間消除量與血藥濃度成正比（消除能力未達飽和）。2001h1h2018180第52頁/共87頁2023/3/5532、時量曲線特征：dcdt=-KC積分得：Ct=C0e-kettcTlgc用對數(shù)表示：lgCt=-Ke3.303t+lgC0第53頁/共87頁2023/3/554二、零級消除動力學概念；

血漿藥物單位時間內(nèi)按恒定速度進行消除。例：某藥按10mgh-1消除。1001h10901h108010701h第54頁/共87頁2023/3/5551、消除能力達到飽和，按Vmax進行消除（與C無關）。2、時量曲線特征：特點=-Kdc積分得：

Ct=-Kt+C0dtct第55頁/共87頁2023/3/556

二種消除動力學的關系：

a、治療劑量時多數(shù)藥物按一級消除動力學消除；

b、藥量過大，超過機體最大消除能力則按零級消除動學消除；

c、當藥物消除至Vmax以下，則轉為一級動力學消除；零級一級tＣVmax第56頁/共87頁2023/3/557混合消除動力學方程式（michaelis-menten方程式）；dcdt=-Vmax·CKm+C

Km—米氏常數(shù)當Km＞＞C時；dcdt=-Vmax·CKm=Ke·C當C＞＞Km時；dcdt=-VmaxVmax—消大除速率第57頁/共87頁2023/3/558第五節(jié)體內(nèi)藥物的時間—藥量關系

（時—量關系）

即；血漿藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。第58頁/共87頁2023/3/559一、一次給藥的時-量曲線下面積（AUC)AreaConcentrationCurveTcAUC第59頁/共87頁2023/3/560第60頁/共87頁2023/3/561

AUC大小反映；藥物進入血液循環(huán)的總量。AUC的計算方法：

1、AUC0∞=A—分布相時量曲線截距—分布速率常數(shù)B—消除相時量曲線截距—消除相速率常數(shù)AB+2、AUC0

∞=AUC0n+Cn/第61頁/共87頁2023/3/562二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration，Css)；多次給藥時，血藥濃度呈現(xiàn)水平波動時即為穩(wěn)態(tài)濃度。tc第62頁/共87頁2023/3/563第63頁/共87頁2023/3/564達到Css的條件；

給藥速度（RA）=消除速度（RE）CCCtttRA＞RERA＜RERA=RE第64頁/共87頁2023/3/565Css的計算（平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度）；Css=AUC（單劑量）Css·max計算（穩(wěn)態(tài)時的峰濃度）Css·max=F·DVss×（11－e-ke）Css·min計算（穩(wěn)態(tài)時的谷濃度）Css·min=Css·max×e-ke-給藥間隔時間第65頁/共87頁2023/3/566第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)

消除半衰期（half-lifetime，t1/2）一、t1/2的概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時間。50100T1/2Tc第66頁/共87頁2023/3/567二、一級動力學消除t1/21、t1/2計算：t1/2=0.693Ke（推導公式見P22）t1/2為常數(shù)，數(shù)值與Ke有關，與藥物濃度無關。

－第67頁/共87頁2023/3/5682、t1/2的實際意義：（1）t1/2是反映藥物消除快慢的藥動學參數(shù)；

t1/2長消除慢t1/2短消除快（2）根據(jù)t1/2確定給藥間隔時間；給藥間隔時間約為一個t1/2較安全、有效。（3）預測停藥后藥物從體內(nèi)基本消除的時間；約經(jīng)4～5個t1/2藥物基本排除體外。第68頁/共87頁2023/3/569第69頁/共87頁2023/3/570（4）預測連續(xù)給藥達Css的時間（約經(jīng)4～5個t1/2）；c100507515017587.5187.5193.8196.5198.493.896.998.4

Ｄ＝100給藥間隔期=t1/2

123456t1/2Emin第70頁/共87頁三、零級動力學消除t1/2（推導公式見P22）t1/2=0.5C0K0

可見；零級動力學消除，t1/2與血漿藥物初始濃度成正比，即C0（劑量）越大，t1/2越長。第71頁/共87頁2023/3/572

血漿清除率（plasmaclearance，CL）一、概念即；單位時間內(nèi)有多少容積血漿中所含藥物被機體消除。二、計算公式：

CL=

單位：ml/min

或L/hAA-體內(nèi)藥物總量AUC0

∞第72頁/共87頁2023/3/573

表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）一、概念：即；理論上藥物在體液中分布的容積數(shù)。Vd=ACA—藥物總量C—血藥濃度上式可見：Vd值大分布廣；Vd值小分布窄；第73頁/共87頁2023/3/574二、Vd的計算：C0AVd=C0lgCtA—體內(nèi)藥物總量第74頁/共87頁2023/3/575生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）一、概念：藥物進入體循環(huán)的相對量（與給藥量相對）和速度。

F=100%DAA—體內(nèi)藥物總量D—用藥量第75頁/共87頁2023/3/576第76頁/共87頁2023/3/5771、絕對生物利用度=

（用于藥動學計算）血管外給藥AUC靜脈注射AUC100%TC第77頁/共87頁2023/3/5782、相對生物利用度=（用于評比制劑質量）受試藥AUC標準藥AUC100%標準藥受試藥tc第78頁/共87頁2023/3/5793、生物等效性（bioequivalence)

藥