乳腺癌her基因處于何種狀態(tài)使用赫賽汀治療第1頁/共36頁1=-

基因拷貝數(shù)2=-

mRNA

轉(zhuǎn)錄3=-

細胞表面受體蛋白表達4=-

細胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常擴增/過度表達細胞核細胞質(zhì)細胞膜1234CBA人體表皮生長因子受體２第2頁/共36頁HER2陽性對治療的意義HER2陽性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期HER2陽性

3年HER2陰性

6–7年SlamonDJetal.Science1987;235:177–82第3頁/共36頁如何篩選適合赫賽汀?治療的患者？赫賽汀?治療赫賽汀?治療赫賽汀?治療重新檢測FISH患者腫瘤標本第4頁/共36頁赫賽汀?

全球第一種延長HER2陽性

轉(zhuǎn)移性乳腺癌生存的人源化單抗第5頁/共36頁赫賽汀?：靶向腫瘤基因的人源化單抗用于治療HER2陽性乳腺癌治療結(jié)果生存率提高達45%療效改善并持續(xù)維持生活質(zhì)量95%人源化,5%鼠抗，具有高度親和性

(Kd=0.1nM)和特異性，顯著降低免疫原性(HAMA)第6頁/共36頁HER2過度表達細胞赫賽汀與HER2受體結(jié)合生長信號被阻斷抑制腫瘤細胞生長赫賽汀?

作用機理第7頁/共36頁赫賽汀與過度表達HER2受體的細胞表面結(jié)合誘導NK細胞和巨噬細胞攻擊腫瘤細胞NK細胞和巨噬細胞釋放各種活性因子溶解腫瘤細胞NK細胞巨噬細胞赫賽汀?

作用機理第8頁/共36頁赫賽汀?聯(lián)合化療增加抗腫瘤效果

去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型BaselgaJetal.CancerRes1998;58:2825–31腫瘤體積

(cm3)24201612840 5 15 25 35 45 5 15 25 35 45時間(天數(shù))時間(天數(shù))對照赫賽汀?阿霉素紫杉醇化療化療+赫賽汀?腫瘤體積

(cm3)24201612840第9頁/共36頁藥代動力學半衰期

=28.5±5.0天血漿完全清除時間

=體內(nèi)完全清除藥物時間需24周

(在赫賽汀?用藥后6月內(nèi)使用蒽環(huán)類藥物時應注意心臟毒性)第10頁/共36頁時間（周數(shù)）赫賽汀?(μg/mL)每周給藥每3周給藥140120100806040200 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34時間(周數(shù))赫賽汀?(μg/mL)140120100806040200 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34赫賽汀每周和每3周給藥血清濃度對比第11頁/共36頁赫賽汀?

關(guān)鍵性臨床介紹第12頁/共36頁赫賽汀關(guān)鍵性的臨床試驗1992－1995單藥應用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995－1998與化療藥物聯(lián)合應用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002中國注冊臨床：單藥治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌歐洲上市

美國上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國上市第13頁/共36頁赫賽汀?單藥治療HER2陽性乳腺癌研究設計：開放、單組、多中心臨床研究蒽環(huán)類化療者94%紫杉醇化療者67%放療者71%內(nèi)分泌治療者57%BM或干細胞移植者26%進展期轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2陽性

IHC2+/3+

均接受1-2個化療方案無效n=222

CobleighMAetal.JClinOncol1999;17(9):2639-48第14頁/共36頁CobleighMAetal.JClinOncol1999;17:2639–48No.of

responders(%)REC=ResponseEvaluationCommittee（獨立療效評價委員會）ITT=intenttotreat（意向治療）赫賽汀?單藥治療HER2陽性乳腺癌有效率第15頁/共36頁疾病進展時間(n=222)生存期(n=222)中位數(shù)

=3.1

月22%病人病情穩(wěn)定達

6個月中位數(shù)

=13月概率時間(月)1.00.80.60.40.20時間(月)概率1.00.80.60.40.20 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30CobleighMAetal.JClinOncol1999;17:2639–48赫賽汀?單藥治療HER2陽性乳腺癌第16頁/共36頁CobleighMAetal.,JClinOncol,1999,17,2639–48

良好的單藥治療有效率并具有持久的治療反應和良好的耐受性赫賽汀?單藥治療HER2陽性乳腺癌總結(jié)第17頁/共36頁赫賽汀?聯(lián)合化療III期臨床研究方案設計：開放、多中心隨機對照臨床研究入選病例（n=469）未用過蒽環(huán)類(AC)用過蒽環(huán)類赫賽汀?+ACn=143ACn=138赫賽汀?+紫杉醇n=92紫杉醇n=96轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)HER2陽性(IHC2+/3+)MBC尚未化療可測量病灶KPS≥60%SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92第18頁/共36頁赫賽汀?聯(lián)合化療療效總結(jié)H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位TTP(months)All3+7.8*

8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.07.4*

7.8*4.64.6有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位緩解時間（月）9.1*

9.36.75.910.5*

10.94.54.69.1*

10.06.15.6中位TTF(months)7.2*

7.15.65.15.8*

6.72.92.86.9*

7.04.54.4生存期（月）26.8

31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p<0.05All:n=4693+:n=349H=赫賽汀AC=蒽環(huán)類P=紫杉醇SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92第19頁/共36頁IHC3+

乳腺癌患者總生存率1.00.80.60.40.20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 501825時間(月)H+PP40%H+CTCTp<0.051.00.80.60.40.202029 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50時間(月)生存概率45%生存概率SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92第20頁/共36頁赫賽汀?中國注冊臨床目的 評價赫賽汀?在HER22+/3+轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的療效和安全性研究時間開始時間 2001年6月結(jié)束時間 2002年6月獲得IDP時間 2002年9月第21頁/共36頁赫賽汀?中國注冊臨床療效總結(jié)腫瘤反應率參加中心總例數(shù)CRPRPDSD總體有效率

ITT(%)北京

307

醫(yī)院701511/7醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院301111/3上海腫瘤醫(yī)院603303/6天津腫瘤醫(yī)院1121533/11武漢同濟醫(yī)院401301/4Total312717529.03(9/31)第22頁/共36頁赫賽汀關(guān)鍵性的臨床試驗總結(jié)聯(lián)合化療(泰素VS

泰素+赫賽汀?)中位TTP

3.07.1

月有效率 1749%總生存率 1825

月赫賽汀?單藥(二線/三線用藥)18%

腫瘤反應率中位生存期16.4

月/反應持續(xù)時間9

月赫賽汀?單藥(一線用藥)35%

有效率中位生存期24.4

月/反應持續(xù)時間

16

月第23頁/共36頁臨床安全性第24頁/共36頁輸液相關(guān)反應注射相關(guān)發(fā)熱和寒顫發(fā)生率40%，多為輕到中度無常見化療藥物毒性反應如嚴重惡心、嘔吐，也無脫發(fā)、血液系統(tǒng)毒性寒顫發(fā)熱疼痛乏力惡心嘔吐頭痛首次注射后續(xù)注射不良事件發(fā)生率（%）第25頁/共36頁所有不良反應事件所有不良事件(p￡0.05)注:注射相關(guān)反應在第二次及以后發(fā)生率<5%寒顫發(fā)熱關(guān)節(jié)痛失眠腹瀉咳嗽心動過速意外受傷

H+P輕度 中度 重度P患者(%) 0 20 40 60 80 100患者(%) 0 20 40 60 80 100H+PPSlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92第26頁/共36頁心臟安全性聯(lián)合研究

H0648g發(fā)生心衰患者人數(shù)

發(fā)生心衰的百分比嚴重度分級

%I級

%II級

%III級

%IV級

%

未評估H+AC

(n=143)38

27%

6

3

7

9

2AC

(n=135)10

7%

2

1

1.5

1.5

1H+P

(n=91)11

12%

4

3

2

0

2P

(n=95)1

1%

0

0

0

1

0第27頁/共36頁赫賽汀?安全性總結(jié)心臟毒性目前赫賽汀?不應聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療嚴重輸液相關(guān)反應赫賽汀?不推薦用于因晚期腫瘤并發(fā)癥所至靜息時呼吸困難患者 第28頁/共36頁

提高總體生存率延緩疾病進展時間延長無病生存期延長治療失敗時間

赫賽汀的關(guān)鍵性臨床總結(jié)第29頁/共36頁赫賽汀在中國批準的適應癥治療HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，作為單一藥物治療已接受過一個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌專利保護期至2016年

第30頁/共36頁赫賽汀?用法首劑

4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈滴注，觀察2小時維持劑量

2mg/kg，每周一次，30分鐘靜脈滴注療程 用至疾病進展止第31頁/共36頁赫賽汀溶液的配置以針筒抽取20ml無菌注射用水注入凍晶粉末瓶中，輕搖使粉末均勻溶解即可，請勿劇烈震蕩。用赫賽汀?包裝配送的無菌注射用水配置的溶液在2-8oC下可保存28天，并可多次抽取。將配置好的溶液標示使用期限，配置成的溶液濃度為21mg/ml，共約21ml。按推薦劑量抽取所需量加入250ml生理鹽水用于靜脈滴注。第32頁/共36頁赫賽汀的用量和包裝所需溶液的體積=體重（Kg）劑量（4mg/Kg負荷量或2mg/Kg維持量）

21（mg/ml，配置好溶液的濃度）赫賽汀?440mg

凍干粉20ml

無菌注射用水第33頁/共36頁

赫賽汀?每周一次方案Contin