關(guān)于細胞信號轉(zhuǎn)導第1頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞信號轉(zhuǎn)導的重要性生物體的生命活動受遺傳信息及環(huán)境變化信息的調(diào)節(jié)控制。細胞的基因表達及增殖、分化、生長、衰老、死亡、代謝、神經(jīng)傳導、免疫等生存依賴于精巧調(diào)控的細胞間、細胞內(nèi)分子通訊網(wǎng)絡內(nèi)環(huán)境恒穩(wěn)態(tài)第2頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五對于多細胞生物來說，為了協(xié)調(diào)和配合各組織細胞之間的功能活動，需要對各組織細胞的物質(zhì)代謝或生理活動進行調(diào)節(jié)。此外當外界環(huán)境變化時也需通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。細胞信息的傳遞是由許多不同的信息物質(zhì)所組成的信息傳遞鏈來完成的。第3頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五貝時璋：根據(jù)生物物理學的觀點，無非是自然界三個量綜合運動的表現(xiàn)，即物質(zhì)、能量和信息在生命系統(tǒng)中無時無刻地在變化，這三個量有組織、有秩序的活動是生命的基礎(chǔ)。信息流起著調(diào)節(jié)控制物質(zhì)和能量代謝的作用。

薛定諤：“生命的基本問題是信息問題”

貝時璋院士(1903.10.10～)，實驗生物學家，細胞生物學家，教育家。我國細胞學、胚胎學的創(chuàng)始人之一，我國生物物理學的奠基人薛定諤（1887～1961）奧地利物理學家，概率量子力學的創(chuàng)始人第4頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

外部環(huán)境刺激單細胞生物直接反應多細胞生物多級調(diào)節(jié)第5頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞信號轉(zhuǎn)導:化學信號是細胞分泌的各種化學物質(zhì)并用以調(diào)節(jié)自身及其他細胞的代謝和功能能調(diào)節(jié)細胞生命活動的化學物質(zhì)(化學信號)稱為信息物質(zhì)指特定的化學信號在靶細胞內(nèi)的傳遞過程第6頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞信息傳遞方式通過相鄰細胞的直接接觸通過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細胞的代謝和功能第7頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五跨膜信號轉(zhuǎn)導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應第8頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五跨膜信號轉(zhuǎn)導的一般步驟第9頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

§1信息物質(zhì)SignalMolecules第10頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

一、信息物質(zhì)（一）細胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)是由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。（一）細胞間信息物質(zhì)

（二）細胞內(nèi)信息物質(zhì)第11頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞間信息物質(zhì)的化學本質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂肪酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等第12頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五1、神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(synapticsignal)

特點由神經(jīng)元細胞分泌；通過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；作用時間較短。例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等細胞間信息物質(zhì)的分類第13頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五2、內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(endocrinesignal)特點由特殊分化的內(nèi)分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞；大多數(shù)作用時間較長。

例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等第14頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五含氮激素(蛋白質(zhì)和肽類)如腎上腺素、甲狀腺、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等按激素受體的分布部位：胞內(nèi)受體激素:甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素:除甲狀腺素外其他的含氮激素

按內(nèi)分泌激素的化學組成分為第15頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五3、局部化學介質(zhì)又稱旁分泌信號(paracrinesignal

特點由體內(nèi)某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。例如生長因子、細胞因子、前列腺素等。第16頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五4、氣體信號例如*NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO

*血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO

等第17頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五5、其他有些細胞間信息物質(zhì)能對同種細胞或分泌細胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrinesignal)。有些細胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。第18頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五第一信使物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)。

第二信使(secondarymessenger)：在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、腺苷-3‘,5’-環(huán)化一磷酸（cAMP）、鳥苷-3‘,5’-環(huán)化一磷酸（cGMP）、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。

第三信使(thirdmessenger)：負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質(zhì)。（二）細胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

第19頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞內(nèi)信息物質(zhì)的化學本質(zhì)無機離子：如Ca2+

脂類衍生物：如DAG、Cer（神經(jīng)酰胺）糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子RasPr第20頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五第二信使由細胞表面受體接受信號后轉(zhuǎn)換而來的細胞內(nèi)信號稱為第二信使第21頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五二、信號分子的傳遞方式（一）內(nèi)分泌信號(endocrinesignaling)傳遞（二）旁分泌信號(paracrinesignaling)傳遞（三）自分泌信號(autocrinesignaling)傳遞第22頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五.............CellA內(nèi)分泌信號：由內(nèi)分泌細胞合成并分泌到細胞外進行信號傳導的分子稱為內(nèi)分泌信號。一般為激素類物質(zhì)。這類信號分子通訊方式的距離最遠，覆蓋整個生物體。第23頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五...............CellACellB旁分泌信號：分泌到細胞外后只能作用于鄰近細胞的信號分子稱為旁分泌信號。如生長因子(growthfactors)蛋白

第24頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五.........

....Cell自分泌信號：局部介質(zhì)中的某些信號分子也作用于分泌細胞本身,如前列腺素(prostaglandin,PG)是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物(主要是由花生四烯酸合成的),它不僅能夠控制鄰近細胞的活性,也能作用于合成前列腺素細胞自身,通常將由自身合成并作用于自身的信號分子稱為自分泌信號。

第25頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五§2

受體Receptor第26頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五受體（receptor）是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（ligand）（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。一般至少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域。當受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學效應。第27頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五受體的分類第28頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五第29頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域，一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個結(jié)合位點，一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點。在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應的配體，則釋放出抑制蛋白。第30頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五糖皮質(zhì)激素受體激活（a）類固醇激素通過擴散穿過細胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點；（d）被激活的復合物進入細胞核；（e）與DNA增強子區(qū)結(jié)合；（f）促進受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。第31頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞表面受體第32頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五三種類型的細胞表面受體第33頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五離子通道偶聯(lián)受體（ino-channellinkedreceptor）具有離子通道作用的細胞膜受體稱為離子通道受體，這種受體見于可興奮細胞間的突觸信號傳導，產(chǎn)生一種電效應。第34頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五離子通道偶聯(lián)受體與信號傳導①動作電位到達突觸末端，引起暫時性的去極化；②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道，導致鈣離子進入突觸球；③Ca2+濃度提高誘導分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)；④Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)；⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴散到達突觸后細胞的表面受體；⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合，改變受體的性質(zhì)；⑦離子通道開放，離子得以進入突觸后細胞；⑧突觸后細胞中產(chǎn)生動作電位。第35頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinicacetylcholinereceptor）是研究得比較清楚的離子通道偶聯(lián)受體，它存在于脊椎動物骨骼肌細胞以及某些魚的放電器官細胞的質(zhì)膜上，受體與乙酰膽堿結(jié)合，引起Na+通道的開放，Na+流入靶細胞，使得質(zhì)膜去極化并引起細胞的收縮。第36頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteinlinkedreceptor）這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似∶都是一條多肽鏈，并且有7次α螺旋跨膜區(qū)。這種7次跨膜受體蛋白的超家族包括視紫紅質(zhì)（脊椎動物眼中的光激活光受體蛋白），以及脊椎動物鼻中的嗅覺受體。每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個α螺旋的跨膜區(qū)，信號分子與受體的細胞外部分結(jié)合，并引起受體的細胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。第37頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五G蛋白在信號轉(zhuǎn)導中的作用第38頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五G-蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞可歸納為

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學效應第39頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五酶聯(lián)受體（enzymelinkedreceptor）這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號放大，又稱催化受體（catalyticreceptor）。按照受體的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性將此類受體分為兩大類：缺少細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。第40頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五缺少細胞內(nèi)酪氨酸激酶的酶聯(lián)受體非酪氨酸激酶受體（nonreceptortyrosinekinases）就是缺少細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。雖然這種受體本身沒有酶的結(jié)構(gòu)域，但實際效果與具有酶結(jié)構(gòu)域的受體是一樣的。受體與酪氨酸激酶是分開的，配體與受體結(jié)合后，受體形成二聚體，兩個酪氨酸激酶分別與受體結(jié)合并被激活。第41頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五具有細胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的酶聯(lián)受體細胞內(nèi)具有催化結(jié)構(gòu)域的酶聯(lián)受體有很多種類型，包括具有鳥苷環(huán)化酶活性受體酪氨酸磷酸酶的活性受體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性受體酪氨酸蛋白激酶的活性受體第42頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五受體的功能識別特異的信號物質(zhì)--配體，識別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。把識別和接受的信號準確無誤的放大并傳遞到細胞內(nèi)部，啟動一系列胞內(nèi)生化反應，最后導致特定的細胞反應。使得胞間信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。第43頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五受體的主要特征受體與配體結(jié)合的特異性高度的親和力配體與受體結(jié)合的飽和性靶組織特異性結(jié)合可逆性配體濃度受體飽和度（％）第44頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五§3信息的傳遞途徑SignalTransductionPathway第45頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

一、細胞表面受體介導的信息傳遞cAMP-蛋白激酶途徑–cGMP-蛋白激酶途徑Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

酪氨酸蛋白激酶途徑

核因子途徑TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）途徑第46頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)第47頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五胞外信號受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質(zhì)磷酸化生物學效應該信號轉(zhuǎn)導途徑的級聯(lián)反應為:第48頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖原代謝的影響

腎上腺素＋受體

腎上腺素·受體復合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA糖元分解,血糖升高第49頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五1.cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+第50頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五1、cAMP的合成與分解第51頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)第52頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五2．cAMP的作用機理激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）第53頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五3．PKA的作用⑴對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。.對肝臟的作用.對肌肉的作用.對脂肪組織的作用.對心臟的作用第54頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五第55頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對基因表達的調(diào)節(jié)作用第56頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細胞膜核膜第57頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)第58頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五（二）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成1、cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP第59頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五信號轉(zhuǎn)導的級聯(lián)反應為:ANPNO,CO可溶性GCPKGcGMP受體型GC第60頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

第61頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五屬于單跨膜α螺旋受體第62頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化3、PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜生理效應：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。

NO：松弛血管平滑肌、擴張血管。第63頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五（三）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑*、組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)第64頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五信號傳導途徑為：配體受體PLCPIP2(4,5二磷酸磷脂酰肌醇)IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶或功能蛋白磷酸化生物學效應配體為乙酰膽堿、血管緊張素等第65頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３第66頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五第67頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五第68頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

肌質(zhì)網(wǎng)（Ca2+儲存器）

第69頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

DAG，IP3的功能IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細胞內(nèi)Ca2+釋放DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC第70頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能*、結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），其保守區(qū)分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含Cys（胱氨酸），DAG、TPA（血纖維蛋白溶酶原激活劑）結(jié)合部位C2：Ca2+

結(jié)合部位

調(diào)節(jié)域C3：ATP結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所

催化域第71頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五②調(diào)節(jié)基因表達PKC對基因的活化分為早期反應和晚期反應。*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。第72頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五肝細胞中兩個第二信使的協(xié)同作用，促進糖原分解并抑制糖原合成第73頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五PKC對基因的早期活化和晚期活化早期反應：磷酸化立早基因(immediate-earlygene)的反式作用因子，加速立早基因表達，合成第三信使。

晚期反應：第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應基因并導致細胞增生或核型變化。目錄第74頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM-PK(Ca2+－CaM激酶途徑)組成第75頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)（鈣受體蛋白）為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+結(jié)合后成為4Ca2+.CaM的活性形式并可激活CaM激酶，能磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。第76頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五CaM與靶蛋白結(jié)合鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)（鈣受體蛋白）為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+結(jié)合后成為4Ca2+.CaM的活性形式并可激活CaM激酶，能磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。第77頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

Ca2+－CaM激酶途徑的級聯(lián)反應包括：第78頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五磷脂酰絲氨酸

磷脂酶C-β三磷酸肌醇

二磷酸肌醇

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

第79頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑第80頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體等非受體型TPK（位于胞漿）如JAK—STAT途徑第81頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五受體酪氨酸激酶的激活及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導復合物的形成

第82頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域

(srchomology2domain)

細胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。

組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)SH2SH3第83頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五Ras蛋白原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的Gα亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。SOS(sonofsevenless)一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras、SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP與GDP的交換。第84頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。目錄第85頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

細胞外信號EGF、PDGF等具TPK活性的受體GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P細胞核反式作用因子調(diào)控基因表達細胞膜二聚化第86頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五2.JAKs-STAT途徑*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激動子

(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)組成第87頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五配體非催化性受體JAKsSTAT基因的轉(zhuǎn)錄第88頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五干擾素誘導JAK、STAT復合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制目錄第89頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)

TNFCer

等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

B第90頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五NF-

B的激活過程示意圖目錄第91頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。第92頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五（六）TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）途徑第93頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五

二、細胞內(nèi)受體介導的信息傳遞細胞內(nèi)受體存在于細胞漿或細胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)，屬配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。主要包括：類固醇激素受體家族：如糖皮質(zhì)激素受體(GR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、雄激素受體(AR)。除雌激素受體位于核內(nèi)，其余均位于核外與熱休克蛋白（heatshockprotein,HSP）結(jié)合存在，處于非活化狀態(tài)。甲狀腺激素受體家族：如維生素D3受體(VDR)、甲狀腺激素受體(TR)和維甲酸受體。此類受體位于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合，配體入核與受體結(jié)合后，激活受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。第94頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五通過細胞內(nèi)受體傳遞信息的第一信使有：①類固醇激素：包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素、雄激素等。②維生素：1,25-(OH)2D3、視黃酸。③甲狀腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）。第95頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五細胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)細胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域，一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個結(jié)合位點，一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點。在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應的配體，則釋放出抑制蛋白。第96頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五類固醇激素受體激活（a）類固醇激素通過擴散穿過細胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點；（d）被激活的復合物進入細胞核；（e）與DNA增強子區(qū)結(jié)合；（f）促進受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。第97頁，共111頁，2023年，2月20日，星期五激素進入細胞后，有些可與其胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復合物,有些則先與其在胞漿內(nèi)的受體結(jié)合,然后以激素-受體復合物的形式進入核內(nèi)，作用于染色體DNA，調(diào)節(jié)基因表達，從而影響細胞的物質(zhì)代謝和生理活動。第98頁，共111頁，2023年，