關(guān)于細胞信號轉(zhuǎn)導異常第1頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五本章基本要求掌握細胞信號轉(zhuǎn)導、膜受體和核受體的概念。掌握控制信號轉(zhuǎn)導蛋白活性的方式：通過配體、G蛋白及可逆磷酸化調(diào)節(jié)，通過信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)。熟悉G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導途徑。熟悉MAPK家族成員的信號轉(zhuǎn)導途徑。第2頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五熟悉受體上調(diào)、受體下調(diào)及超敏和減敏的概念。熟悉霍亂、肢斷肥大癥和家族性腎性尿崩癥的信號轉(zhuǎn)導障礙機制。了解腫瘤和高血壓心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導障礙機制。第3頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五Nobelprizesawardedforresearchinsignaltransduction第4頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五2000年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主（一）保羅-格林加德(1925-)

美國紐約市洛克菲勒大學分子和細胞科學實驗室，因發(fā)現(xiàn)多巴胺是如何在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用而獲得了諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。

“關(guān)鍵蛋白質(zhì)”

磷酸化或者脫磷酸化時導致“關(guān)鍵蛋白質(zhì)”功能和形狀上的改變。

第5頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五1999年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主（一）

布洛伯爾(1936-)

布洛伯爾1936年出生于德國沃爾于60年代前往美國，在紐約市洛克菲勒大學細胞生物學實驗室從事生物研究。早在70年代初，他便在新合成的蛋白質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這種對于控制蛋白質(zhì)穿越細胞器膜必不可少的信號。第6頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五1998年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主

1998美國藥理學家羅伯·佛契哥特&費瑞·慕拉德&路伊格納洛:發(fā)現(xiàn)氧化氮是一種可以傳遞信息的氣體，由此他們?nèi)藰s獲1998年諾貝爾醫(yī)學獎，得獎成就是共同發(fā)現(xiàn)空氣中的污染源氧化氮在人體循環(huán)系統(tǒng)中扮演傳遞訊號的角色。他們的發(fā)現(xiàn)導致對許多新藥的研發(fā)。第7頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五1994年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主（一）

羅德貝爾(M.Rodbell)(1925-1998)

羅德貝爾，美國人，他提出來G蛋白假說，因此獲得1994年諾貝爾醫(yī)學獎。

兩種細胞信息環(huán)節(jié):細胞膜上的激素受

體和細胞內(nèi)的酶。羅德貝爾的貢獻在于他認定這兩者

之間的信息轉(zhuǎn)導物質(zhì)是一族G蛋白。第8頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五1994年諾貝爾生理醫(yī)學獎得主（二）吉爾曼(G.Gilman)(1941-)

美國人，發(fā)現(xiàn)G蛋白質(zhì)以及它們在向細胞傳導信號方面的作用而獲獎。由于這種蛋白質(zhì)需要GTP才能發(fā)揮作用，所以將它定名為G蛋白。

第9頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)(signaltransductionsystem或cellsignalsystem)由受體或能接受信號的其他成分（如離子通道和細胞粘附分子）以及細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路組成。不同的信號轉(zhuǎn)導通路間具有相互聯(lián)系和作用，形成復雜的網(wǎng)絡(luò)。

細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述

第一節(jié)第10頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五細胞通訊（cellcommunication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細胞通訊主要有三種方式：

№1細胞間隙連接

№2膜表面分子接觸通訊

№3化學通訊細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述

第一節(jié)第11頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五細胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學通訊第12頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五化學通訊可分為4類：第13頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五(一)信號的接受和轉(zhuǎn)導

細胞信號分子（第一信使）

在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學信號,從產(chǎn)生和作用方式來看可分為:內(nèi)分泌激素神經(jīng)遞質(zhì)局部化學介導因子氣體分子

第14頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五激素的作用機制

水溶性激素：蛋白質(zhì)、肽類激素兒茶酚胺類激素脂溶性激素：類固醇類激素甲狀腺激素視黃酸12圖16-1第15頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五受體

跨膜受體（transmembraneprotein)

細胞內(nèi)受體第二信使及效應(yīng)蛋白

第16頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五.細胞膜受體的類型1.離子通道偶聯(lián)受體（ion-channel-linked–receptor）2.G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-linked-receptor）3.酶偶聯(lián)受體（enzyme-linked-receptor）

第17頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五（一）離子通道偶聯(lián)受體

1.作用：參與電興奮性細胞間的突觸信號快速傳遞

2.特點：受體本身構(gòu)成離子通道

3.舉例：N型乙酰膽堿，γ-氨基丁酸受體第18頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五（二）G蛋白偶聯(lián)受體

A

酶

Aa

受體——G蛋白——效應(yīng)蛋白

離子通道

第19頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

（三）酶偶聯(lián)受體

1.受體本身具有“酶”活性

2.受體結(jié)合部位在外

催化部位在內(nèi)

第20頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

細胞信號轉(zhuǎn)導過程是由細胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來實現(xiàn)的，信號轉(zhuǎn)導蛋白通常具有活性和非活性兩種形式，控制信號轉(zhuǎn)導蛋白活性的方式有：通過配體調(diào)節(jié)、通過G蛋白調(diào)節(jié)、通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)。第21頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五控制信號轉(zhuǎn)導蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)：第一信使或第二信使，如激素等配體釋放與受體結(jié)合或第二信使（IP3）等通過IP3受體釋放鈣離子。

第22頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五2.通過G蛋白調(diào)節(jié)G蛋白分子開關(guān)第23頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五MAPK家族酶的激活機制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)3.通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)第24頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈡信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)第25頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈢膜受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路舉例以GPCR介導的信號轉(zhuǎn)導通路為例Gs激活ACGi抑制ACGq激活PLCβG12激活小G

蛋白RhoGEF

而激活小G蛋白第26頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

(一)G蛋白偶聯(lián)受體家族

最大的受體家族受體家族結(jié)構(gòu)相似：

（1）一條多肽鏈組成的跨膜蛋白

（2）膜外配體結(jié)合的區(qū)域

跨膜7段不連續(xù)的肽段組成

膜內(nèi)與G蛋白結(jié)合的區(qū)域第27頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五接受信號1345672和G蛋白結(jié)合圖17-5第28頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五GTP-結(jié)合蛋白（G蛋白）

(GTPbindingprotein)

1.三聚體G蛋白,與膜受體偶聯(lián)

2.結(jié)構(gòu)：αβγ三種亞基固定于細胞膜內(nèi)側(cè)

3.特性：具GTP酶的活性GTPGDP第29頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五種類：（功能）Gs:(StimulatoryGprotein)(+)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGi:(inhibitoryGprotein)(-)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGq:活化磷脂酶C-β第30頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五圖17-8第31頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第32頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第33頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第34頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第35頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第36頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第37頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五1.cAMP依賴的蛋白激酶（A激酶）結(jié)構(gòu)：2個催化亞基，2個調(diào)節(jié)亞基的蛋白質(zhì)激活：別構(gòu)激活（別構(gòu)劑cAMP）圖17-9

A激酶作用：

ProPro-P

圖17-9第38頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五靶蛋白代謝途徑中的一些酶e.g.骨骼肌糖原代謝

激活一些特異基因的轉(zhuǎn)錄(轉(zhuǎn)錄因子磷酸化）

CREB(CRE結(jié)合蛋白)

A激酶

CREB-P+CRE(cAMP反應(yīng)元件)

代謝途徑中的一些酶e.g.骨骼肌糖原代謝

激活一些特異基因的轉(zhuǎn)錄(轉(zhuǎn)錄因子磷酸化）

CREB(CRE結(jié)合蛋白)

A激酶

CREB-P+CRE(cAMP反應(yīng)元件)

第39頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

ProPro-p

調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化e.g糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶轉(zhuǎn)錄因子磷酸化e.gCREB（CRE結(jié)合蛋白）磷酸化

CRE（cAMP反應(yīng)元件）促進有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄第40頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

β腎上腺素能受體胰高血糖素受體激活Gs增加AC活性cAMPPKA促進心肌鈣轉(zhuǎn)運心肌收縮性增強增加肝臟糖原分解進入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄

使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達1.通過Gs，激活AC，并引發(fā)cAMP-PKA途徑第41頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第42頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五2.通過Gi，抑制AC活性，導致cAMP水平降低，導致與Gs相反的效應(yīng)第43頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五3.通過Gq蛋白，激活PLCβ，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3第44頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五4.G蛋白-其他磷脂酶途徑第45頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五5.通過GRCP激活MAPK途徑及PI3K-PKB途徑第46頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五G蛋白—與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族G＋GTP激活態(tài)（開）G＋GDP失活態(tài)（關(guān)）①“大G”：由αβγ三個亞基組成

Gα能與GTP或GDP結(jié)合，有內(nèi)在的GTP酶活性，起“分子開關(guān)作用”②“小G”21000～28000位于細胞內(nèi)只有Gα功能（Ras,微管蛋白β亞基）在將信號從細胞膜外傳遞至細胞核的過程中，Ras蛋白起著非常重要的作用。整個過程開始于生長因子（如EGF或PDFG）等與各自受體的細胞外功能域結(jié)合第47頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

G蛋白介導的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑G蛋白IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶腺苷酸環(huán)化酶（AC）DG-蛋白激酶CPLC

β第48頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五G蛋白介導的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑經(jīng)三種途徑下傳

?β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-R

Gsα

Gi

GqαACPLCβcAMPPIP2IP3PKADAG(DG)Ca2+釋放

靶蛋白靶基因轉(zhuǎn)錄PKC靶蛋白的磷酸化

磷酸化-+++第49頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五二、細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要介紹受體調(diào)節(jié)1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少

（肥胖者細胞膜上IR數(shù)量減少親和力降低，使

胰島素不能發(fā)揮正常生理作用，出現(xiàn)糖尿?。?/p>

向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多

（如甲狀腺激素使β2受體增多，易出現(xiàn)心悸）

第50頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五脫敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退，對特定配體的反應(yīng)性減弱。

（心衰患者β受體對去甲腎上腺素低敏，心縮力低）高敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強，對特定配體的反應(yīng)性增強。

（老年性支氣管哮喘病人支氣管平滑肌β受體高敏）2.受體親和力調(diào)節(jié)

受體磷酸化與脫磷酸化第51頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞再循環(huán)溶酶體降解PKA及GRK使腎上腺素β2受體脫敏第52頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)信號轉(zhuǎn)導異常的原因和機制

一、信號轉(zhuǎn)導異常的原因（一）生物學因素（二）理化因素（三）遺傳因素（四）免疫學因素（五）內(nèi)環(huán)境因素第53頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈠生物學因素通過Toll樣受體介導在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病第54頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五TLR(Toll-likeReceptor)果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白TLR4（1998），哺乳動物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白跨膜受體胞外部分：富含亮氨酸重復序列胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似第55頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第56頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gsα亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量Cl和H2O持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔引起嚴重腹瀉和脫水。書第57頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五腸腔GsCT霍亂

(Cholera)ACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+機制

(mechanism)第58頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈡理化因素體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導成分是致癌物的作用靶點機械刺激電離輻射

如多環(huán)芳烴化合物-鳥苷酸加合物能誘導小G蛋白K-Ras基因12和13密碼子突變，Ras的GTP酶活性降低，Ras處于激活狀態(tài)，使Ras-Raf-MEK-ERK系統(tǒng)激活，導致細胞異常增殖。第59頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈢遺傳因素染色體異常信號轉(zhuǎn)導蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變TSH抵抗征，甲狀腺功能減退。

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的功能獲得性突變甲亢。第60頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五顯性負性作用

（dominantnegativeeffect）：某些信號轉(zhuǎn)導蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉(zhuǎn)導蛋白的作用。

組成型激活突變（constitutivelyactivatedmutation）

某些信號轉(zhuǎn)導蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。第61頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈣免疫學因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機制自身免疫性疾?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。

@重癥肌無力

@自身免疫性甲狀腺病

抗受體抗體的產(chǎn)生機制尚不清楚抗受體抗體的類型：

§刺激型抗體

§阻斷型抗體第62頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導通路，使靶細胞功能亢進。如Graves病。阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路的效應(yīng)，導致靶細胞功能低下。如橋本病、重癥肌無力。第63頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五自身免疫性甲狀腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。第64頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細胞增殖GsGq(1)信號轉(zhuǎn)導(signaltransduction)第65頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五(2)

機制

(mechanism)抗TSH抗體刺激性抗體阻斷性抗體第66頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五表現(xiàn)

(manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼第67頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫第68頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈤內(nèi)環(huán)境因素

如缺氧、缺血、炎癥、創(chuàng)傷等使內(nèi)環(huán)境紊亂，造成神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，使神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞因子、炎癥介質(zhì)大量釋放，導致信號轉(zhuǎn)導異常。第69頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五二、信號轉(zhuǎn)導異常的發(fā)生環(huán)節(jié)

無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應(yīng)，使細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導致疾病。

第70頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五以尿崩癥為例

ADH-V2受體位于遠端腎小管或集合管上皮細胞膜上，當ADH與受體結(jié)合時激活GsAC活性PKA使微絲微管磷酸化促進位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細胞管腔側(cè)膜管腔內(nèi)水進入細胞腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮按逆流倍增機制尿量減少。

第71頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導致：

ADH分泌減少中樞性尿崩癥

ADH-V2受體變異腎小管上皮細胞水通道蛋白（AQP2）異常集合管上皮細胞對ADH的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導致：

ADH分泌減少中樞性尿崩癥

ADH-V2受體變異腎小管上皮細胞水通道蛋白（AQP2）異常第72頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五V2R(1)ADH的信號轉(zhuǎn)導

(signaltransductionofADH)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O第73頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常(2)發(fā)病機制

(mechanism)(3)表現(xiàn)

(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低第74頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第三節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病一、受體、信號轉(zhuǎn)導障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導蛋白的缺陷特定信號轉(zhuǎn)導過程減弱或中斷激素抵抗征第75頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈠雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征原因和機制：AR減少和失活性突變AIS可分為：男性假兩性畸形特發(fā)性無精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮第76頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈡胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常，包括受體合成減少受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸受體TPK活性降低，如甘氨酸1008突變?yōu)槔i氨酸，

胞內(nèi)區(qū)TPK結(jié)構(gòu)異常2.自身免疫性胰島素受體異常

血液中存在抗胰島素受體的抗體第77頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五Insulinpathway第78頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五二、受體、信號轉(zhuǎn)導過度激活與疾病某些信號轉(zhuǎn)導蛋白過度表達某些信號轉(zhuǎn)導蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體信號轉(zhuǎn)導通路過度激活第79頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有30~40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。如肢端肥大癥和巨人癥第80頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)巨人癥及肢端肥大癥的機制30％～40％垂體腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持續(xù)激活AC活性↑，cAMP↑GH分泌↑第81頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五肢端肥大身材高大(2)表現(xiàn)

(manifestations)

第82頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五三、多個環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導異常與疾病第83頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

㈠腫瘤1.促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導過強⑴生長因子產(chǎn)生增多：多種腫瘤組織能分泌生長因子⑵受體的改變①某些生長因子受體表達異常增多：腫瘤組織有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B擴增及EGFR的過度表達。②突變使受體組成型激活：多種腫瘤組織中證實有RTK的組成型激活。第84頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五⑶細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白的改變

如小G蛋白Ras的基因突變使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活導致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。第85頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五2.抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導過弱

生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉(zhuǎn)導通路異常細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失第86頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五Smad2

SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7細胞膜胞漿核膜ⅡⅠⅡⅠGSBetalycnEndoglin（TGF-β）2TGF-β途徑（—）第87頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈡高血壓心肌肥厚1.促心肌肥厚的信號：

牽拉刺激直接導致信號轉(zhuǎn)導、基因表達改變促進分泌生長因子、細胞因子激素信號CA、AngⅡET-1↑GPCR

細胞增殖局部體液因子TGF-β、FGF第88頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五細胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化H+外流增加、Na+內(nèi)流增加心肌細胞被拉長、膜變形Na+內(nèi)流↑PI-3KJAK-STAT⑴⑵⑶⑷2.激活的信號轉(zhuǎn)導通路第89頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第90頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五血小板源性生長因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF）成纖維細胞生長因子(FibroblastGrowthFactor，F(xiàn)GF)受體酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)生長因子受體結(jié)合蛋白2(growthfactorreceptor-boundprotein2，Grb2)第91頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五大鼠肉瘤(ratsarcoma，Ras)

GTP酶激活蛋白(GTPaseactivatingprotein,GAP)G蛋白耦聯(lián)受體激酶（Gprotein-coupledreceptorkinase，GRK)鳥苷酸交換因子（SonofSevenless，SOS

）第92頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五有絲分裂原蛋白激酶系統(tǒng)

（mitogen-activatedkinase,MAPK）MAPK激酶（MAPKK又稱為MEK）MAPKK激酶（MAPKKK）細胞外信號調(diào)節(jié)激酶extracellularsignal-regulated

kinase，ERK1/ERK2）Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性第93頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五肉瘤病毒基因（src為sarcoma縮寫，Src

）活化蛋白1（activatorprotein-1,AP-1）磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase，PI-3K)磷脂酶C（phospholipaseC，PLC)，甘油二脂(diacylglycerol，DAG)三磷酸肌醇（inositol1,4,5triphosphate，IP3)第94頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)Janus激酶(JAK

）信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，

STAT

）環(huán)-磷酸腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)第95頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五順式作用元件(cis-actingelement)

指與特定蛋白質(zhì)編碼區(qū)連鎖在一起的對轉(zhuǎn)錄起調(diào)控作用的DNA序列結(jié)構(gòu)，包括啟動子、增強子和近來發(fā)現(xiàn)的抑制子（沉寂子silencer）。

啟動子（promotor）

增強子（enhancer）

第96頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五反式作用因子指能直接或間接地識別或結(jié)合各順式調(diào)控元件核心序列（8-12bp）上，參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄效率的一組蛋白質(zhì)。絕大多數(shù)真核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子由某一基因表達后，通過與特異的順式作用元件相互作用(DNA-蛋白質(zhì)相作用）反式激活另一基因的轉(zhuǎn)錄，故稱反式作用蛋白或反式作用因子。第97頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五㈢炎癥:自學㈣其他疾病：自學第98頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五本章小結(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、代謝、適應(yīng)、防御和凋亡等多方面的作用，它們的異常與疾病如腫瘤、心血管病、糖尿病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。第99頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五本章小結(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是由受體或能接受信號的其他分子（如離子通道和細胞粘附分子）以及細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路組成。細胞信號轉(zhuǎn)導過程是由受體（膜受體或核受體）接受信號，并啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的過程。第100頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五本章小結(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導過程是由細胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來實現(xiàn)的：控制信號轉(zhuǎn)導蛋白活性的方式有：通過配體調(diào)節(jié)、通過G蛋白調(diào)節(jié)、通過可逆

磷酸化調(diào)節(jié)；最終通過信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)控制信號轉(zhuǎn)導。第101頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五本章小結(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導的基本過程：配體與受體（膜或細胞內(nèi)受體）結(jié)合，通過第二信使或細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路的信號轉(zhuǎn)導蛋白活性變化，最終通過對靶蛋白的調(diào)節(jié)實現(xiàn)其生物學效應(yīng)。第102頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五1.三聚體G蛋白,與膜受體偶聯(lián)

2.結(jié)構(gòu)：αβγ三種亞基固定于細胞膜內(nèi)側(cè)

3.特性：具GTP酶的活性

4.組成：Gs(+)AC,Gi(-)AC,Gq(+)PLCG蛋白的組成GTPGDP第103頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五G蛋白調(diào)節(jié)的機制第104頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五G蛋白調(diào)節(jié)的機制G蛋白復合體（Gβγ-Gsα-GDP)關(guān)配體與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，暴露與G蛋白結(jié)合部位。G蛋白耦聯(lián)受體與G蛋白復合體結(jié)合，GTP取代Gsα上的GDP（開）。Gβγ

與Gsα分離，Gsα-GTP向效應(yīng)蛋白移動。Gsα-GTP與效應(yīng)蛋白結(jié)合并激活AC，GTP被GDP取代后與效應(yīng)蛋白分離。Gsα-GDP與Gβγ

重新結(jié)合（關(guān)）。第105頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五G蛋白介導的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑經(jīng)三種途徑?β-Rα2-R，M-Rα1-R，ET-R