關(guān)于細(xì)菌耐藥與抗菌藥物素合理使用第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五前言細(xì)菌的功與過楊過與小龍女第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五主要內(nèi)容當(dāng)前抗菌藥物使用情況當(dāng)前細(xì)菌耐藥情況流行病學(xué)耐藥機制細(xì)菌耐藥的原因合理使用抗菌藥物控制或減緩細(xì)菌耐藥的對策第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五目前抗生素應(yīng)用狀況

應(yīng)用范圍應(yīng)用類型有疑問的應(yīng)用人類用(50%)醫(yī)院20%20%-50%不需要社區(qū)80%農(nóng)業(yè)用(50%)治療性20%40%-80%高度懷疑預(yù)防或促生長80%第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五我國抗生素使用現(xiàn)狀醫(yī)生處方中抗生素所占比例：城區(qū)感冒患者——占70%

農(nóng)村感冒患者——占85-92%抗生素抑菌與殺菌聯(lián)合使用城區(qū)感冒患者使用2種抗生素占51%

聯(lián)合使用中不正確占22%

農(nóng)村感冒患者使用

2種抗生素占42%

聯(lián)合使用中不正確的占72-84%第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五我國抗菌藥物實際使用率三級醫(yī)院70%二級醫(yī)院80%一級醫(yī)院90%WHO最新統(tǒng)計資料我國住院患者抗生素使用率為80%(國際水準(zhǔn)30%)第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物耐藥性嚴(yán)重MRSA70%、MRCNS80%,居全球前列紅霉素耐藥肺炎鏈球菌70%以上全球前列喹諾酮類耐藥大腸埃希菌60%全球首位產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌40%耐亞胺培南銅綠假單胞菌20%~30%泛耐銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌5~10%第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥機制產(chǎn)酶機制改變靶位孔道蛋白缺失泵出機制L菌株生物膜第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五耐藥機制－生物膜滲透限制生長速度的影響休眠菌（persisters）：初始的細(xì)菌CFU呈對數(shù)級減少后，再增加抗生素濃度不再對剩下的細(xì)菌有殺滅作用，最終導(dǎo)致了被膜菌的高度耐藥第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五ESBLs酶(A)主要由克雷白菌屬和大腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)傳播在體外試驗中，可使三代頭孢和氨曲南的抑菌環(huán)縮小，但并不一定在耐藥范圍加克拉維酸可使其抑菌環(huán)擴大(≥5mm)碳青烯類.酶抑制劑.頭霉素類第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五金屬酶(B)多見于擬桿菌屬.軍團軍屬.黃桿菌屬.沙雷氏菌屬酶活性部位含2價金屬離子,Zn2+為主染色體介導(dǎo)滅活碳青烯類.頭孢類.青霉素類可被EDTA所以致第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五AmpC酶主要由陰溝腸桿菌.弗勞地枸櫞酸桿菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生染色體介導(dǎo)碳青烯類.頭孢四代有效第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗生素分類及耐藥機制作用機理耐藥機制?-內(nèi)酰胺類干擾細(xì)胞壁合成產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶；LBP改變，過期氨基糖甙類作用于菌體內(nèi)核糖體，抑制蛋白合成，并破壞細(xì)胞膜完整性細(xì)菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶，乙酰轉(zhuǎn)移酶，使之磷酸化，乙?；蛳佘栈Т蟓h(huán)內(nèi)酯類作用與細(xì)菌核糖體，抑制蛋白合成靶位變異，降低藥對核糖體的結(jié)合力；膜通透性障礙，泵出，水解大環(huán)內(nèi)酯環(huán)糖肽類藥與粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，生成復(fù)合物，阻斷C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸變異成D-乳酸或D-絲氨酸，喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA促旋酶與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亞基中的Ser-84或Glu-88改變；外膜通透性降低；外排泵出；過期第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué)2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌

不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬

黃桿菌屬第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五非發(fā)酵菌耐藥的主要機制賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)：

ESBLsAmpC酶非金屬碳青酶烯酶金屬酶……降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度：

孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進入菌體內(nèi)

主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外

第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五MDR（多重耐藥）指細(xì)菌對包括頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其它類（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等抗生素中的至少3類耐藥。XDR(極端耐藥）指細(xì)菌除對粘菌素、舒巴坦、替甲環(huán)素可能敏感外，對臨床上常見的抗生素均不同程度耐藥。PDR（泛耐藥）全部耐藥什么是MDR/XDR/PDR？第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

哪些細(xì)菌容易發(fā)生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬

產(chǎn)ESBLs菌

肺炎克雷伯菌大腸埃希菌MRSA第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五mecA基因可以通過基因水平轉(zhuǎn)移獲得細(xì)胞壁細(xì)胞膜PBPb-lactamMPBPPBPb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-內(nèi)酰胺類抗生素耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素很難與PBP2a結(jié)合，因此在PBP失活的情況下，有賴于PBP2a的存在，細(xì)菌仍能合成完整的細(xì)胞壁。MRSA/MRCNS的耐藥機制低親和力青霉素結(jié)合蛋白(PBP2a)Mec-A細(xì)胞漿第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五葡萄球菌的分類MRS

耐甲氧西林葡萄球菌MRSA

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRCNS

耐甲氧西林凝固霉陰性葡萄球菌MSSA

對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌MSCNS

對甲氧西林敏感凝固霉陰性葡萄球菌第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五萄葡球菌對甲氧西林耐藥的含義葡萄球菌（包括金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌）對甲氧西林耐藥，其含義是：對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥對絕大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等同時耐藥治療藥物應(yīng)首選糖肽類抗生素NCCLS提示：確定或懷疑MRS感染，應(yīng)首選糖肽類抗生素治療，β-內(nèi)酰胺類即使體外藥敏結(jié)果為敏感，也要避免使用，因為治療過程中可能出現(xiàn)耐藥而失敗第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌產(chǎn)生MDR/PDR的主要誘因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗生素濫用！第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五ESBL陽性率56%第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五ESBL陽性率55%第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五MRSA發(fā)生率與三代頭孢使用量關(guān)系第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性三代頭孢菌素的消費量與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五三四代頭孢吡肟與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生相關(guān)性

頭孢菌素用量的增加與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生增加相關(guān)頭孢吡肟：(OR=1.030,95%CI1.0-6.2,p=0.0033)頭孢他啶：(OR1.095,95%CI2.0-6.2,p<0.0001)頭孢曲松：(OR1.051,95%CI1.0-10.5,p=0.0270)MendezMN,Pharmacotherapy.2006Jan;26(1):61-7.第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五四代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性一項抗菌藥物消費量與耐藥趨勢的相關(guān)性研究抗菌藥物消費量的變化:頭孢他啶:9600g→99g頭孢噻肟:6314g→732g頭孢吡肟:0g→5396g結(jié)果：VRE的檢出率:19%→26%結(jié)論：VRE檢出率的增加與頭孢吡肟使用量增加相關(guān)KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類與MDR綠膿的相關(guān)性亞胺培南的使用不僅與銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥顯著相關(guān)，同時與銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶的耐藥顯著相關(guān)PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五鮑曼不動桿菌和碳青霉烯藥物的使用-XCorbellaetal,JCM38:4086,20002、3階段是早期和晚期干預(yù)‘92第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五非發(fā)酵菌感染增多及耐藥的主要原因第三代頭孢菌素大量使用選擇作用碳青酶烯類使用增多銅綠及不動桿菌等非發(fā)酵菌感染比例增多產(chǎn)ESBL/AmpC株增多第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮與MRSA的相關(guān)性一項病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用結(jié)果顯示：結(jié)論：喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)生的危險因素抗菌藥物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值

左氧氟沙星41.35.77.3<0.001GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮類與MDRP的相關(guān)性一項病例-對照研究，分析多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRP）產(chǎn)生的危險因素結(jié)果:結(jié)論：喹諾酮類藥物與產(chǎn)生MDR銅綠假單胞菌具有相關(guān)性15天前使用過的抗菌藥MDRP組(n=44)敏感組(n=68)P值氟喹諾酮15100.016第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

藥物不合理應(yīng)用直接影響醫(yī)療質(zhì)量降低藥物療效引發(fā)不良反應(yīng)浪費醫(yī)藥資源甚至?xí)斐苫颊咚劳龌颊呤褂玫乃幬镞^多一次處方量過大超適應(yīng)證用藥偏愛價格昂貴藥物與新藥濫用抗生素以及患者不適當(dāng)?shù)淖晕爷煼ǖ鹊?5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五合理用藥的定義

有效安全適當(dāng)經(jīng)濟合理是相對于不合理的！安全有效經(jīng)濟第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的分類及作用機理青霉素類

氨芐青霉素

鄰氯青霉素RNA合成抑制喹諾酮類利福霉素類核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制多粘菌素

BDNA合成抑制磷霉素頭孢菌素類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

麥迪霉素

紅霉素氯霉素蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞壁合成抑制四環(huán)素類氨基糖苷類

第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

抗菌藥物分類（按功能）繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

青霉素類，頭孢氨基糖四環(huán)素類，如磺胺藥菌素類，-內(nèi)酰甙類，氯霉素，類，環(huán)絲胺酶抑制劑，單多粘菌大環(huán)內(nèi)酯氨酸等環(huán)類，頭霉素類素類類，林可衍生物，青酶烯霉素類等類，頭孢烯類，磷霉素，多肽類第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

長半衰期

頭孢三嗪：6-8h

羅紅霉素：11.9h

阿齊霉素：41h

培氟沙星：7.5-11h

洛美沙星：6.81-7.45h

氟羅沙星：10h1-2次/天給藥即可

短半衰期大多數(shù)青霉素：1h

泰能：1h左右個別三代頭孢四代頭孢1-2h

宜一日量分多次給抗菌藥物按半衰期分類第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物藥動學(xué)特點口服制劑吸收率>80%的藥：

阿莫西林，頭孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V

氟喹諾酮，甲硝唑，復(fù)方四素，復(fù)方新諾明易通過血腦屏障的藥：

磺胺類，青霉素，頭孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，萬古霉素，甲硝唑，氟喹諾酮類易穿透細(xì)胞膜的藥：氟喹諾酮，異煙肼，吡嗪酰胺第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物藥動學(xué)特點胃腸濃度高的藥—萘啶青霉素，氨基糖甙類骨組織濃度高的藥—氯霉素，林可霉素，頭孢孟多

肝膽汁中濃度高的藥—菌必治，哌拉西林，頭孢派酮，益保世靈

尿液濃度高的藥—哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁，頭孢美唑，菌必治，頭孢噻肟，氟喹諾酮類，氨基甙萬古霉素，氟康唑等

第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗菌活性強（包括耐藥菌株）殺菌速度快良好的藥代/藥效學(xué)特點：靶組織分布濃度高持久維持血藥濃度高于致病菌MIC達(dá)到最佳的AUIC和Cmax/MIC值預(yù)防并減少耐藥產(chǎn)生合理應(yīng)用抗菌藥物的原則第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五藥敏試驗的臨床意義高度敏感(S)－常規(guī)劑量時的平均血濃度超過MIC的5倍以上，用常規(guī)劑量通常有效中度敏感(I)－常規(guī)劑量時的平均血濃度等于或略高于MIC，需用高劑量或?qū)λ幬餄饪s部位的感染可能有效耐藥(R)－藥物的MIC高于其常規(guī)劑量時的血濃度，通常治療無效第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五如何區(qū)分污染、定植和感染？污染標(biāo)本+易污染常見菌定植細(xì)菌學(xué)（+）—臨床支持致病力感染細(xì)菌學(xué)（+）+臨床支持第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五PK/PD主要參數(shù)‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCMIC：為MIC90值第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五PK/PD應(yīng)用第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗生素后效應(yīng)(PAE)指體內(nèi)藥濃度雖已<MIC,

仍在一定時間內(nèi)發(fā)揮持續(xù)抑菌作用氨基甙類：體內(nèi)4-8h對金葡，肺炎克雷伯銅綠假單胞仍有作用大環(huán)內(nèi)酯類：體內(nèi)3-3.5h，對流感桿菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌仍有作用第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五早期恰當(dāng)強有力的抗生素治療

短療程在可能情況下降階梯“降階梯治療”第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五早期效有抗生素治療：黃金6小時低血壓發(fā)生后第1h內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五經(jīng)驗性抗菌藥物選藥依據(jù)院內(nèi)或院外感染，最可能的致病菌本地區(qū)及所在醫(yī)院細(xì)菌的耐藥性動態(tài)所選抗菌藥物是否對可能的致病菌有效抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)基本知識如半減期、到達(dá)病灶的濃度是否已用過抗菌藥物，無效的原因是否存在免疫功能低下有無肝、腎功能減退是否危重病人第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五如何降階梯?責(zé)任病原體診斷明確靶向治療→狹義降階梯微生物檢測真陰性停藥治療反應(yīng)很好短程治療其他參考指標(biāo)

CPISPCT第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五

常見抗生素應(yīng)用的錯誤

選用無效抗生素劑量不足或過量無并發(fā)癥的病毒性疾病用藥途徑不當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用原來藥物發(fā)生嚴(yán)重毒性或過敏反應(yīng)仍繼續(xù)用藥過早停止有效治療聯(lián)合用藥選擇不當(dāng)過分依賴抗生素，忽視外科處理第52頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五抗生素使用中的誤區(qū)誤區(qū)1：抗生素=消炎藥（細(xì)菌/病毒/無菌性炎癥）誤區(qū)2：抗生素可預(yù)防感染誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好誤區(qū)5：使用抗生素種類越多，越能有效控制感染誤區(qū)6：感冒就用抗生素誤區(qū)7：發(fā)燒就用抗生素誤區(qū)8：頻繁更換抗生素（使用時間不當(dāng)）第53頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五增強作用相加作用無關(guān)作用拮抗作用聯(lián)合用藥第54頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五協(xié)同作用兩種殺菌性抗生素聯(lián)合使用時，產(chǎn)生增強/協(xié)同作用機會較多

如青霉素+慶大霉素

青霉素抑制敏感細(xì)菌繁殖期細(xì)胞壁合成，慶大霉素抑制敏感細(xì)菌靜止期蛋白質(zhì)合成，二藥通過不同途徑作用于細(xì)菌、加速細(xì)菌死亡第55頁，共60頁，2023年，2月20日，星期五相加作用兩種快速性抑菌性抗生素聯(lián)合使用時會產(chǎn)生相加作用如紅霉素+氯霉素，紅霉素+四環(huán)素，或四環(huán)素+氯霉素等，為相