中藥毒理學醫(yī)學宣教第一講毒理學與中藥毒理學一、中藥毒理學產生背景2中藥毒理學醫(yī)學宣教安全、有效是藥物的基本屬性中藥及中藥制劑安全性問題日受關注

3中藥毒理學醫(yī)學宣教背景中草藥一向被認為具有毒副作用少、使用安全的特點。近年來有關中藥引起的不良反應和藥源性疾病的報道日趨增多,如：1、日本的“小柴胡湯事件”2、新加坡的“小檗堿事件”3、“中草藥腎病”4、近年出現(xiàn)的中藥注射劑不良反應等事件

中藥的安全性問題成為醫(yī)、患及社會甚至國際醫(yī)學界普遍共同關注的焦點4中藥毒理學醫(yī)學宣教全球中藥ADR的幾大事件1、美國FDA已批準麻黃、麻黃鹼及其鹽類做為非處方藥用于感冒、哮喘及呼吸道過敏的治療。但后來發(fā)現(xiàn)其有較多的副作用。如升高血壓(重者可誘發(fā)中風)、失眠、肝炎(升高轉氨酶)、腹瀉、皮炎、疲勞等。1995年底在華盛頓舉行專家聽證會，對麻黃使用提出了三項建議：A、標簽警告：標簽內容包括過量使用的危害；在無專業(yè)醫(yī)師推薦下不得連續(xù)服用超過七天；不得售給18歲以下患者。B、成品形式防范：主要是指含麻黃的食品補充劑，防止因食飲該類產品而誤服過量麻黃鹼。(2004年FDA發(fā)布最終規(guī)定，禁止含麻黃堿（麻黃）飲食補充劑的銷售，因為這類補充劑含有導致人體疾病或傷害的不合理風險

)。3、推薦劑量：麻黃的攝取劑量規(guī)定，總麻黃鹼為25mg/次；麻黃鹼為20mg/次；每天最多服四次。按中草藥麻黃之麻黃鹼含量為2%計，麻黃的日最大量是4克。

5中藥毒理學醫(yī)學宣教1990至1992年間，比利時的一家減肥診所給當地婦女用含中藥防已、厚樸的減肥制劑，導致了多例腎臟中毒病例。臨床呈漸進性貧血，輕度腎小管蛋白尿，最后腎功能衰竭。停藥后，腎衰進程仍持續(xù)數月至數年，以至一半病人需透晰治療，先期發(fā)現(xiàn)的48例中有18例做了腎移植手術。病理上發(fā)現(xiàn)腎小管壞死、萎縮、消失。少數可見不典型腎乳頭癌。防已經驗證是馬兜玲科廣防已(馬兜玲酸中毒)，厚樸之厚樸酚亦被證實有毒性。

2、中草藥腎病6中藥毒理學醫(yī)學宣教

93年首次被西方權威醫(yī)學雜志“柳葉刀”(Lancet)報導。前后發(fā)現(xiàn)中毒病例超過80人，被命名為“中草藥腎病”(Chinese

Herbs

Nephropathy

CHN)。這一減肥中藥悲劇，在國際上給中草藥造成了極壞的負面影響，對中藥安全性的質疑被提到了前所未有的高度。現(xiàn)在看來，是由于無毒的木防已被毒性極大的廣防已誤用，以及不加辯證，不講配伍的中西藥混用，久用而致。

我國迄今已有157報告例。為此全球多國己將含此成份的中藥撤出市場7中藥毒理學醫(yī)學宣教20世紀90年代初起不斷爆出小柴胡湯有副作用的新聞，1991年4月日本厚生省向醫(yī)師、藥劑師下達了要注意小柴胡湯導致間質性肺炎的通告。1994年1月～1999年12月報道了因小柴胡湯顆粒的副作用發(fā)生了188例間質性肺炎，其中22人死亡。結果津村順天堂1997年破產，2000年津村順天堂社長津村昭被判刑3年。3、日本的小柴胡湯中毒事件

8中藥毒理學醫(yī)學宣教1990年，日本厚生省宣布首先對小柴胡湯應用現(xiàn)代醫(yī)學、藥學的再評價方法確認其安全性和有效性。1994年厚生省對小柴胡湯改善肝病患者的肝功能障礙之功效予以認可，于是該方作為肝病用藥被正式收入國家藥典，小柴胡湯成了肝病患者治療首選藥物，且貫穿治療全程，例如，一患者連續(xù)三年服用，累積服用了7.5公斤小柴胡湯制劑。1995年，小柴胡湯制劑的年銷售額超過當年日本醫(yī)療保險范圍內147種漢方制劑總銷售額的25%。1996年3月，媒體披露：自厚生省認可小柴胡湯治療肝病功效以來的兩年內，有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡湯而致間質性肺炎，更有10例死亡。厚生省立即發(fā)出緊急通知。

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小柴胡湯或柴胡、半夏、黃芩等拆方做淋巴細胞刺激實驗呈陽性反應。其中以黃芩最敏感。這種所謂“小柴胡湯藥物性肺炎”三年報告出35例，引起

了醫(yī)學界的重視。小柴胡湯有如此毒副作用，在歷史上也是首次發(fā)現(xiàn)。是直接毒性，還是變應性原因，尚有爭論。

小柴胡湯是中醫(yī)的經方之一，有地滋們宣揚慢性肝炎、肝硬化臨床上不見小胡湯方證，仍可長期服用小柴胡湯，正是違反了中醫(yī)辨證論治原則，使患者“精氣內傷不見于外，是所獨失也”。這正是造成間質性肺炎的主要原因，而不是小柴胡湯有副作用。

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4、新加坡的黃連毒性事件

1978年10月6日，新加坡衛(wèi)生部依該國“藥物咨詢委員會”的建議，發(fā)布

“1978毒藥法令”宣布“黃連及其所含小檗鹼為毒物，禁止買賣及臨床使用”。認為黃連能使G6PD(葡萄糖6磷酸脫氫酶)缺乏者的紅細胞破壞，產生核黃疸性腦損傷。這一法令的依據是黃學文等的“新加坡之核黃疸病”等研究報告，認為母親產前用過中草藥的華人血統(tǒng)新生兒血膽紅素高于母親未用過中草藥者，以及另一個體外試驗：“黃連煎液加入新生兒臍帶血清的離體系統(tǒng)中，發(fā)現(xiàn)黃連可置換出與血清白蛋白結合的膽紅素，從而升高了血清中的游離膽紅素”據稱有“加重新生兒核黃疸的危險性”云云。11中藥毒理學醫(yī)學宣教該研究缺乏大規(guī)模臨床觀察之病歷統(tǒng)計及直接的動物實驗證據。中國、臺灣學者直接的人體、動物實驗證實黃連對新生兒無毒，但又指不出確切劑量。盡管新國中醫(yī)藥界強烈抗議，但至今還是個法令。12中藥毒理學醫(yī)學宣教5.

香港的中成藥重金屬超標風波1996年，香港有因服“牛黃解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七種品牌的中成藥因重金屬超標被當局下令收回。2010年發(fā)現(xiàn)因服靈芝粉后口唇發(fā)紺，經驗證為汞含量過高。當時又隨機抽查了八種熱門中成藥，又發(fā)現(xiàn)三種中成藥重金屬(砷、汞、鉛等)不同程度超標。其中以名牌北京同仁堂之“牛黃解毒片”最甚，砷含量超標八倍，被港報指責為“愈解毒愈中毒”的“毒王”。因重金屬超標而遭非難在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二種(其中包括了在澳有售的蘭州品牌)，加拿大也因重金屬超標禁過“牛黃清心丸”。重金屬主要查砷、汞、鉛，中藥入藥部分常為植物根、莖、葉，是殺蟲劑問題還是炮制問題，尚無定論。

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國內的一些中藥不良反應事件1、葛根素風波：

2005年底，因安全性問題，國家藥監(jiān)局停止了葛根素注射劑的注冊報批工作。葛根素注射液曾因過敏反應及溶血性貧血在2003年1月國家不良反應通報中出現(xiàn)，但由于使用量較大，所以不良反應的發(fā)生也較多；06年國家不良反應通報?？瘜Υ怂庍M行警示，再次強調要合理使用，嚴格對癥應用。

2005年全國重點地區(qū)典型醫(yī)院臨床用藥百位排序中，葛根素注射劑排在49位，用量比胃病常用西藥泮托拉唑還大。14中藥毒理學醫(yī)學宣教2、魚腥草事件:

2003年9月，國家不良反應通報對其引起過敏性休克、呼吸困難。2006年6月，魚腥草注射液因存在不良反應而被國家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件在全國上下引起了強烈的反響。

2006年9月，藥監(jiān)局發(fā)布了部分魚腥草注射劑（肌注類）解禁的通知。并修訂了說明書。3、雙黃連注射液、清開靈注射液15中藥毒理學醫(yī)學宣教一、傳統(tǒng)醫(yī)學對中藥的毒性認識1、對中藥毒性有認識

毒性中藥劑量、中毒癥狀和解救方法中藥毒性的有無以及大小,在臨床用藥中有重要的意義；為歷代醫(yī)家所重視，也是藥性理論的重要內容。

“中藥有毒”一詞,古今含義不同17中藥毒理學醫(yī)學宣教傳統(tǒng)定義（1）藥物總稱《淮南子·修務訓》：神農嘗百草之滋味,…一日而遇七十毒。《周禮·天宮篇》:醫(yī)師掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事。（2）藥物的偏性

秦漢時期提出了以“四氣五味”為主要內容的藥性理論，而“毒”就是指藥物的偏勝之性。

《本經》中藥性有毒、無毒并非專指毒的為害有無，而是泛指藥性的強弱、剛柔、急緩。大凡藥性強張景岳:藥以治病,因毒為能,所謂毒藥,是以氣味之有偏也。這種偏性就是“毒”。18中藥毒理學醫(yī)學宣教（3）藥物毒性的大小魏晉以后“毒”的含義逐漸專指那些藥性強烈，服后容易出現(xiàn)毒副作用，甚至致人死亡者?！吨T病源候論》曰:“凡藥物云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人”

《素問》:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;無毒治病,十去其九”。

19中藥毒理學醫(yī)學宣教2、對毒性中藥的運用以及如何制毒有法則

限制劑量，選擇合宜劑型，必要的炮制及合理的配伍

“十八反”、“十九畏”

、配伍禁忌20中藥毒理學醫(yī)學宣教現(xiàn)代定義

現(xiàn)代中藥的毒性是指中藥對機體的損害性，即毒副作用。與現(xiàn)代藥理學的不良反應相對應，具體表現(xiàn)在：（1）、對消化系統(tǒng)的影響（2）、對神經系統(tǒng)的影響（3）、對循環(huán)系統(tǒng)的影響（4）、對造血系統(tǒng)的影響（5）、對呼吸系統(tǒng)的影響（6）、對泌尿系統(tǒng)的影響21中藥毒理學醫(yī)學宣教公開發(fā)表在我國醫(yī)藥學雜志和專著的有關資料中，引起不良反應的中藥材就有243味,中藥制劑223種。22中藥毒理學醫(yī)學宣教“有毒中藥”的傳統(tǒng)毒性中藥和現(xiàn)代毒性中藥之分（1）傳統(tǒng)有毒中藥主要指：川烏、草烏、附子、馬錢子、天南星、蒼耳子、黃藥子、半夏、砒霜、雄黃、硫磺、朱砂等本草學著中記載的毒性中藥；（2）現(xiàn)代有毒中藥主要是指：根據現(xiàn)代臨床監(jiān)測到有嚴重不良反應的中藥材、中藥復方和中成藥制劑，如馬兜鈴類藥材及其制劑(腎毒性）、魚腥草注射液（過敏反應）、大黃蒽苷類（致癌）、小檗堿（心臟毒性）、何首烏二苯乙烯苷（肝毒性）等。23中藥毒理學醫(yī)學宣教有毒中藥傳統(tǒng)臨床認識與應用有毒中藥的藥性峻猛強烈，功專效捷，力挽沉病，攻克頑疾，運用得當，每獲奇效----從某種意義上說，越是有毒的藥，越是有效的藥，越是好藥，故有毒中藥頗受歷代醫(yī)家的重視。我國使用毒性中藥治療疾病源遠流長，積累了豐富的經驗

----早在春秋時期就有“聚毒藥以供醫(yī)事”的記載。

----張仲景對有毒中藥的應用貢獻很大。如《傷寒論》載方112首，用藥89味，其中約有l(wèi)/3是有毒中藥。

----唐代王冰:“辟邪安正，唯毒乃能，以其能然，故謂之毒藥。”24中藥毒理學醫(yī)學宣教二、目前中藥毒性問題的特點有毒性反應的中藥或制劑品種越來越多

傳統(tǒng)的毒性中藥仍繼續(xù)為害

傳統(tǒng)非毒性中藥出現(xiàn)的毒性作用呈上升趨勢

現(xiàn)代中藥制劑的毒性問題表現(xiàn)突出

25中藥毒理學醫(yī)學宣教三、中藥毒理學的概念中藥毒理學是專門研究中藥毒性相關問題的學科。其內容包括：研究中醫(yī)學對中藥毒性的傳統(tǒng)認識；發(fā)現(xiàn)中藥的毒性成分和致毒部位，有毒中藥和中藥有毒成分對生物體的毒性作用、作用性質及特征、中毒的機理；評估有毒中藥或中藥毒性成分對人體危害的嚴重性、發(fā)生的機會與頻率，發(fā)現(xiàn)中毒性的診斷指征，確定中毒的預防和救治措施等。26中藥毒理學醫(yī)學宣教四、關于中藥不良反應的概念我國衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品不反應報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定:“藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。”藥品不良反應必須兼?zhèn)?個件:一是“合格藥品”;二是“正常用法用量”;三是“與用藥目的無關的或意外的有害反應”。3個條件缺一不可。判斷否屬于藥品不良反應,必須用上述規(guī)定去衡量。如果上述品不良反應是中藥引起的,就是中藥不良反應。27中藥毒理學醫(yī)學宣教

藥品不良反應(Adversedrugreaction,ADR)報告和監(jiān)測是指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定,ADR指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的