第3章鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥

和抗精神失常藥

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第1頁主要內(nèi)容第1節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥一、巴比妥類二、苯并二氮雜類三、氨基甲酸酯類四、其它類第2節(jié)癲癇病藥

一、乙內(nèi)酰脲類及其同形物二、二苯并氮雜類第3節(jié)抗精神失常藥

一、吩噻嗪類二、其它類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第2頁學(xué)習(xí)目標掌握鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇病藥、抗精神失常藥分類、結(jié)構(gòu)類型；經(jīng)典藥品苯巴比妥、苯妥英鈉、鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性及其應(yīng)用。了解苯并二氮雜類藥品結(jié)構(gòu)特征，地西泮、卡馬西平、奮乃靜等藥品結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。了解氨基甲酸酯類及其它類藥品。鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第3頁第3章鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇病藥和抗精神失常藥概念：

1.抑制中樞神經(jīng)興奮性；2.同一藥品劑量不一樣作用不一樣；①小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜；②中劑量產(chǎn)生催眠；③大劑量產(chǎn)生致死性呼吸抑制、循環(huán)衰竭。

3.長久使用產(chǎn)生精神依賴性和耐受性分類：

鎮(zhèn)靜催眠藥；抗癲癇病藥；抗精神失常藥

注意

！本章使用藥品管理特殊啊精神藥品精神藥品鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第4頁第1節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

概念：

①使病人擔心、煩躁等精神過分興奮癥狀緩解

②取得近似生理性睡眠分類：

巴比妥類苯并二氮雜類氨基甲酸酯類其它類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第5頁一、巴比妥類（一）基本結(jié)構(gòu)、類別、慣用藥品：5，5-二取代巴比妥酸—苯巴比妥、司可巴比妥、異戊巴比妥、硫噴妥鈉1，5，5—三取代巴比妥酸—海索比妥鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第6頁慣用巴比妥類藥品：

化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品名稱苯巴比妥司可巴比妥異戊巴比妥海索比妥硫噴妥鈉鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第7頁

（二）理化通性：注射劑需制成粉針臨用現(xiàn)配二酰脲結(jié)構(gòu),弱酸性二酰脲結(jié)構(gòu),易開環(huán)水解失效與NaOH或Na2CO3反應(yīng)生成水溶性鹽判別、區(qū)分或沉淀含量與銅吡啶反應(yīng)顯紫色或綠色與AgNO3反應(yīng)生成白色沉淀二酰脲結(jié)構(gòu)與重金屬反應(yīng)可供做注射劑用鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第8頁巴比妥類藥品與AgNO3反應(yīng):鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第9頁

（三）代表藥：苯巴比妥Phenobarbital

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)注意!鈉鹽注射劑制成粉針臨用現(xiàn)配,忌與酸性藥品配伍，防止接觸空！苯環(huán)性質(zhì)甲醛硫酸試劑反應(yīng)顯玫瑰紅色亞硝酸鈉-硫酸試劑反應(yīng)顯黃色巴比妥類通性鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第10頁巴比妥類藥品鈉鹽水溶液吸收CO2或與酸性藥品配伍析出沉淀反應(yīng)：苯巴比妥鈉水溶液不穩(wěn)定，放置多個酰亞胺結(jié)構(gòu)水解產(chǎn)生苯基丁酰脲而失效反應(yīng)：

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第11頁

案例3-1

李某意外過量服用了苯巴比妥，出現(xiàn)昏迷、休克及呼吸衰竭等癥狀。醫(yī)生除對其采取人工呼吸、給氧、高錳酸鉀溶液洗胃等常規(guī)搶救辦法外，還靜脈注射5%碳酸氫鈉進行解救。問題：1．藥品酸堿性與藥品體內(nèi)吸收、分布和排泄有什么關(guān)系？

2．苯巴比妥在體液中與其在碳酸氫鈉溶液中水溶性、吸收與排泄速度有何不一樣？

3．依據(jù)苯巴比妥化學(xué)性質(zhì)分析碳酸氫鈉為何能解救苯巴比妥中毒？鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第12頁苯巴比妥顯酸性，遇堿，如氫氧化鈉生成水溶性鹽反應(yīng):鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第13頁（四）構(gòu)效關(guān)系:

1.雙取代才有鎮(zhèn)靜催眠作用，無取代或單取代衍生物無作用。取代基能夠是烷烴、芳烴、鹵烴或烯烴。若為飽和直鏈烴或芳烴時，作用時間較長；假如是支鏈烴或不飽和烴，作用時間較短。

R1和R2碳原子總數(shù)在4～8時，鎮(zhèn)靜催眠作用良好。

2.

1，3位兩個亞胺氮原子必須保留一個氫原子。氫原子可被甲基取代。

3.以硫原子代替氧原子，吸收和起效加緊，作用時間短。

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第14頁

二、苯并二氮雜類基本結(jié)構(gòu)：

1，4—苯并二氮雜臨床慣用藥品：

地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖、咪達唑侖、依替唑侖、溴替唑侖。鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第15頁慣用苯并二氮雜藥品：藥品名稱R1R2R3R4地西泮CH3HHCl硝西泮HHHNO2氯硝西泮HHClNO2氟西泮(CH2)2N(C2H5)2HFCl奧沙西泮HOHHCl勞拉西泮HOHClCl鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第16頁慣用苯并二氮雜藥品：鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第17頁二、苯并二氮雜類代表藥：地西泮Diazepam結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：經(jīng)氧瓶燃燒法進行有機破壞溶于硫酸在紫外光燈下檢視亞胺及內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，易水解溶液顯氯化物特殊反應(yīng)顯黃綠色熒光注射液調(diào)整pH，控制滅菌溫度供判別鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第18頁

二、苯并二氮雜類代表藥：艾司唑侖Estazolam結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

稀鹽酸溶液加熱煮沸，水解產(chǎn)物顯芳香第一胺反應(yīng)主要用于失眠，焦慮，也可用于驚厥、癲癇及麻醉前給藥

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第19頁

三、氨基甲酸酯類代表藥：甲丙氨酯Meprobamate結(jié)構(gòu)與性質(zhì)治療神經(jīng)官能癥焦慮、擔心和失眠，尤其適合用于老年失眠患者。但易成癮，作用弱，現(xiàn)已極少使用。

即含酯鍵又有酰胺鍵，在普通條件下較穩(wěn)定，但在酸或堿溶液中加熱時，易水解鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第20頁

第2節(jié)抗癲癇病藥概念：1.癲癇發(fā)作類型—不足發(fā)作、精神運動性發(fā)作、小發(fā)作、大發(fā)作。

2.抗癲癇藥品—能夠?qū)ΠY治療，預(yù)防和控制癲癇發(fā)作。分類及慣用藥品：

乙內(nèi)酰脲類及其它—苯妥英鈉、撲米酮、乙琥胺、三甲雙酮

二苯并氮雜類

—卡馬西平、奧卡西平

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第21頁

第2節(jié)抗癲癇病藥改造苯巴比妥取得各類抗癲癇病藥口惡鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第22頁一、乙內(nèi)酰脲類代表藥：苯妥英鈉

PhenytoinSodium結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鈉鹽水溶液顯堿性,吸收空氣中CO2或遇酸性藥品析出游離苯妥英沉淀注射劑宜制成粉針臨用現(xiàn)配忌與酸性藥品配伍供判別、區(qū)分或含量測定與HgCl2反應(yīng)生成白色汞鹽沉淀與銅吡啶試劑反應(yīng)顯藍色與一些試劑反應(yīng)與AgNO3反應(yīng)生成白色汞鹽沉淀鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第23頁

案例3－2苯妥英鈉注射劑宜制成粉針，臨用前用注射用水稀釋后直接靜脈推注，而不宜加入5%葡萄糖（pH3.2~5.5）輸液中靜滴，以防析出苯妥英沉淀，堵塞針頭。問題：

1．苯妥英鈉易溶于水，為何宜制成固體粉針？

2．為何苯妥英鈉注射液與5%葡萄糖輸液混合會發(fā)生苯妥英沉淀？

3．由苯妥英鈉化學(xué)性質(zhì)分析哪些鹽類藥品不宜與酸性藥品配伍？為何？鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第24頁苯妥英鈉水溶液顯堿性，吸收空氣中CO2或遇酸性藥品發(fā)生水解，析出游離苯妥英使溶液呈白色渾濁反應(yīng)：鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第25頁二、二苯并氮雜類代表藥：卡馬西平Carbamazepine結(jié)構(gòu)與性質(zhì)穩(wěn)定性潮濕條件下可生成二水合物，使其片劑變硬，溶解和吸收變差硝酸處理顯橙紅色對光敏感，光照時間過長，會發(fā)生顏色改變。鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第26頁

案例3－3卡馬西平長時間光照，固體表面由白色變?yōu)槌赛S色；在潮濕條件下片劑會變硬，藥效只有原來1/3。問題：1．由結(jié)構(gòu)分析，光照會引發(fā)卡馬西平變質(zhì)嗎？2．卡馬西平片劑受潮時藥效下降原因是什么？3．貯存時怎樣預(yù)防卡馬西平片劑變質(zhì)？鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第27頁卡馬西平在潮濕環(huán)境中保留，因為生成二水合物使片劑變硬，造成溶解和吸收差，藥效只有原來1/3?？R西平長時間光照，部分分解為二聚體和10，11-環(huán)氧化物，固體表面由白色變?yōu)槌赛S色。

卡馬西平放置中發(fā)生改變鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第28頁

第3節(jié)抗精神失常藥包含：抗精神病藥、抗躁狂藥、抗抑郁藥和抗焦慮藥抗精神病藥概念：有效地控制精神病人幻覺、妄想、思維障礙和奇特行為等精神分裂癥，而不影響意識和智能抗精神病藥分類：吩噻嗪類其它類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第29頁案例3－4

以以下圖示概括以氯丙嗪為先導(dǎo)，開發(fā)各類抗精神病藥過程，意在指導(dǎo)初學(xué)者能在短時間內(nèi)，掌握經(jīng)過優(yōu)化先導(dǎo)化合物開發(fā)新藥方法和路徑。

問題：

1．對氯丙嗪分別進行哪方面結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)對應(yīng)結(jié)構(gòu)類型抗精神病藥？

2．氯丙嗪結(jié)構(gòu)改變，使療效和毒副作用發(fā)生怎樣改變？

3．開發(fā)新藥還可能有哪些方法和路徑？鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第30頁優(yōu)化氯丙嗪結(jié)構(gòu)開發(fā)其它抗精神病藥過程鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第31頁一、吩噻嗪類臨床慣用藥品：氯丙嗪、三氟丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第32頁

一、吩噻嗪類代表藥：鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride結(jié)構(gòu)性質(zhì)吩噻嗪結(jié)構(gòu)含有還原性遇光和空氣易自動氧化失效制劑、貯存、配伍、注意預(yù)防氧化變質(zhì)可用于判別被三氯化鐵氧化顯紅色被硝酸氧化顯紅色被氧化劑氧化變色鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第33頁氯丙嗪氧化與光敏性皮炎：

氯丙嗪吩噻嗪結(jié)構(gòu)含有還原性，患者用藥期間，受到強光照射，在體內(nèi)也會被氧化產(chǎn)生自由基，再與一些蛋白質(zhì)作用，發(fā)生過敏反應(yīng)。這可能是一些患者用藥后出現(xiàn)光敏性皮炎原因。

注意！氯丙嗪氧化與光敏性皮炎鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失常藥專家講座第34頁

一、吩噻嗪類代表藥：奮乃靜Perphenazine結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

1.吩噻嗪結(jié)構(gòu)見光或置于空氣中易被氧化。2.被過氧化氫氧化，溶液呈深紅色鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗神失