CVA診斷與治療的若干探討第1頁/共44頁一、咳嗽變異型哮喘（CVA）的概念1972年Glauser最早提出CVA的概念，此后又有其他名稱如咳嗽型哮喘（Cough-typeasthma）,隱匿型哮喘（Hiddenasthma）。目前尚無公認(rèn)的CVA定義。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CVA可能是典型哮喘的前期表現(xiàn)，是支氣管哮喘的一種特殊類型。慢性持續(xù)性干咳常是本病的唯一臨床特征。第2頁/共44頁＊CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組于2003年修訂兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，提出CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）持續(xù)咳嗽>1月，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運(yùn)動、遇冷空氣或嗅到特殊氣味后加重，痰少，臨床上無感染征象，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效；中華兒科雜志2004，2：100第3頁/共44頁＊CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2）支氣管舒張劑診斷性治療可使咳嗽發(fā)作緩解（基本診斷條件）；（3）有個人或家族過敏史、家族哮喘病史，過敏原（變應(yīng)原）檢測陽性可作輔助診斷；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽中華兒科雜志2004，2：100第4頁/共44頁＊慢性咳嗽的概念目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)或反復(fù)咳嗽超過3-4周；咳嗽是現(xiàn)有的唯一癥狀；無痰或有痰，無咯血；胸部X線檢查正常。2004年歐洲呼吸病學(xué)會Morice提出慢性咳嗽定義為咳嗽持續(xù)超過8周。第5頁/共44頁慢性咳嗽的病因

CommonCausesofChronicCoughPostnasaldripSyndrome(PNDS)Asthma---CoughVariantAsthma(CVA)Gastroesophagealreflux(GER)EosinophBronchitfis（EB）TransientairwayhyperresponsivenessMedication-related---ACEISmokingandotherenvironmentalirritants第6頁/共44頁86例慢性咳嗽病因分布

12

3

4

5

627.9%25.6%15.1%14%7%10.5%CVAEBCombinedUnclearPNDsGER鐘南山中華結(jié)核和呼吸雜志2003，11：675123456第7頁/共44頁小兒慢性咳嗽病因嬰幼兒期主要是呼吸道感染后的慢性咳嗽，最后考慮不典型哮喘（包括CVA）學(xué)齡前期和學(xué)齡期首先考慮鼻炎、鼻竇炎（包括過敏性鼻炎）致鼻后滴注綜合癥（PNDs），其次是咳嗽變異性哮喘和哮喘病陸權(quán)中國實(shí)用兒科雜志2004，12：709第8頁/共44頁小兒慢性咳嗽268例分析咳嗽時間1月～2.5年肺炎支原體感染124例占46.3%咳嗽變異性哮喘88例占32.8%反復(fù)呼吸道感染36例占13.4%其他：肺結(jié)核，先天心-肺淤血百日咳、支氣管異物等

西安市兒童醫(yī)院水彩惠2000第9頁/共44頁咳嗽變異性哮喘=過敏性咳嗽？

CVA≠AC以往我們常常將CVA和過敏性咳嗽（AtopicCough,AC）相混淆，認(rèn)為AC即為CVA。近年有作者撰文闡述二者之間的異同，證明二者實(shí)為兩種不同的獨(dú)立性疾病。AC最早由Fujimura于1992年首先描述，在日本小兒慢性咳嗽病因中較為多見。

2004年第九屆全國兒科呼吸學(xué)術(shù)會議論文集p36第10頁/共44頁CVA與AC的區(qū)別CVAAC誘因可有上感史、運(yùn)動、遇冷空氣、異味無上感史某些刺激原（被動吸煙）咳嗽受體（反射）敏感性增強(qiáng)增強(qiáng)氣道高反應(yīng)性存在不存在支氣管張力增高有關(guān)無關(guān)乙酰甲膽鹼激發(fā)試驗(yàn)陽性陰性支氣管擴(kuò)張劑有效無效抗H1藥物有效有效是否發(fā)展為哮喘會不會第11頁/共44頁AC、CVA和Asthma咳嗽敏感性、支氣管張力、支氣管反應(yīng)性三者獨(dú)立存在。咳嗽和支氣管痙攣屬于兩個不同的神經(jīng)控制。AC、CVA和Asthma三者都對激素治療有效。三者關(guān)系需進(jìn)一步研究。第12頁/共44頁CVA的發(fā)病機(jī)制及病理生理表現(xiàn)CVA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與典型哮喘相似：1是一種由多種炎癥細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）和細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與的氣道慢性炎癥；2Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)參與其發(fā)病過程，但程度較典型哮喘輕；第13頁/共44頁CVA的發(fā)病機(jī)制及病理生理表現(xiàn)3神經(jīng)源性氣道炎癥參與發(fā)??；4具有氣道重塑特征，但氣道上皮下層增厚程度低于典型哮喘。CVA的重要特征是氣道高反應(yīng)性及可變性氣流阻塞。第14頁/共44頁典型哮喘與CVA的區(qū)別

哮喘CVA臨床癥狀咳嗽、喘息、呼吸困難咳嗽體征喘鳴（－）PC20低高喘息閾值低高氣道內(nèi)炎癥介質(zhì)濃度高低第15頁/共44頁為何CVA僅有咳嗽而無喘息？三種理論解釋1CVA的咳嗽受體敏感性增高，且比哮喘具有更高的致喘閾值；2CVA的氣道高反應(yīng)性程度較哮喘輕；3CVA咳嗽反射與支氣管收縮反射是兩種不同的反射類型，咳嗽受體主要分布在大氣道，受炎癥介質(zhì)刺激時，主要表現(xiàn)是咳嗽；小氣道缺乏咳嗽受體，炎癥介質(zhì)刺激支氣管收縮，喘息往往是主要癥狀。第16頁/共44頁CVA是否與感染有關(guān)？*CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)：‘無感染征象，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效’。*文獻(xiàn)：“上呼吸道感染可使咳嗽加重”?！坝行┗颊呖赡芾^發(fā)于病毒或支原體感染之后”。

-陳莉文：CVA32例臨床分析，起病以上呼吸道感染誘發(fā)的占62.5%。

-應(yīng)仲飛：肺炎支原體感染誘發(fā)咳嗽變異性哮喘26例臨床分析。第17頁/共44頁本院門診慢性咳嗽30例分析

年齡9個月～13歲病程3周～2年MP-IgM過敏個人史、家族史過敏史（+）MP-IgM（+）7例23%23例77%19例63%11例37%60%（-）（+）（-）（+）第18頁/共44頁

慢性咳嗽與肺炎支原體（MP）

MP通過P1蛋白等特殊結(jié)構(gòu)，使其尖端吸附于纖毛上皮細(xì)胞的受體，分泌毒性物質(zhì)，損害上皮細(xì)胞，使纖毛功能障礙，黏膜清除功能異常，持續(xù)時間長，導(dǎo)致慢性咳嗽?？人詴r間可長達(dá)數(shù)周至數(shù)月。年長兒應(yīng)多考慮本病。第19頁/共44頁

MP的致病機(jī)制

已有很多研究表明，MP除對組織器官的直接損害外，免疫反應(yīng)也是一個很重要的機(jī)制之一。MP作為一種特異性抗原，可誘發(fā)機(jī)體速發(fā)相或/和遲發(fā)相反應(yīng)，從而造成氣道的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。所以某些病例盡管及時使用了敏感的抗生素，但臨床病情仍然遷延不愈。第20頁/共44頁

MP與氣道高反應(yīng)性臨床及動物實(shí)驗(yàn)表明MP肺炎可誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，引起哮喘或毛細(xì)支氣管樣的臨床表現(xiàn)，單用抗生素效果不佳或常常反復(fù)。第21頁/共44頁

注意

MP誘發(fā)的CVA與單純MP感染有所不同，單用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?zé)o效，加用抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、腎上腺皮質(zhì)激素或白三烯受體拮抗劑治療有效（基于其發(fā)病機(jī)理）。第22頁/共44頁CVA有關(guān)的誤診問題CVA常被誤診為支氣管炎、反復(fù)呼吸道感染。尚清等分析31例CVA從發(fā)病至確診，誤診時間最長4年，最短8個月，誤診率達(dá)94%（29/31）。誤診原因1詢問病史不詳未詢問咳嗽發(fā)作時間（夜間及晨起），及誘發(fā)因素（運(yùn)動、入空調(diào)室、吹冷風(fēng)、聞香煙、油煙等）第23頁/共44頁CVA有關(guān)的誤診問題2未詢問個人及家族過敏史包括過去是否有喘？是否有過敏性鼻炎？（晨起無故打噴嚏多個，喜歡揉眼睛、鼻子入空調(diào)室鼻塞等）是否有藥物或食物過敏？是否有嬰兒濕疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢？（注意患兒皮膚是否有皮疹，雙下肢蚊咬后較多色素沉著斑）3未作CVA相關(guān)的輔助檢查第24頁/共44頁CVA相關(guān)的輔助檢查1.CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)中提出：過敏原（變應(yīng)原）檢測陽性可作輔助診斷。方法:(1)血清總IgE（包括特異性IgE及非特異性IgE）其影響因素非常多，但對嬰幼兒，年齡越小，變態(tài)反應(yīng)疾病的可能愈大。

(2)血清特異性IgE

方法：紙片法、試管法、CAP法種類：單價、多價、Phadiatop第25頁/共44頁CVA相關(guān)的輔助檢查

過敏的過篩試驗(yàn)(1)檢測血

總IgEPhadiatop:吸入物過敏原過篩

fx5E:食物過敏原過篩（包括牛奶、雞蛋、大豆、花生、小麥和魚）

——瑞典法瑪西亞公司的UniCAP100系統(tǒng)第26頁/共44頁CVA相關(guān)的輔助檢查

過敏的過篩試驗(yàn)(2)應(yīng)用美國ASI公司的過敏原試劑檢測

IVT713吸入過敏原（混合分組）20種

IVT706食物過敏原18種(3)皮膚試驗(yàn)（體內(nèi)試驗(yàn)）

包括皮內(nèi)試驗(yàn)及點(diǎn)刺試驗(yàn)（兒科多做點(diǎn)刺試驗(yàn)，但年齡太小者不合作,難實(shí)行）第27頁/共44頁CVA相關(guān)的輔助檢查

2.

肺功能檢測（6歲以上）(1)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性可作輔助診斷,但需用較復(fù)雜的儀器和純度較高的組胺激發(fā)劑,且高敏患兒會誘發(fā)嚴(yán)重喘息甚至有生命危險.少做.(2)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)*用支氣管擴(kuò)張劑（?2受體激動劑氣霧劑或溶液吸入；或1%。腎上腺素0.01ml/kg皮下注射）后15min,如果FEV1或PEFR上升15%，對診斷有意義。但也可以正常。*PEF晝夜變異率監(jiān)測若增加大于20%以上反映有可變性氣道阻塞。第28頁/共44頁CVA相關(guān)的輔助檢查

3.誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析Fujimura報(bào)導(dǎo)66.7%CVA患者誘導(dǎo)痰中檢測出嗜酸粒細(xì)胞，而典型哮喘全部可檢出。熊珍誼報(bào)道24%CVA痰中嗜酸粒細(xì)胞陽性，而感染所致慢性咳嗽兒誘導(dǎo)痰中以中性粒細(xì)胞為主，嗜酸粒細(xì)胞大多低于1%4.

血常規(guī)了解周圍血嗜酸粒細(xì)胞是否增加

X線胸片常規(guī)查，以排除氣道異物或畸形等。第29頁/共44頁5.與慢性咳嗽相關(guān)疾病的鑒別(1)肺炎支原體（MP）抗體單份血清MP-IgM>=1:160，或雙份血清抗體滴度4倍升高；肺炎衣原體（CP）抗體CP-IgG>=1:512，同時呼吸道標(biāo)本PCR檢出MP或CP。(2)其他與GER、PNDs、EB鑒別查24h食道PH值監(jiān)測、鼻竇片、鼻咽喉鏡及誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析。*小兒與先天性或獲得性免疫缺陷所致反復(fù)呼吸道感染鑒別，應(yīng)查：血IgG、IgA、IgM、CD3、CD4、CD8

等*為排除肺結(jié)核需作PPD試驗(yàn)。第30頁/共44頁CVA的治療方法是否支氣管舒張劑都可以使CVA的咳嗽發(fā)作緩解？（我國CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)稱此為“基本診斷條件”）治療原則：與哮喘基本相同（因CVA與典型哮喘具有相同的氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性和可變性氣流阻塞）第31頁/共44頁藥物1.白三烯受體拮抗劑(1-3個月)2.糖皮質(zhì)激素吸入型激素采用輕、中度持續(xù)哮喘所需劑量。療程可適當(dāng)縮短（半年以上）。為了起效快，早期可先口服小劑量強(qiáng)的松3-7天，癥狀控制后改吸入；3.支氣管舒張劑?2受體激動劑、茶堿類、抗膽堿能類；4.抗過敏藥肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、如酮替芬、撲爾敏等；5.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（必要時）第32頁/共44頁

----JAsthma,2002,39(4):291-297第33頁/共44頁

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照交叉臨床試驗(yàn)，治療對象為應(yīng)用吸入В2受體激動劑或吸入糖皮質(zhì)激素效果不理想的CVA患者，經(jīng)過14天口服扎魯司特治療后，幾乎全部病例咳嗽受體敏感性均被明顯抑制。第34頁/共44頁陳少東等研究CVA患兒尿中白三烯E4測定的臨床意義各組尿LTE4比較（xˉ+-s）組別n尿LTE4(pg/umol.Cr)哮喘組CVA組正常組303030219.76+-112.38P<0.01149.54+-75.8354.69+-12.66P<0.01福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2003，13（2）：9第35頁/共44頁陳少東等研究CVA患兒尿中白三烯E4測定的臨床意義結(jié)果：發(fā)作期的哮喘兒及CVA患兒尿LTE4水平顯著高于正常組；而發(fā)作期的哮喘兒尿LTE4水平顯著高于CVA患兒。說明：CVA患兒存在白三烯參與的慢性氣道炎癥，但其炎癥程度較典型哮喘輕。福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2003，13（2）：9第36頁/共44頁典型病例介紹姓名：劉俊康男，3歲2個月20/5咳嗽2個月患兒感冒發(fā)熱及吹風(fēng)后咳嗽明顯，一個月前曾發(fā)熱38.5°C，兩天后門診聽診肺部少許干羅音。一周前晚上外出吹風(fēng)后咳12小時。個人過敏史：有蕁麻疹史，時有皮膚癢。無哮喘史。家族過敏史：母、姨、外婆對蝦蟹過敏，無哮喘者。外祖父有肺結(jié)核，已愈10年。PE：體重13KG，咽稍紅，心肺正常。IMP：CVA第37頁/共44頁

Rx：PPD5u皮試驗(yàn)血MP-IgM驗(yàn)血總IgE、Phadiatop、fx5E順爾寧4mgQN×7酮替芬0.5mgBid×7Meptin1