第六章系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法及Meta分析主要內(nèi)容第一節(jié)系統(tǒng)評(píng)價(jià)概述第二節(jié)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法第三節(jié)meta分析2第一節(jié)系統(tǒng)評(píng)價(jià)概述3阿奇.考克蘭(ArchieCochrane1909-1988)英國(guó)著名流行病學(xué)家和內(nèi)科醫(yī)生Cochrane在1979年提出系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematicreview，SR）系統(tǒng)評(píng)價(jià)基于以下事實(shí)：對(duì)1972—1979年共7項(xiàng)高質(zhì)量的關(guān)于“可能早產(chǎn)的孕婦使用激素”的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，用氫化可的松治療先兆早產(chǎn)孕婦，促進(jìn)胎兒肺成熟，可降低早產(chǎn)兒的死亡率達(dá)30％－50％，但大多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師不知道該療法有效，結(jié)果1％的早產(chǎn)兒由于沒有得到相應(yīng)的治療而死亡。Cochrane提出：“我們沒有由專業(yè)人員定期對(duì)相關(guān)的RCT進(jìn)行嚴(yán)格總結(jié)是我們職業(yè)上一個(gè)大大的失誤”。他建議其他專業(yè)仿效這種做法，提出各專業(yè)應(yīng)將所有的RCT收集起來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，并不斷加入新的試驗(yàn)結(jié)果而隨時(shí)更新，為臨床治療實(shí)踐提供可靠的依據(jù)。菱形符號(hào)代表7個(gè)RCT的綜合結(jié)果。符號(hào)位于左邊表明治療措施有效，位于右邊則表明治療措施弊大于利。Cochrane協(xié)作網(wǎng)標(biāo)志橫線代表每一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的可信區(qū)間，橫線越短則試驗(yàn)精度越高，結(jié)果越肯定；垂直線（代表OR=1）可用于判斷結(jié)果差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一般來(lái)說(shuō)具有療效的試驗(yàn)結(jié)果分布于垂直線左側(cè)。橫線與垂直線相接觸或相交，則表明該RCT中的不同治療措施間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。系統(tǒng)評(píng)價(jià)一種全新的文獻(xiàn)綜合方法，針對(duì)某一具體臨床問(wèn)題（如疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后），系統(tǒng)、全面地收集現(xiàn)有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成（薈萃分析，Meta-analysis），得出可靠的綜合結(jié)論。8Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的評(píng)價(jià)人員按照統(tǒng)一工作手冊(cè)，在相應(yīng)Cochrane評(píng)價(jià)小組編輯部的指導(dǎo)和幫助下所完成的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。被認(rèn)為是單一的、評(píng)價(jià)干預(yù)措施療效的最好信息資源。主要針對(duì)研究疾病防治、康復(fù)療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。9Meta-分析（meta-analysis）1976年，英國(guó)心理學(xué)家G1ass首次命名Meta分析，并定義為“以綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果為目的，對(duì)單項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜合的統(tǒng)計(jì)分析方法”。10文獻(xiàn)綜述（review）由作者根據(jù)特定的目的和需要或興趣，圍繞某一題目收集相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，采用定性分析的方法，對(duì)論文的研究目的、方法、結(jié)果、結(jié)論和觀點(diǎn)等進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，結(jié)合自己的觀點(diǎn)和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行闡述和評(píng)論，總結(jié)成文。11系統(tǒng)評(píng)價(jià)的必要性應(yīng)對(duì)信息時(shí)代的挑戰(zhàn)及時(shí)轉(zhuǎn)化和應(yīng)用研究成果：靜脈鏈激酶治療急性心肌梗死的例子提高統(tǒng)計(jì)效能12系統(tǒng)評(píng)價(jià)與敘述性文獻(xiàn)綜述的區(qū)別與聯(lián)系特征敘述性文獻(xiàn)綜述系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的問(wèn)題涉及的范疇常較廣泛常集中于某一臨床問(wèn)題原始文獻(xiàn)來(lái)源常未說(shuō)明、不全面明確，常為多渠道檢索方法常未說(shuō)明有明確的檢索策略原始文獻(xiàn)的選擇常未說(shuō)明、有潛在偏倚有明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)原始文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)方法不統(tǒng)一有嚴(yán)格的評(píng)價(jià)方法結(jié)果的合成多采用定性方法多采用定量方法結(jié)論的推斷有時(shí)遵循研究依據(jù)多遵循研究依據(jù)結(jié)果的更新未定期更新定期根據(jù)新試驗(yàn)進(jìn)行更新13表6-1敘述性文獻(xiàn)綜述與系統(tǒng)評(píng)價(jià)的區(qū)別第二節(jié)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法14系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法151.確定題目、制訂研究計(jì)劃書2.檢索文獻(xiàn)3.篩選文獻(xiàn)4.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)5.資料提取6.資料分析7.解釋結(jié)果，撰寫報(bào)告8.更新系統(tǒng)評(píng)價(jià)追蹤參考文獻(xiàn)計(jì)算機(jī)檢索手工檢索定性分析定量分析同質(zhì)性好固定效應(yīng)模型同質(zhì)性不好隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析敏感性分析圖6-1系統(tǒng)評(píng)價(jià)程序圖示一、確定題目、制訂研究計(jì)劃書確定題目時(shí)應(yīng)明確的四個(gè)要素：研究對(duì)象的類型研究的干預(yù)措施和進(jìn)行比較的措施主要研究結(jié)果的類型包括所有重要的結(jié)果（主要結(jié)果和次要結(jié)果）及嚴(yán)重的不良反應(yīng)研究的設(shè)計(jì)方案16一、確定題目、制訂研究計(jì)劃書研究計(jì)劃書的內(nèi)容包括：系統(tǒng)評(píng)價(jià)的題目、背景資料、目的、檢索文獻(xiàn)的方法及策略、選擇合格文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的方法、收集和分析數(shù)據(jù)的方法等17二、檢索文獻(xiàn)（略）18三、選擇文獻(xiàn)（selectingstudies）根據(jù)事先擬定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，從收集到的所有文獻(xiàn)中檢出能夠回答研究問(wèn)題的文獻(xiàn)資料。閱讀標(biāo)題和摘要不符合者排除可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)不肯定合格者納入與作者聯(lián)系補(bǔ)充信息收集相關(guān)文獻(xiàn)閱讀全文合格者納入圖6-2選擇文獻(xiàn)的基本步驟合格者納入不符合者排除不符合者排除四、評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估單個(gè)臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過(guò)程中防止或減少系統(tǒng)誤差（或偏倚）和隨機(jī)誤差的程度，以作為納入原始文獻(xiàn)的閾值、解釋不同文獻(xiàn)結(jié)果差異的原因、進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)敏感性分析和定量分析（meta分析）時(shí)給予文獻(xiàn)不同權(quán)重值的依據(jù)。21文獻(xiàn)評(píng)價(jià)包括的內(nèi)容內(nèi)部真實(shí)性（internalvalidity）：?jiǎn)蝹€(gè)研究結(jié)果接近真值的程度，即受各種偏倚因素的影響情況外部真實(shí)性（externalvalidity，generalizability）：研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于研究對(duì)象以外的其他人群，即結(jié)果的實(shí)用價(jià)值與推廣應(yīng)用的條件，主要與研究對(duì)象的特征、研究措施的實(shí)施方法和結(jié)果的選擇標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)影響結(jié)果解釋的因素：如治療性試驗(yàn)中藥物的劑量、劑型、用藥途徑和療程以及依從性等因素偏倚（Bias）導(dǎo)致研究結(jié)果偏離真值的現(xiàn)象偏倚只能進(jìn)行控制而不可能完全避免存在于臨床試驗(yàn)中的每個(gè)階段分為選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、隨訪偏倚、測(cè)量偏倚、報(bào)告偏倚24選擇性偏倚研究對(duì)象選擇與分配干預(yù)組對(duì)照組接受干預(yù)措施接受對(duì)照措施隨訪研究對(duì)象測(cè)量研究結(jié)果報(bào)告研究結(jié)果實(shí)施偏倚隨訪偏倚測(cè)量偏倚報(bào)告偏倚圖6-3偏倚來(lái)源1、選擇性偏倚(selectionbias)由于納入觀察對(duì)象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚，例如選入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)對(duì)象的病情、年齡、性別差異懸殊，影響到兩組最后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。防止選擇性偏倚的措施：(1)正確擬定觀察對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(2)采用分層抽樣的方法：首先根據(jù)研究目的，按照研究對(duì)象的特征，選定某些可能影響研究結(jié)果的因素(非實(shí)驗(yàn)因素)進(jìn)行分層，然后再將每層中抽取的觀察對(duì)象按照規(guī)定的樣本含量隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組中去。常作為分層特征的有患者的病情(輕、中、重)、免疫狀態(tài)(低下、正常、亢進(jìn))、年齡、性別、經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度、職業(yè)、嗜好等。

(3)正確設(shè)立對(duì)照。對(duì)等、同步、專設(shè)

(4)貫徹隨機(jī)化原則也是防止選擇性偏倚的重要手段。2、實(shí)施偏倚（performancebias）發(fā)生在干預(yù)措施的實(shí)施過(guò)程中，指除比較的措施不同外，向試驗(yàn)組和對(duì)照組研究對(duì)象提供的其他措施不一樣。采用標(biāo)化治療方案和盲法干預(yù)可避免實(shí)施偏倚283、隨訪偏倚（attritionbias）在試驗(yàn)隨訪過(guò)程中，試驗(yàn)組或?qū)φ战M因退出、失訪、違背治療方案等造成人數(shù)或情況不一樣而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差應(yīng)盡量獲得失訪者的信息和對(duì)失訪人員采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理如意向性治療分析（intentiontotreatanalysis）可減少其影響294、測(cè)量性偏倚(measurementbias)在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行觀察或測(cè)量而造成的偏倚，通常由于研究者和實(shí)驗(yàn)對(duì)象的主客觀原因造成采用統(tǒng)一、標(biāo)化測(cè)量方法和對(duì)研究對(duì)象及結(jié)果測(cè)量者實(shí)施盲法可避免其影響5、報(bào)告偏倚（reportingbias）文章中報(bào)告的結(jié)果與實(shí)際分析結(jié)果間存在的系統(tǒng)誤差31偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見表6-232五、收集數(shù)據(jù)一般資料：評(píng)價(jià)的題目、評(píng)價(jià)者的姓名、原始文獻(xiàn)編號(hào)和來(lái)源、評(píng)價(jià)的日期等；研究特征：如研究的合格性、研究對(duì)象的特征和研究地點(diǎn)、文獻(xiàn)的設(shè)計(jì)方案和質(zhì)量、研究措施的具體內(nèi)容和實(shí)施方法、有關(guān)偏倚防止措施、主要的試驗(yàn)結(jié)果等；結(jié)果測(cè)量：隨訪時(shí)間、失訪和退出情況、分類資料應(yīng)收集每組總?cè)藬?shù)及事件發(fā)生率、連續(xù)資料應(yīng)收集每組研究人數(shù)、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差或標(biāo)準(zhǔn)誤等33六、分析資料和報(bào)告結(jié)果定性分析：采用描述的方法，將每個(gè)臨床研究的特征按研究對(duì)象、干預(yù)措施、研究結(jié)果、研究質(zhì)量和設(shè)計(jì)方法等進(jìn)行總結(jié)并列成表格定量分析：同質(zhì)性檢驗(yàn)（異質(zhì)性檢驗(yàn)）、meta分析、敏感性分析34異質(zhì)性臨床異質(zhì)性：不同研究中研究對(duì)象、干預(yù)措施和結(jié)果測(cè)量等存在的差異方法學(xué)異質(zhì)性：試驗(yàn)設(shè)計(jì)和質(zhì)量在不同研究中存在的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：不同研究中干預(yù)措施的效應(yīng)值存在的差異確定異質(zhì)性的方法：作圖法；作異質(zhì)性檢驗(yàn)35敏感性分析改變某些影響結(jié)果的重要因素如納入標(biāo)準(zhǔn)、研究質(zhì)量的差異、失訪情況、統(tǒng)計(jì)方法（固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型）和效應(yīng)量的選擇（比值比或相對(duì)危險(xiǎn)度）等，以觀察同質(zhì)性和合成結(jié)果是否發(fā)生變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性及程度。36七、解釋系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果：論證強(qiáng)度、推廣應(yīng)用性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析、對(duì)醫(yī)療和研究的意義八、更新系統(tǒng)評(píng)價(jià)3738一、meta分析概述二、meta分析的基本統(tǒng)計(jì)方法三、meta分析注意事項(xiàng)四、RevMan使用說(shuō)明第三節(jié)meta分析39一、meta分析概述Meta分析，又稱“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等。1920年，英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家，遺傳學(xué)家Fisher提出合并P值法1976年，英國(guó)心理學(xué)家G1ass首次命名Meta分析，并定義為“以綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果為目的，對(duì)單項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜合的統(tǒng)計(jì)分析方法”。40

Meta分析解釋：對(duì)具有共同研究目的相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果給予定量分析，合并分析，剖析研究間差異特征，綜合評(píng)價(jià)研究結(jié)果。廣義上包括提出問(wèn)題、檢索相關(guān)研究文獻(xiàn)、制定文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、描述基本信息、定量綜合分析等一系列過(guò)程。狹義上，Meta-分析則專指系統(tǒng)評(píng)價(jià)的定量分析。41廣義Meta分析的基本過(guò)程(1)確定研究目的，明確研究?jī)?nèi)容；(2)根據(jù)研究目的和研究?jī)?nèi)容確定收集文獻(xiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)；(3)收集文獻(xiàn)；(4)按照事先制訂的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定入選的文獻(xiàn)；(5)對(duì)入選文獻(xiàn)可利用的信息進(jìn)行摘錄并錄入；42(6)根據(jù)資料的性質(zhì)計(jì)算效應(yīng)尺度；(7)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)或稱同質(zhì)性檢驗(yàn)；(8)根據(jù)齊性檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；(9)考慮收集的文獻(xiàn)是否存在偏性；(10)如果齊性檢驗(yàn)結(jié)果為不同質(zhì)，則需進(jìn)行敏感性分析以確定異質(zhì)性的來(lái)源，或使用Meta-Regression等方法分析可能的影響因素。(11)根據(jù)專業(yè)知識(shí)做出結(jié)論，并提出進(jìn)一步研究的建議。二、meta分析的基本統(tǒng)計(jì)方法4344效應(yīng)量效應(yīng)量(effectsize,ES)也稱為效應(yīng)尺度(effectmagnitude)或效應(yīng)大小，是將試驗(yàn)組和對(duì)照組的差別用一個(gè)統(tǒng)計(jì)量ES表示，反映各個(gè)研究處理效應(yīng)的大小的量化指標(biāo)。當(dāng)結(jié)局觀察指標(biāo)為二分類變量資料時(shí)，常用的效應(yīng)量有：比值比、相對(duì)危險(xiǎn)度、絕對(duì)危險(xiǎn)度等當(dāng)結(jié)局觀察指標(biāo)為定量資料時(shí)，效應(yīng)量采用均數(shù)差值、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值等45比數(shù)比(oddsratio，OR)46例某研究者做了宮外孕與腹部手術(shù)史的病例對(duì)照研究，結(jié)果如下，問(wèn)腹部手術(shù)史是否與宮外孕的發(fā)生有關(guān)？95%CI為[0.96,1.96]，包括了1，故還不能認(rèn)為腹部手術(shù)史與宮外孕的發(fā)生有關(guān)47相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk，RR)48Tanzania(1995)95%CI為[0.08,2.70]，包括了1，故還不能認(rèn)為治療與妊娠高血壓的發(fā)生有關(guān)491、定性資料合并效應(yīng)量的估計(jì)方法：Mantel-Haenszel法、Peto法、方差倒置法502、定量資料的效應(yīng)量（1）均數(shù)差值(meandifference):

（2）標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值(standardizedmeandifference):

其中，S為兩均數(shù)合并標(biāo)準(zhǔn)差，也可為對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)差用方差倒置法估計(jì)定量資料合并的效應(yīng)量51ES的意義：ES=0：處理無(wú)效（與對(duì)照相同）ES>0：正效應(yīng)ES<0：負(fù)效應(yīng)52例6-1Marinho收集了有關(guān)含氟牙膏預(yù)防青少年齲齒的7個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試用meta分析綜合評(píng)價(jià)含氟牙膏的防齲效果。資料見表6-3.效應(yīng)量為OR的meta分析53齊性檢驗(yàn)：

H0：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)相等；

H1：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)不等；α=0.10所以各研究效應(yīng)量是不同質(zhì)的。I2=74%54(2)固定效應(yīng)（fixedeffectmodel）模型加權(quán)合并：對(duì)合并OR做假設(shè)檢驗(yàn)，Z=3.48,P=0.0005，可以認(rèn)為含氟牙膏有預(yù)防齲齒的作用55（3）效應(yīng)量的圖示法（Forestplot森林圖）:

各研究的95%CI與meta分析合并95%CI一起作分析圖。56隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果57合并OR為0.73，其95%可信區(qū)間為0.49～1.09，明顯寬于固定效應(yīng)模型的估計(jì)結(jié)果（0.61～0.87），且合并OR的假設(shè)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。58效應(yīng)量為定量資料的meta分析例6-2Marinho收集了13個(gè)有關(guān)含氟漱口劑預(yù)防青少年齲齒發(fā)生的RCT研究，分別測(cè)試干預(yù)組與對(duì)照組齲失補(bǔ)指數(shù)增加值，試分析含氟漱口劑的防齲效果，具體結(jié)果如表6-7.59齊性檢驗(yàn)：

H0：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)相等；

H1：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)不等；α=0.10所以各研究效應(yīng)量是不同質(zhì)的。I2=54%60(2)固定效應(yīng)（fixedeffectmodel）模型加權(quán)合并：對(duì)合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值做假設(shè)檢驗(yàn)，Z=9.84,P<0.00001，可以認(rèn)為含氟漱口劑具有防齲效果61（3）效應(yīng)量的圖示法（Forestplot森林圖）:

各研究的95%CI與meta分析合并95%CI一起作分析圖。62隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果63合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值為-0.28，其95%可信區(qū)間為-0.37～-0.20，寬于固定效應(yīng)模型的估計(jì)結(jié)果（-0.34～-0.23）。64Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)算步驟：(1)對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，如P＞0.10，則認(rèn)為齊性，可以采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行校正。(2)對(duì)具有一致性的統(tǒng)計(jì)量；如t值，u值，F(xiàn)值,OR值，χ2值等進(jìn)行綜合加權(quán)，計(jì)算出合并后的平均統(tǒng)計(jì)量。(3)計(jì)算綜合的統(tǒng)計(jì)量方差或標(biāo)準(zhǔn)誤。(4)計(jì)算綜合統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的95％可信限。65三、Meta分析注意事項(xiàng)

1、效應(yīng)量的選擇根據(jù)數(shù)據(jù)類型選擇正確的效應(yīng)量2、在Meta分析前，必須對(duì)原始文獻(xiàn)做嚴(yán)格的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，確保高質(zhì)量研究被納入分析。663、同質(zhì)性檢驗(yàn)與異質(zhì)性來(lái)源的分析造成異質(zhì)性的原因：不同的研究其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不一致；盡管選擇標(biāo)準(zhǔn)相同，但其它基線水平不同；各個(gè)研究的干預(yù)措施存在差異；結(jié)果測(cè)量方式不同；失訪和缺失資料的處理不同；研究設(shè)計(jì)、具體實(shí)施過(guò)程、個(gè)體效應(yīng)評(píng)價(jià)等方面存在差別

67不同研究之間存在異質(zhì)性時(shí)，可采取以下措施：①如果能得到每個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)，可對(duì)每個(gè)研究采用統(tǒng)一的多元回歸模型進(jìn)行分析，從而避免由于使用的模型不一致導(dǎo)致的異質(zhì)性。②亞組分析：如按不同設(shè)計(jì)方案、研究質(zhì)量、發(fā)表年代③敏感性分析：在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較；或根據(jù)研究的不同特征分組進(jìn)行Meta分析。68④選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。⑤選用Meta回歸以及混合模型進(jìn)行分析，利用回歸模型控制混雜因素，以消除異質(zhì)性。⑥若異質(zhì)性過(guò)于明顯，則應(yīng)放棄進(jìn)行Meta分析，只對(duì)結(jié)果進(jìn)行一般性的統(tǒng)計(jì)描述。694、發(fā)表偏倚及其識(shí)別和控制發(fā)表偏倚70結(jié)果發(fā)表未發(fā)表合計(jì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義93(60.4%)61(39.6%)154沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義45(34.4%)86(65.6%)131表1984~1987年牛津研究中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)立項(xiàng)的研究的發(fā)表情況分析多變量分析結(jié)果表明，調(diào)整了與文獻(xiàn)發(fā)表有關(guān)的其他因素(研究設(shè)計(jì)、基金資助情況、樣本大小等)的影響后，研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義是預(yù)測(cè)文獻(xiàn)發(fā)表的獨(dú)立因素(OR=2.32，95%Cl為1.25一4.28)

71常見的發(fā)表偏倚1)陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易發(fā)表，有更高的引用率2)有基金資助的研究常常有較高的發(fā)表率3)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果常常低于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；盲法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果通常低于非盲法的的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)724)大樣本的研究較易發(fā)表，不管其研究結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是否有差異，而小樣本的研究結(jié)果往往在該研究還未有大樣本結(jié)果時(shí)才有較高的可能性被發(fā)表5)觀察性研究和實(shí)驗(yàn)研究較臨床研究更容易出現(xiàn)發(fā)表偏倚常見的發(fā)表偏倚73發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果影響的例子Simes等對(duì)進(jìn)展期卵巢癌聯(lián)合化療進(jìn)行Meta分析，若只包括已發(fā)表的臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，提示聯(lián)合化療較單獨(dú)藥物治療有效(合并的中位存活率為1.16，95%CI為1.06~1.27)但對(duì)所有在國(guó)際癌癥研究數(shù)據(jù)庫(kù)(InternationalCancerResearchDataBank)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)(包括已發(fā)表和未發(fā)表)的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析卻提示聯(lián)合化療沒有優(yōu)越性(合并的中位存活率為1.06，95%Cl為0.97~1.15)。74如何估計(jì)發(fā)表偏倚1、漏斗圖(funnelplots，funnelgraphs)基本思想：每個(gè)納入研究的效應(yīng)值的精度隨該研究樣本含量的增加而增加。以效應(yīng)大小為橫坐標(biāo)，樣本量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖，如果沒有發(fā)表偏倚，理論上納入Meta分析的各個(gè)獨(dú)立研究效應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)在坐標(biāo)軸上的集合應(yīng)該呈一倒置的漏斗形。7576除了發(fā)表偏倚外，還有研究質(zhì)量、研究間異質(zhì)性對(duì)漏斗圖也有影響漏斗圖的最大優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行缺點(diǎn)是只能對(duì)結(jié)果做定性判斷，比較粗糙。特別當(dāng)納入研究的數(shù)量較少時(shí)，很難判斷漏斗圖中的散點(diǎn)是否對(duì)稱。772、線性回歸法1997年，Egger等提出用線性回歸模型來(lái)檢驗(yàn)漏斗圖的對(duì)稱性。具體方法:先計(jì)算納入Meta分析的每個(gè)研究的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差(standardnormaldeviate，SND)和精度(preeision)，假設(shè)有k個(gè)研究納入，ti和vi為第i個(gè)研究的效應(yīng)和方差，則，，以精度為自變量，SND為因變量建立回歸方程，即

SND=a十b*精度。7879Egger等對(duì)1993~1996年《JAMA》、《BMJ》、《LANCET》、《AnnalsofInternalMedicine》等4種權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的Meta分析論文的漏斗圖的對(duì)稱性進(jìn)行了檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)38%的Meta分析論文存在漏斗圖不對(duì)稱Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)中的Meta分析報(bào)告則有13%存在漏斗圖不對(duì)稱漏斗圖不對(duì)稱的例子80線性回歸法的缺點(diǎn)自變量的標(biāo)準(zhǔn)誤估計(jì)來(lái)自納入研究的數(shù)據(jù)，存在抽樣誤差，因而回歸方程的斜率也是有偏估計(jì)。也不能解釋漏斗圖不對(duì)稱的原因813、秩相關(guān)檢驗(yàn)Begg等于1994年提出了基于Kendall‘stau的秩相關(guān)檢驗(yàn)。82表GSTM1基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系病例對(duì)照研究的基本數(shù)據(jù)ShiXQ,ZhouSH,WangZX,etal.CYP1A1andGSTM1polymorphismsandlungcancerriskinChinesepopulations:Ameta-analysis.LungCancer,2008,59:155-163.例偏性分析83發(fā)表偏倚的stata檢驗(yàn)結(jié)果Begg'sTestadj.Kendall'sScore(P-Q)=64Std.Dev.ofScore=30.82NumberofStudies=20z=2.08Pr>|z|=0.038z=2.04(continuitycorrected)Pr>|z|=0.041(continuitycorrected)Egger'stestStd_Eff|Coef.Std.Err.tP>|t|[95%Conf.Interval]-------------+----------------------------------------------------------------slope|-.1967276.303483-0.650.525-.8343216.4408664bias|2.2651551.1168012.030.058-.08115744.611467------------------------------------------------------------------------------84以0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，Egger’s檢驗(yàn)（P=0.058），Begg’s檢驗(yàn)（P=0.041），結(jié)果顯示納入這些研究可能存在“發(fā)表偏倚”。855、Meta分析質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①研究設(shè)計(jì)是否合理；②綜合分析是否使用了恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析；③如何控制偏倚；④是否進(jìn)行了同質(zhì)性檢驗(yàn)；⑤是否進(jìn)行了敏感性分析；⑥如何對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)和使用。861999年，加拿大渥太華大學(xué)DavidMoher領(lǐng)導(dǎo)的專家小組對(duì)Meta分析報(bào)告的質(zhì)量進(jìn)行了方法學(xué)評(píng)價(jià)，并提出了一套評(píng)價(jià)指南，稱為QUOROM(thequalityofreportingofMeta-analyses)。包括一份