抗腫瘤藥物市場情況分析抗腫瘤藥物市場情況1、抗腫瘤藥物概覽抗腫瘤藥物分為傳統(tǒng)抗腫瘤藥物和分子靶向治療藥物。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物主要包括細胞毒抗癌藥、激素類抗癌藥、免疫調(diào)節(jié)類抗癌藥等；新型抗腫瘤藥物包括小分子靶向藥物、大分子抗體類藥物以及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等。近年來，受到環(huán)境污染、人口老齡化以及不健康生活方式等風險因素的影響，國內(nèi)腫瘤發(fā)病率不斷上升。根據(jù)國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)量約為428．5萬復合年均增長率約為2．5%。預計到2023年，年新發(fā)癌癥病例數(shù)將達到486．5萬。2019年，全球抗腫瘤藥物花費總額接近1，434億美元，同比增長11．9%。歐美和日本等發(fā)達國家仍占據(jù)市場主要地位，與此同時，包括中國在內(nèi)的新興市場份額也在逐年上升，預測到2030年全球抗腫瘤藥物市場總額將超過3，912億美元。近十年來，國內(nèi)抗腫瘤藥物市場發(fā)展迅速。沙利文報告顯示，2019年國內(nèi)抗腫瘤藥物市場規(guī)模達到281億元，較之2016年192億元的市場規(guī)模增長46．35%，增長率遠超過全球市場。預計2030年規(guī)模有望超過1，018億元，前景十分廣闊。2、非小細胞肺癌市場情況肺癌是全球僅次于乳腺癌的第二大常見癌癥，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）的數(shù)據(jù)，2020年，全球肺癌占全部癌癥種類的11．1%。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，中國2020年新增非小細胞肺癌人數(shù)78．55萬人，根據(jù)2022年2月出版的《FrontiersinImmunology》中相關研究顯示，中國非小細胞肺癌患者中EGFR突變型占比約51%，EGFR野生型占比約49%。而ALK野生型占全部非小細胞肺癌的比例在95%左右。根據(jù)沙利文報告，中國非小細胞肺癌市場在過去保持著穩(wěn)定的增長，市場規(guī)模從2016年的172億元增加至2020年449億元。預計到2025年，中國非小細胞肺癌市場規(guī)模將達到1，186億元。3、頭頸癌市場情況頭頸癌是全球第六大常見癌癥，包括甲狀腺癌、喉癌、副鼻竇癌、口腔癌等，根據(jù)沙利文報告，中國2020年新增頭頸癌人數(shù)14．31萬人，其中頭頸鱗癌占整個頭頸癌人數(shù)的90%，中國頭頸癌市場在過去保持著穩(wěn)定的增長，市場規(guī)模從2016年的13億元增加至2020年30億元。預計到2025年，中國頭頸癌市場規(guī)模將達到74億元。4、食管癌市場情況食管癌是全球前十大常見癌癥，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）的數(shù)據(jù)，2020年，全球食管癌占全部癌癥種類的3．0%。根據(jù)沙利文報告，中國2020年新增食管癌人數(shù)28．96萬人，其中食管鱗癌占整個食管癌人數(shù)的90%，中國食道癌市場在過去保持著穩(wěn)定的增長市場規(guī)模從2016年的23億元增加至2020年33億元。預計到2025年，中國食道癌市場規(guī)模將達到122億元。5、結(jié)直腸癌市場情況直結(jié)腸癌是全球僅次于肺癌的第三大常見癌癥，根據(jù)IARC的數(shù)據(jù)，2020年，直結(jié)腸癌占全部癌癥種類的9．7%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布了2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，2020年中國結(jié)直腸癌死亡人數(shù)28．61萬人。根據(jù)沙利文報告，中國2020年新增結(jié)直腸癌人數(shù)45．34萬人，中國結(jié)直腸癌市場在過去保持著穩(wěn)定的增長，市場規(guī)模從2016年的69億元增加至2020年161億元。預計到2025年，中國結(jié)直腸癌市場規(guī)模將達到316億元。6、抗腫瘤藥物行業(yè)發(fā)展態(tài)勢和未來變化趨勢隨著市場環(huán)境的變化、國家政策的支持、產(chǎn)業(yè)技術的積累，國內(nèi)藥企的研發(fā)重點從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥。《NatureReviewsDrugDiscovery》顯示，截至2020年1月，中國在研的抗腫瘤藥物共有821個，其中包括404種me-too藥物和359種first-in-class藥物，隨著這些項目的推進和落地，未來國內(nèi)抗腫瘤藥物領域，將迎來收獲期。另一方面，較之于發(fā)達國家，國內(nèi)的抗腫瘤用藥格局仍處于轉(zhuǎn)化階段，由傳統(tǒng)的化療藥逐漸向靶向藥物和抗體藥物轉(zhuǎn)化。沙利文報告顯示，過去5年，在抗腫瘤藥領域，化療藥在中國市場的占比已由65%下降到59%，而抗體類藥物占比則逐漸增加。與傳統(tǒng)化療藥物相比，大分子抗體類抗腫瘤藥物具有療效顯著、副作用小、不易脫靶等優(yōu)勢。未來，抗體類藥物將作為抗腫瘤藥物研發(fā)的重點領域，并將廣泛延伸至其他疾病領域。產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢（一）中國市場和企業(yè)的重要性不斷增加從健康醫(yī)療領域來說，中國已經(jīng)是全球第二大醫(yī)藥市場，隨著國內(nèi)醫(yī)保報銷范圍的擴大、患者支付能力的提高及創(chuàng)新先進療法的出現(xiàn)等因素推動，未來中國腫瘤藥物市場還將穩(wěn)步增長；從科技層面來說，中國整體的研發(fā)支出排名同樣位居全球第二。在當今的形勢下，一方面中國市場對所有醫(yī)藥企業(yè)而言是一個非常重要的市場，國外的新藥產(chǎn)品將會更快地引入到中國來，另一方面國內(nèi)企業(yè)自身的研發(fā)投入在不斷的增加，創(chuàng)新藥產(chǎn)品在不斷的豐富，并將逐漸走出國門。（二）國家藥監(jiān)部門持續(xù)改革2019年，《藥品管理法》進行了發(fā)布以來的首次重大修訂，其中涉及多項調(diào)整，例如明確藥品上市許可持有人制度；通過藥品追蹤確保問責；實施臨床試驗備案制；用自主申報和跟蹤檢查替代臨床試驗機構資格認定；在互聯(lián)網(wǎng)售藥方面將禁止在線銷售處方藥從提議草案中去除等。國家藥監(jiān)部門的持續(xù)改革也引來新藥上市高潮。上市的新藥里有越來越多來自于本土藥企的研發(fā)，這說明了中國的本土創(chuàng)新能力在逐步提升。歷史上看中國上市的新藥往往滯后國外5至10年，如2016年上市的所有新藥平均比全球慢8年，2019年這一數(shù)字縮短至平均4年左右，有一些藥已經(jīng)縮短到一年甚至更短?？梢钥闯?，今天中國的醫(yī)藥監(jiān)管和全球體系的對接已經(jīng)有了很大的進步。企業(yè)推進藥品上市的時間，涉及到具體的戰(zhàn)略，但是監(jiān)管不再成為一個上市時間的瓶頸。（三）醫(yī)保覆蓋面逐漸擴大為了支撐整個醫(yī)藥研發(fā)生態(tài)鏈，市場需要形成一個對創(chuàng)新投入的回報機制。從2009年到2017年的8年中，中國的醫(yī)保目錄沒有更新，所以很長一段時間內(nèi)中國的醫(yī)藥創(chuàng)新回報機制是不清晰的。2017年第一次更新以后，醫(yī)保又于2019、2020和2021年多次更新，預計這種及時的更新將來會成為常態(tài)。在每次更新里，有一些新藥納入，一些藥被移出。同時，取消了省級醫(yī)保報銷目錄，引進了更加科學的藥物經(jīng)濟學評估方法，這些都是國家支付機制更加科學化的趨勢。對于創(chuàng)新藥，引入了國家層面的談判機制，為創(chuàng)新藥的支付提供了一個新的路徑。（四）集采進一步擴大范圍對于一些專利已經(jīng)過期的、比較成熟的藥品，國家通過帶量采購的方式，一方面控制成本，一方面通過更少的企業(yè)來實現(xiàn)更好地管控藥品質(zhì)量。對于成熟藥品集中帶量采購后，很多品類銷售額已經(jīng)很難再增長，成本控制機制已經(jīng)初見效果；而新藥通過醫(yī)保層面的價格談判，則可以更快地進行市場普及，達到較高的銷售額，完成醫(yī)保目錄的騰籠換鳥。一致性評價過評數(shù)量下降，頭部企業(yè)集中度提升一致性評價自2016年啟動以來，進展迅速，由于其作為集采入場券的屬性，一致性評價可謂仿制藥企兵家必爭之地。轉(zhuǎn)眼近6年過去，一致性評價主要品種開展進度已超過7成。而2021年Q2以來，申請一致性評價通過及視同申請一致性評價通過的數(shù)量出現(xiàn)明顯下滑，也標志著仿制藥一致性評價迎來轉(zhuǎn)折點。未來隨注射劑一致性評價大量通過后，存量仿制藥一致性評價將逐漸降溫。現(xiàn)階段仿制藥開發(fā)存在同質(zhì)化競爭激烈、產(chǎn)品重復嚴重的現(xiàn)象。由下左圖可知，目前通過一致性評價企業(yè)數(shù)量≥3家的產(chǎn)品中，7成以上過評企業(yè)數(shù)量要大于等于4家，近四分之一產(chǎn)品過評企業(yè)數(shù)達10家以上，更是有部分藥品過評企業(yè)數(shù)量甚至可達50家以上。由此帶來的資源浪費以及集采時帶來的過度競爭勢必帶來其他潛在問題。頭部仿制藥企市占率集采以來提升明顯，由于其企業(yè)體量、營銷能力、批文數(shù)量等相較中小企業(yè)規(guī)模優(yōu)勢明顯，未來仿制藥市場集中度存在提升趨勢，大廠優(yōu)勢將進一步凸顯。因此，不同仿制藥企業(yè)也在探索各異的轉(zhuǎn)型道路。大廠基于其公司體量及銷售規(guī)模優(yōu)勢、資金相對充足，不少仿制藥大廠開始探索通過廣泛合作布局創(chuàng)新藥產(chǎn)品的轉(zhuǎn)型道路。從2017到2021年，頭部仿制藥企所進行的創(chuàng)新藥產(chǎn)品或平臺交易數(shù)量逐年提升，2021年達30起之多，其中不乏上億美元的重磅交易。而相對體量較小的中小型仿制藥企，則可以探索改良型新藥布局，2類改良型新藥的臨床申請和上市申請數(shù)量在2021年有明顯提升，在這些過去主要由成熟產(chǎn)品主導的治療領域探索特定的改良新藥機會或成為新一輪差異性布局方向點。自上世紀60年代發(fā)現(xiàn)mRNA以及本世紀初多家MNC及Biotech開始布局mRNA技術以來，mRNA產(chǎn)品終于在新冠疫情催化下正式實現(xiàn)了商業(yè)化。作為mRNA技術首個商業(yè)轉(zhuǎn)化的產(chǎn)品，mRNA疫苗具有以下三個最重要的優(yōu)勢：1．mRNA可在短時間內(nèi)大量擴增，具有快速、廉價和可大量生產(chǎn)的潛力；2．不需要操作具有感染性的病毒，不會整合至宿主細胞基因組內(nèi)，安全性更佳；3．mRNA是最小的遺傳載體，可以在細胞質(zhì)中快速攝取和表達，從而實現(xiàn)有效體內(nèi)遞送，有效解決了DNA疫苗免疫差問題。目前全球及國內(nèi)對于mRNA技術的產(chǎn)品開發(fā)均集中在新冠感染領域，其次是腫瘤領域，此外在流感、RSV感染和HIV感染領域也有一定研發(fā)布局。從研發(fā)階段來看，全球mRNA藥物中，近4成處于臨床前階段，而國內(nèi)相較全球研發(fā)階段則處于更早期，近7成沒有進入臨床試驗階段。此外，國內(nèi)對于mRNA技術的研發(fā)中，9成以上均是mRNA疫苗產(chǎn)品。目前國內(nèi)布局mRNA技術的top企業(yè)均集中在疫苗產(chǎn)品研發(fā)。以沃森生物、艾美疫苗、本導基因為代表的企業(yè)mRNA產(chǎn)品管線豐富，正在被資本青睞，并已完成多輪較大數(shù)額的融資。近年來，細胞療法產(chǎn)品研發(fā)熱度日益提升，國內(nèi)細胞療法臨床試驗登記數(shù)量也自2016年以來迎來迅猛增長，2021年臨床登記數(shù)量近200條。但從研發(fā)整體階段及靶點分布來看，也存在整體研發(fā)處于相對早期、臨床前管線占比近6成，且靶點過度集中在CD19和BCMA等熱門靶點的問題，未來可能面臨激烈的同賽道競爭。與細胞療法研發(fā)火熱相匹配或協(xié)同發(fā)展的是國內(nèi)細胞療法相關的監(jiān)管政策。從最早2009年首次提及細胞治療技術至今，已經(jīng)歷政策萌芽期、探索期和規(guī)范期三個典型階段。2021年5月，國辦發(fā)文的《關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》，更是將包括細胞藥物在內(nèi)的多種醫(yī)療產(chǎn)品納入新時期監(jiān)管科學發(fā)展的重大戰(zhàn)略。2021年，兩款本土企業(yè)自主研發(fā)的細胞療法率先在國內(nèi)實現(xiàn)上市，均用于治療二線或以上復發(fā)/難治性LBCL成人患者。盡管兩款細胞療法獲批具有里程碑式意義，但上市后的患者可及和商業(yè)化銷售對企業(yè)而言亦是重要課題。由于細胞療法定價高昂的特點，企業(yè)想通過類似其他創(chuàng)新藥實現(xiàn)基本醫(yī)保談判準入的難度極大，盡管去年復星凱特進行了嘗試，但仍以失敗告終。因此現(xiàn)階段，可通過相對普適性的惠民?；虮Ｕ纤礁叩钠渌虡I(yè)保險實現(xiàn)患者可及。兩家企業(yè)均在惠民保準入上進行了廣泛的嘗試和探索。大分子藥物靶點相對局限，可開發(fā)成藥靶點相對稀缺，因此在單抗藥物開發(fā)基礎上，逐漸衍生出了ADC、雙抗等大分子迭代開發(fā)方向。以ADC為基石的技術也逐漸分化出抗體與其他各類分子的組合方向，而雙抗概念的進化則衍生出三抗甚至多抗藥物的開發(fā)。現(xiàn)階段全球雙抗及ADC藥物的開發(fā)整體處于相對早期的階段，臨床前管線占比一半以上。而國內(nèi)對于這兩類技術的布局也呈現(xiàn)出十分火熱的趨勢，ADC和雙抗近五年IND數(shù)量以平均每年52%和108%的增速迅猛增長。而在小分子研發(fā)迭代方面，則不得不提PROTAC技術。PROTAC技術的興起與突破是小分子藥物研發(fā)的又一革命性進展，該技術以其可靶向傳統(tǒng)不可成藥蛋白的獨特優(yōu)勢而備受業(yè)界關注，該技術其實在2020年就已成為業(yè)內(nèi)關注熱點，醫(yī)藥魔方也在去年針對該熱點有過多篇媒體文章或直播的解讀。2021年再次提及該點，一個原因是該技術同樣基于其基本原理衍生出包括LYTAC在內(nèi)的多項迭代技術、同樣引發(fā)行業(yè)關注；另外則是國內(nèi)有4款管線正式進入臨床。相信未來隨輝瑞旗下明星Protac乳腺癌產(chǎn)品ARV-471的進一步臨床數(shù)據(jù)釋出后，領域熱度有望進一步攀升。中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢2016年以來，中國藥企開展的核心臨床數(shù)量迅速增長，2021年甚至已經(jīng)趕超歐洲、達到接近美國的水平，這無疑也體現(xiàn)出這種趨勢。但發(fā)展的同時也有不可忽視的問題，由數(shù)據(jù)能看出國內(nèi)核心臨床過多地集中在腫瘤領域，相較美國企業(yè)不論是絕對數(shù)量還是在所有治療領域中的比重都要高出不少，實際上反映出國內(nèi)腫瘤領域藥物研發(fā)的競爭過度集中。從絕對數(shù)量來看，國內(nèi)企業(yè)主導的PD1/PDL1靶點藥物核心臨床數(shù)量居高不下，甚至超過美國企業(yè)近一倍。數(shù)量的急劇增長提示至少在該靶點上，國內(nèi)藥企fastfollow的風潮已經(jīng)過熱；從研究質(zhì)量來看，國內(nèi)企業(yè)主導的核心臨床中，七成以上均選擇了安慰劑或空白對照，選擇陽性藥對照的試驗占比常年維持在10%以下，整體對照方案質(zhì)量與美國企業(yè)相比存在明顯差距。2021年7月，CDE一紙長文引發(fā)行業(yè)震動?！兑耘R床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，從監(jiān)管端為腫瘤新藥研發(fā)指明方向。政策指出，隨機對照研究中，應盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物，而不應為提高臨床試驗成功率和試驗效率，選擇安全有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。盡管在政策發(fā)布之后，資本市場出現(xiàn)短期的巨大震動。但長期來看，創(chuàng)新投入的方向不會改變，利好first-in-class/best-in-class/me-better，利空過量的me-too/me-worse，對產(chǎn)業(yè)將產(chǎn)生結(jié)構性影響，產(chǎn)業(yè)鏈里優(yōu)質(zhì)企業(yè)仍有良好的發(fā)展前景。新藥研發(fā)涉及到多環(huán)節(jié)多機構協(xié)同配合，其中藥監(jiān)部門作為監(jiān)管端，要從政策層面高屋建瓴地對藥品研發(fā)和注冊審評提出規(guī)范，這同時要求藥監(jiān)部門要及時跟進行業(yè)發(fā)展、進行相應監(jiān)管科學或指導原則的出臺及完善。醫(yī)保作為支付端，醫(yī)保目錄的調(diào)整及創(chuàng)新藥談判實則也能為新藥研發(fā)提供標尺。醫(yī)院及醫(yī)生作為臨床試驗發(fā)起和執(zhí)行的關鍵角色，應對試驗方案設計、對照藥選擇、療效及安全性終點評估有自己科學、客觀、公正的判斷。而最后，企業(yè)作為新藥研發(fā)的主體，也要根據(jù)企業(yè)自身情況以及臨床切實的未滿足需求，進行創(chuàng)新化、差異化以及前瞻化的布局。繼2020年國內(nèi)License-out元年后，2021年國內(nèi)產(chǎn)品或技術向國外交易的火熱程度依舊有增無減。2021年各治療領域license-out項目交易數(shù)共52起，其中以創(chuàng)新藥產(chǎn)品和技術平臺交易為主，交易數(shù)分別為20起以及16起。2021年有多起交易案例涉及的受讓方為全球領先的跨國藥企或國外知名的biotech公司，此處部分列舉了3項2021年的代表性交易。其中百濟神州將旗下TIGIT抗體的美國、加拿大、歐洲多國及日本權益轉(zhuǎn)讓給諾華，總交易額高達近29億美元。榮昌生物將維迪西妥單抗以26億美元授權給Seagen，Seagen獲得在榮昌區(qū)域以外全球開發(fā)和商業(yè)化權益。渤健則獲得諾誠健華奧布替尼在MS領域的全球獨家權利和中國以外某些自免疾病權益，總交易額近10億美元。繼國內(nèi)企業(yè)大量的license-out交易合作后，本土CDMO企業(yè)也在2021年實現(xiàn)出海局部突破。其中尤以凱萊英和博騰股份兩家企業(yè)的國際化合作最為突出。凱萊英自去年11月開始，陸續(xù)接到同一美國大型藥企的多項小分子化學創(chuàng)新藥CDMO供貨訂單，總合同金額高達92億人民幣，這一數(shù)值是其2020年全部主營業(yè)務收入之和的近3倍。而博騰股份則是在去年11月到今年2月間與輝瑞公司達成多項小分子創(chuàng)新藥相關CDMO合作，合同總額超57億元，同樣是其2020年全年主營業(yè)務收入的近3倍。盡管license-out項目交易及CDMO出海均實現(xiàn)較大突破，并且本土企業(yè)在海外開展核心臨床的熱情也逐漸提升，但真正意義上的國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海依舊道阻且長。由本土企業(yè)在國外開展的核心臨床數(shù)量、領域分布和方案設計來看，盡管2021年開展數(shù)量迅速增長至43項，但其中仍存在腫瘤領域過度集中、方案設計傾向選擇空白/安慰劑對照等問題。特別是今年2月信達PD1出海受阻一案，更是引發(fā)業(yè)內(nèi)巨大討論和思考。當然信迪利單抗的闖關失利并不意味著FDA對中國創(chuàng)新藥關上了大門，但要從這一課中學到經(jīng)驗。一方面要關注China-only臨床數(shù)據(jù)出海申報的人種差異和普適性問題，其次要考慮監(jiān)管機構對不同病種藥物的審評尺度問題，最后就是要提升方案設計中對照標準的選擇質(zhì)量。市場競爭激烈目前，我國創(chuàng)新藥企靶點同質(zhì)化明顯，熱門靶點競爭激烈，行業(yè)的現(xiàn)有競爭者不斷加強技術研發(fā)，豐富腫瘤產(chǎn)品線，對藥企發(fā)展提出了更高的要求。未來，具有開發(fā)、臨床、商業(yè)化一體化優(yōu)勢的創(chuàng)新藥企將脫穎而出。隨著中國醫(yī)藥企業(yè)實力的提升，跨國企業(yè)對中國市場越來越重視，加大投入和探索，出現(xiàn)了越來越多的跨國企業(yè)和中國企業(yè)合作的案例。合作方式呈現(xiàn)雙向的交流，一方面很多中國企業(yè)到海外收購創(chuàng)新產(chǎn)品，引入中國進行開發(fā)；另一方面有些跨國企業(yè)把成熟品牌剝離，交由本土企業(yè)來推動市場銷售，有些跨國企業(yè)則從中國企業(yè)購入或獲得產(chǎn)品授權，完善自己的產(chǎn)品線。中國的CMO/CDMO產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較晚，但發(fā)展速度快，開始形成涵蓋原料藥、化學制劑以及生物藥的CMO/CDMO產(chǎn)業(yè)平臺，國內(nèi)龍頭CMO/CDMO企業(yè)也陸續(xù)成為跨國制藥企業(yè)和國內(nèi)制藥企業(yè)的戰(zhàn)略供應商。MAH制度的落地使得醫(yī)藥企業(yè)特別是新藥研發(fā)企業(yè)可以以藥品上市許可持有人的身份選擇自產(chǎn)或者委托生產(chǎn)，有利于提高資源配置效率，促進了醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)化分工，未來醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)和產(chǎn)業(yè)結(jié)構將發(fā)生巨大變化。產(chǎn)業(yè)政策變革，迎來創(chuàng)新時代從政策端看，醫(yī)療、醫(yī)保、醫(yī)藥聯(lián)動改革不斷深化，前有國家展開集中采購和藥價談判、抗癌藥納入醫(yī)保、醫(yī)保嚴格控費，讓更多的醫(yī)保資源可覆蓋到創(chuàng)新藥。后有一致性評價全面鋪開、新藥審評審批加速、藥品上市許可持有人制度的進一步推進等，行業(yè)政策密集出臺，行業(yè)結(jié)構性調(diào)整拉開帷幕。隨著醫(yī)