關(guān)于不對稱催化氫化反應第一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

在手性藥物分子及有關(guān)化合物的合成中，氫對sp2碳的不對稱加成反應即不對稱氫化反應(包括：化學還原反應)是最實用的。

不對稱氫化反應及有關(guān)還原反應是將碳原子的sp2軌道變?yōu)閟p3軌道(四面體)，共有下列三種形式，并且伴隨有一個至兩個新的不對稱手性中心的生成。

第二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六三種形式如下：第三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

這三種不飽和形式雙鍵在藥物化學的合成中均會遇到。近年來，不對稱氫化反應的研究與發(fā)展在諸多的反應中一直處于領(lǐng)先地位。由孟山都公司開發(fā)成功的L-多巴合成，應用不對稱氫化反應得到94%的對映體過量，底物/金屬催化劑比可達到20000：l

。

第四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

諾華(Novartis)公司開發(fā)的手性Ir（I）配合物催化劑，用于合成除草劑(S)-異丙甲草胺（metolachlor）的重要中間體，能高效地完成不對稱氫化反應，是不對稱催化反應工業(yè)化的又一成功例子。據(jù)統(tǒng)計在己工業(yè)化的不對稱反應應用實例中，不對稱氫化反應約占到70%。第五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六本部分內(nèi)容提要：一、C=C雙鍵的不對稱氫化反應；二、C=O雙鍵的不對稱氫化反應

;三、亞胺的不對稱氫化反應。第六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六一、C=C雙鍵的不對稱氫化反應：

1、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不對稱氫化反應；2、α,β-不飽和羧酸及其衍生物的不對稱氫化反應。第七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

在C=C雙鍵不對稱氫化反應的研究中人們發(fā)現(xiàn)，當C=C雙鍵上帶有極性基團時，往往可以得到較高的光學產(chǎn)率。這是因為：這些極性基團可以和催化劑的金屬配位，增強了催化劑-反應物所形成的配合物的剛性，從而提高了反應的對映選擇性。第八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

極性官能團可以是氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羥基等。近年來，簡單烯烴的不對稱氫化反應的研究也取得了進展，在金屬銥、鈦等催化劑的作用下，也獲得了很好的對映選擇性。第九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六1、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不對稱氫化反應：

α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物是最早進行不對稱催化氫化反應并獲得成功的烯烴底物?；瘜W結(jié)構(gòu)見右圖：第十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（1）基本化學反應：第十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（2）基本反應體系：氫源：

H2手性催化劑：過渡金屬手性催化劑（常用的是手性銠催化劑[配體為手性膦配體—C2對稱性]

）等底物：

α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物第十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六舉例說明：第十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

從表中可以看出：

α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在銠-手性二膦催化劑的作用下，氫化反應的對映選擇性已經(jīng)接近或達到100%。第十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六手性膦配體的基本結(jié)構(gòu)：第十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（3）對底物的要求：為獲得高對映選擇性，底物必須具備：

①烯烴α-碳上必須有強的電負性基團；

②除C=C雙鍵外，需要有第二個配位基團，以便與中心金屬生成整合環(huán)，增強配合物的剛性；

③Z-構(gòu)型比E-構(gòu)型選擇性高。

第十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六原因解釋：

NMR光譜的研究表明：Z-構(gòu)型以C=C雙鍵和酰胺鍵與金屬配位，而E-構(gòu)型以C=C雙鍵和羧基配位。

Z-構(gòu)型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的對映選擇性；

E-構(gòu)型底物在同樣條件下的不對稱氫化反應對映選擇性較差，而且反應速度也慢。第十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（4）烯胺的不對稱氫化反應：

在銠-手性二膦催化劑的作用下，烯胺(enamide)也可以發(fā)生不對稱氫化反應。

烯胺的不對稱氫化反應是制備手性酰胺(或手性胺)的有效方法之一。

催化反應見下表:第十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第二十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（5）應用舉例：第二十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

手性膦配體的手性中心位于磷原子上。當烷基為叔丁基時，與[Rh(NBD)2]+BF4-生成的催化劑在α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不對稱氫化反應中獲得了99.9%e.e.的對映選擇性。第二十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（S）-奈普生的不對稱氫化：第二十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六利用Rh(I)-DIOP配合物為催化劑，可以不對稱還原烯胺1，獲得92%e.e.

的光學產(chǎn)率。

第二十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

該部分化合物包括：α,β-不飽和羧酸、α,β-不飽和酯、α,β-不飽和酰胺的不對稱氫化反應，較引人注目的是α-芳基丙烯酸的不對稱氫化反應。2、α,β-不飽和羧酸及其衍生物的不對稱氫化反應：第二十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六具有光學活性的α-芳基丙烯酸是一類有效的消炎鎮(zhèn)痛藥物，例如：奈普生（naproxen）和異丁基布洛芬（ibuprofen）。第二十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

銠-手性二膦催化劑同樣也適用于α,β-不飽和羧酸及其衍生物的不對稱氫化反應。

例如，（S）-奈普生的不對稱合成。第二十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第二十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

再如：Mibefradil1

是一種新型鈣拮抗劑，用于治療高血壓和心絞痛。為了引入手性中心合成該化合物的關(guān)鍵中間體是（S）-2，它可以通過不飽和酸3的不對稱氫化反應一步合成：第二十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第三十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

具有C2對稱性的手性半咕啉（semicorrins，A）和鈷的配合物，在NaBH4的存在下，是催化α,β-不飽和羧酸酯和α,β-不飽和酰胺氫化的有效的對映選擇性催化劑。例如：

第三十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第三十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第三十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第三十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

當?shù)孜镏杏泄曹楇p鍵時，該反應只高選擇性地氫化還原α,β-不飽和雙鍵，而對γ，δ-雙鍵不發(fā)生反應。例如：

第三十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第三十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六2、C=O雙鍵的不對稱氫化反應

帶有官能團的光學活性仲醇，是合成具有生物活性化合物的重要中間體。而通過前手性酮的不對稱氫化反應，是獲得具有光學活性仲醇的重要途徑。第三十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六對帶有手性配體的Rh和Ru配合物催化的酮的不對稱氫化反應，做了大量的研究工作后，人們發(fā)現(xiàn)含有鹵素的Ru-BINAP配合物是帶有官能團的酮不對稱氫化反應的有效催化劑。通常情況下，反應都具有很高的對映選擇性。

第三十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六近年來，對酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應做了很多研究。人們發(fā)現(xiàn)Rb、Ru、Ir等金屬配合物是芳基、烷基酮不對稱氫轉(zhuǎn)移反應的有效催化劑。第三十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六2.1帶有官能團的酮的不對稱氫化反應酮帶有的官能團可以是鹵素、羥基、胺基、酰胺基、酯基等。通過羰基的不對稱氫化反應可以得到具有光學活性的鹵代醇、二醇、氨基醇、羥基酰胺、羥基酯等有重要用途的化合物。帶有官能團的C=O雙鍵的不對稱氫化反應示意圖如下：第四十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第四十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第四十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第四十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（1）β-鹵代酮的不對稱氫化反應：

2’-氯苯乙酮的不對稱氫化反應，生成2’-氯-1-苯乙基醇。

第四十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

溶劑的性質(zhì)對反應的對映選擇性有影響。醇作溶劑時，對催化劑活性的影響是：甲醇>乙醇>異丙醇。

2'-氯苯乙酮也可以在非質(zhì)子性溶劑，如甲苯、己烷、乙醚中進行不對稱氫化，但氫化反應的對映選擇性與醇作溶劑的情況相反，在非質(zhì)子k溶劑中，(-)-2'-氯苯乙醇是主要的對映異構(gòu)體。第四十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

此外，羧酸根的影響也不容忽視。在甲苯溶液中，當催化劑中的羧酸根為三氟乙酸根、2,6-二氟苯甲酸根、苯甲酸根和4-甲氧基苯甲酸根時，對映選擇性分別為26%、50%、60%和67%e.e.。第四十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六硼烷衍生物—硼雜惡唑烷（又稱為CBS反應試劑，A），在羰基化合物的不對稱還原中是極為成功的，獲得了高對映選擇性的結(jié)果。硼雜惡唑烷催化的對映選擇性還原在有機合成中的應用，可以通過下列實驗加以說明。第四十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第四十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

硼雜惡唑烷(例如：化合物A)與欲被原的酮和還原劑硼烷結(jié)合，將兩者拉攏以便反應，在反應完成后除釋放出產(chǎn)物外，硼雜惡唑烷又可以循環(huán)前述的功能。因此硼雜惡唑烷催化劑的作用與酶相似，有人稱這類催化劑為化學酶(chemzyme)。也就是說，硼雜惡唑烷分子雖然小，但其作用和酶類似，具有高效和高選擇性的特點。第四十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

硼雜惡唑烷催化的對映選擇性還原在有機合成和藥物合成中的用途舉例說明如下：

第五十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

在前列腺素的合成中，酮內(nèi)酯化合物a是合成關(guān)鍵中間體?；衔颽在CBS-b催化下被還原生成（15R）-b，R/S非對映異構(gòu)體的比例為91：1，為前列腺素合成中C-15立體化學控制，提供了一個實用的方法。

第五十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

硼雜惡唑烷體系也可以用于（R）-氟西汀的制備。（R）-氟西汀制備的關(guān)鍵步驟是β-氯代苯丙酮1還原，生成可以結(jié)晶的產(chǎn)物2。用CBS試劑進行對映選擇性還原，反應的產(chǎn)率超過99%，e.e.值可以達到94%。

第五十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第五十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（2）α-氨基酮的不對稱氫化反應：

α-氨基酮的不對稱氫化反應生成具有光學活性的氨基醇。例如：在（R，S）-BPPFOH-Rh配合物手性催化劑催化下，3，4-二羥基苯基-N-甲基甲胺基酮發(fā)生不對稱氫化反應，生成腎上腺素，e.e.達到95%。第五十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第五十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不對稱氫化反應：

α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸酯、羰基酰胺及羰基內(nèi)酯等。這些化合物的不對稱氫化反應，生成相應的具有光學活性的α-和β-羥基基酸酯、羥基酰胺及羥基內(nèi)酯等。它們是合成許多重要化合物的中間體。

第五十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

例如：利用β-羰基酰胺的不對稱氫化反應，成功合成了抗抑郁藥物Fluoxetine的重要中間體—手性β-羥基酰胺2。

第五十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

Ru（II）-AMPP配合物是常用的α-和β-取代酮的不對稱氫化反應催化劑。例如：如下反應組合，但是，對鄰二酮類化合物，反應的對映選擇性不高；而對β-取代酮酯來說，可以取得中等以上的對映選擇性。

第五十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第五十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第六十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第六十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六2.2簡單酮的不對稱氫化反應

簡單酮的不對稱氫化反應難以得到高對映選擇性的產(chǎn)物。因此，設(shè)計和合成用于簡單酮不對稱氫化反應的高效和高對映選擇性催化劑一直是化學家們關(guān)心的問題。近年來，Noyori發(fā)現(xiàn)了由Ru-BINAP—手性二胺-KOH組成的三元催化體系，它對各種不具官能團的簡單酮的不對稱氫化反應有很好的效果。

第六十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六最近報道了由RuBICP-手性二胺-KOH組成的催化體系，它對芳香酮及其他芳基烷基酮有很好的反應活性和較好的對映選擇性。特別是在2-乙?；绶约捌溲苌锏牟粚ΨQ氫化反應中，得到了93%e.e.的對映選擇性。第六十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第六十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六3、亞胺的不對稱氫化反應

含氮的手性化合物在自然界分布很廣，其中很多是重要的生物活性分子。在這些化合物中，所含的氮在生物活性中起著重要的作用。為了合成這些手性的含氮化合物，亞胺的不對稱氫化反應是常用的方法之一。第六十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六在亞胺不對稱氫化反應的早期研究工作中，對映選擇性比較好的例子是4-甲氧基苯乙酮芐基亞胺的不對稱氫化反應。第六十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第六十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六第六十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六

C=N雙鍵(主要是亞胺)的不對稱氫化反應，不如C=C雙鍵和C=O雙鍵的不對稱氫化反應研究的那樣多、那樣深入。原因是對大多數(shù)催化體系，前手性亞胺的不對稱氫化反應只給出中等的光學產(chǎn)率，而且反應的轉(zhuǎn)化率往往也較低。第六十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期六這是因為亞胺的不對稱氫化反應比烯烴和酮的不對稱氫化反應更復雜，除了催化劑本身的選擇性外，還存在著亞胺Z、E異構(gòu)化的問題。第七十頁，共七十八頁，編輯于2023