β內(nèi)酰胺類抗生素合理應用專題青霉素類與頭孢菌素類第1頁/共82頁2023/3/182青霉素的發(fā)現(xiàn)

AlexanderFlemingErnstBorisChainHowardWalterFlorey☆1928年，F(xiàn)leming注意到實驗室培養(yǎng)皿中的葡萄球菌生長現(xiàn)象被一種青綠色的霉菌（Penicilliumnotatum）所抑制?！?/p>

20世紀40年代初，F(xiàn)lorey和Chain成功地從粗培養(yǎng)液中純化出penicillin。之后，又進行實驗證實penicillin能保護動物體免于細菌感染的威脅；緊接著Florey和Chain將penicillin順利量產(chǎn)?！?/p>

1945年，F(xiàn)leming、Florey及Chain三人因為發(fā)現(xiàn)penicillin及其治療感染性疾病的功效而獲得諾貝爾生理醫(yī)學獎。第2頁/共82頁2023/3/183Penicilliumnotatum第3頁/共82頁2023/3/1841945年諾貝爾生理醫(yī)學獎。

第4頁/共82頁2023/3/185分類青霉素類抗生素Penicillins頭孢菌素類抗生素Cephalosporins其他β內(nèi)酰胺類抗生素otherβ-lactamAntibiotics頭霉素類抗生素cephamycins氧頭孢烯類抗生素Oxacephems碳青霉烯類Carbapenems單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗生素Monocyclicβ-lactamcompound

β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復方β-lactamaseinhibitors

第5頁/共82頁2023/3/186各類β內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)第6頁/共82頁2023/3/187作用機制

作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制細菌細胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解，同時借助細菌的自溶酶（autolysins）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。

第7頁/共82頁2023/3/188青霉素類抗生素第8頁/共82頁2023/3/189一、獨特的藥理特點1、對敏感菌所致感染的療效滿意。2、繁殖期殺菌劑，時間依賴性抗生素，顯效強而快。3、組織分布好。4、毒性低微。5、價廉、藥源充足，屬常用的基本藥物。第9頁/共82頁2023/3/1810各類青霉素的結(jié)構(gòu)青霉素G青霉素V甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林氨芐西林阿莫西林羧芐西林替卡西林美洛西林哌拉西林6-氨基青霉烷酸(6-APA)奈夫西林異惡唑青霉素氨基青霉素羧基青霉素脲基青霉素第10頁/共82頁2023/3/1811二、主要品種特點第11頁/共82頁2023/3/1812分類（根據(jù)抗菌譜及抗菌作用的特點）☆主要作用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌及個別革蘭陰性桿菌的青霉素類☆耐青霉素酶青霉素類☆廣譜青霉素類☆對銅綠假單胞菌有活性的廣譜青霉素類☆主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類第12頁/共82頁2023/3/18131、窄譜青霉素抗菌譜窄。雖然對革蘭陽性菌、陰性球菌、嗜血桿菌屬等少數(shù)陰性桿菌及螺旋體均有良好作用，但主要用于不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性菌包括葡萄球菌、鏈球菌屬和芽孢桿菌等所致感染。

第13頁/共82頁2023/3/1814青霉素鈉、鉀鹽：肺炎、心內(nèi)膜炎、白喉、破傷風、鉤體病等。普魯卡因青霉素：用于輕、中度感染。芐星青霉素：只用于預防感染。青霉素V：咽喉炎、中耳炎、支氣管炎、丹毒等。第14頁/共82頁2023/3/18152、耐酶青霉素

(thePenicillinase-ResistantPenicillins)甲氧西林(Methicillin)苯唑西林(Oxacillin)氯唑西林(Cloxacillin)雙氯西林(Dicloxacillin)氟氯西林(Flucloxacillin)奈夫西林(Nafcillin)第15頁/共82頁2023/3/1816耐酶青霉素的特點抗菌譜窄對青霉素穩(wěn)定對鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等有一定的抗菌作用，但不如青霉素難以透過血腦屏障第16頁/共82頁2023/3/18174種耐酶青霉素的比較品種體外抗菌作用血藥峰濃度葡萄球菌酶（-）葡萄球菌酶（+）鏈球菌腸球菌肌注0.5g口服0.5g苯唑西林+++++-16.78.0氯唑西林+++++++-18.29.1雙氯西林++~++++++++-23.8氟氯西林++++++++->40.023.8青霉素++++/-+++++第17頁/共82頁2023/3/18183、廣譜青霉素氨基青霉素Aminopenicillins

氨芐西林Ampicillin

阿莫西林Amoxicillin羧基青霉素Carboxypenicillins（抗假單胞）羧芐西林Carbenicillin

替卡西林Ticarcillin脲基青霉素Ureidopenicillins（抗假單胞）哌拉西林Piperacillin

阿洛西林Azlocillin

美洛西林Mezlocillin第18頁/共82頁2023/3/1819氨基青霉素特點抗菌譜廣：對不產(chǎn)酶的葡萄球菌、鏈球菌的抗菌作用次于青霉素；對腸球菌的作用良好；對嗜血流感桿菌、大腸桿菌、沙門菌屬、奇異變形桿菌、志賀菌屬等革蘭陰性桿菌具良好的抗菌活性。第19頁/共82頁2023/3/1820膽汁中濃度高易透過血腦屏障第20頁/共82頁2023/3/1821氨芐西林

對革蘭陽性菌有較強的活性，但略遜于青霉素。對腸球菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素。除產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株外，奈瑟菌及流感嗜血桿菌對本品高度敏感。本品對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌亦具抗菌活性。第21頁/共82頁2023/3/1822阿莫西林

本品抗菌譜及對絕大多數(shù)細菌的抗菌活性基本與氨芐西林相同，但對糞腸球菌和沙門菌屬的作用較氨芐強2倍，對志賀菌屬則較后者弱2倍。布魯菌屬對本品的敏感性優(yōu)于氨芐，流感嗜血桿菌和厭氧菌對本品的敏感性略遜于后者。第22頁/共82頁2023/3/1823☆穿透細菌細胞壁的能力較強；☆皮疹發(fā)生率低；☆口服血藥濃度較高，生物利用度高；（阿莫60～75％VS氨芐40％）第23頁/共82頁2023/3/1824羧基青霉素與脲基青霉素抗菌譜廣。除了對氨基青霉素敏感的細菌外，本組對包括綠膿桿菌在內(nèi)的各種革蘭陰性桿菌均具良好的抗菌作用。雖然對脆弱類桿菌等厭氧菌也有一定作用，但不單獨用于厭氧菌感染，以免臨床應用過濫而促使細菌耐藥。適應癥：主要用于各種革蘭陰性桿菌所致的感染。

第24頁/共82頁2023/3/1825哌拉西林(Piperacillin)

本品對大腸埃希菌、變形桿菌屬、肺炎克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、沙門菌屬、志賀菌屬、奈瑟菌屬有較好的抗菌作用，對產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、普羅威登菌屬、沙雷菌屬、不動桿菌屬的敏感性較差。本品對革蘭陽性菌的作用與氨芐西林相似或略差。第25頁/共82頁2023/3/1826

對腸桿菌科細菌的抗菌活性較美洛西林或哌拉西林稍差，對銅綠假單胞菌的抗菌活性較羧芐西林、替卡西林及美洛西林為強，與哌拉西林相似。本品對革蘭陽性細菌的作用與氨芐西林相似。阿洛西林(Azlocillin)第26頁/共82頁2023/3/1827美洛西林(Mezlocillin)

對腸桿菌科細菌的抗菌活性較阿洛西林為強，但對銅綠假單胞菌的作用則弱于阿洛西林和哌拉西林。本品對革蘭陽性細菌的作用與氨芐西林相似。第27頁/共82頁2023/3/18285種廣譜青霉素的抗菌作用比較

品種細菌羧芐西林替卡西林阿洛西林美洛西林哌拉西林葡萄球菌（酶-）+++++++~++葡萄球菌（酶+）-----鏈球菌+~+++++++~+++++腸球菌+/--++++~++革蘭陰性菌++++++++++++~++++第28頁/共82頁2023/3/1829作用于革蘭陰性菌的青霉素代表藥物：美西律特點：抗菌譜窄適應癥：用于腸桿菌科細菌所致感染作用機制：作用于青霉素結(jié)合蛋白2（PBP2)第29頁/共82頁2023/3/1830三、臨床適應癥第30頁/共82頁2023/3/1831各組青霉素抗菌及藥理特點比較

細菌藥物革蘭陽性菌（酶-）葡萄球菌（酶+）腸球菌腸桿菌科細菌部分非發(fā)酵革蘭陰性桿菌透過血腦屏障能力青霉素+++-++/--可透過（大劑量）耐酶青霉素+++++----氨基青霉素++-++++-易透過廣譜青霉素+-+~+++++++~+++可透過美西林---++~+++--第31頁/共82頁2023/3/1832四、如何正確選用青霉素類藥物第32頁/共82頁2023/3/1833如一位青年患者淋雨著涼后得了大葉性肺炎。第33頁/共82頁2023/3/1834大多數(shù)由肺炎球菌引起，首選____。感染較重?？蛇x用_____或___靜滴給藥。待奏效后，體溫趨正常后可考慮減量或改用________。如療效不佳，可能提示致病菌為_____，應加大劑量或改用______或_____。第34頁/共82頁2023/3/1835大多數(shù)由肺炎球菌引起，青霉素為首選。感染較重?？蛇x用青霉素鉀或鈉鹽靜滴給藥。待奏效后，體溫趨正常后可考慮減量或改用肌注普魯卡因青霉素。如療效不佳，可能提示致病菌為耐酶菌株，應加大劑量或改用頭孢曲松或頭孢噻肟。第35頁/共82頁2023/3/1836如青年患者因外傷后多處肋骨骨折入院治療，因疼痛影響咳痰，患了葡萄球菌性肺炎。第36頁/共82頁2023/3/1837大多由產(chǎn)酶葡萄球菌所致，可選用____。病情重的可靜滴____，次選____，如選用____，則劑量需大。感染明顯好轉(zhuǎn)后減量，或該口服____。第37頁/共82頁2023/3/1838大多由產(chǎn)酶葡萄球菌所致，可選用耐酶青霉素。病情重的可靜滴氟氯西林，次選氯唑西林，如選用苯唑西林，則劑量需大。感染明顯好轉(zhuǎn)后減量，或該口服雙氯西林。第38頁/共82頁2023/3/1839學齡前兒童細菌性肺炎第39頁/共82頁2023/3/1840學齡前兒童細菌性肺炎以流感桿菌、肺炎球菌引起為主，可選用____靜滴，緩解后該口服____。第40頁/共82頁2023/3/1841學齡前兒童細菌性肺炎以流感桿菌、肺炎球菌引起為主，可選用氨芐西林靜滴，緩解后該口服阿莫西林。第41頁/共82頁2023/3/1842如老年患者有老慢支、支擴基礎(chǔ)，痰色呈黃綠，培養(yǎng)證實由綠膿桿菌所致。第42頁/共82頁2023/3/1843在青霉素中應首選____等廣譜青霉素，病情嚴重可考慮與____或____等聯(lián)合用藥。第43頁/共82頁2023/3/1844在青霉素中應首選哌拉西林等廣譜青霉素，病情嚴重可考慮與妥布霉素或阿米卡星等聯(lián)合用藥。第44頁/共82頁2023/3/1845五、注意事項第45頁/共82頁2023/3/18461、青霉素類具抗菌活性強、毒性低、臨床療效好的優(yōu)點，但其所致的變態(tài)反應在各種藥物中最常見，尤其是青霉素。表現(xiàn)為過敏性休克、溶血性貧血、血清病型反應、藥疹、藥物熱、接觸性皮炎、間質(zhì)性腎炎、哮喘發(fā)作等。故使用青霉素時，若3-7天前未用過青霉素類的患者必須作皮試。使用中一旦發(fā)生過敏性休克應立即注射腎上腺素搶救。青霉素在治療梅毒時可發(fā)生癥狀加重的赫氏反應。須從小劑量開始給藥，或采用碘劑或鉍劑作預備治療。第46頁/共82頁2023/3/18472、大劑量靜脈給藥，進藥速度不宜過快，以免使藥物在腦脊液中濃度過高，而引起“青霉素腦病”。特別對老年人、新生兒、腎功能不全者更應注意。3、一般避免與大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氯霉素等快效抑菌劑同時使用，以防產(chǎn)生拮抗。必須聯(lián)合用藥時，應交叉給藥。高濃度青霉素、替卡西林、哌拉西林等可使氨基糖苷類抗生素降價，故不能同時放在同一容器中給藥。第47頁/共82頁2023/3/18484、青霉素類屬繁殖期殺菌劑和時間依賴性抗生素，每日劑量以分次給藥為宜，以充分發(fā)揮抗菌效能。5、使用青霉素期間，己硫酸銅法測定尿痛可出現(xiàn)假陽性反應，應改用葡萄糖法測定。6、普魯卡因青霉素肌注時不要誤入血管，以免造成微血管栓塞所致的呼吸急促、高血壓、幻覺、抽搐、昏迷等精神癥狀，注意與過敏性休克相區(qū)別第48頁/共82頁2023/3/1849頭孢菌素類抗生素

(Cephalosporins)第49頁/共82頁2023/3/1850（Ⅰ）7位酰胺側(cè)鏈。是決定抗菌譜的基團，可擴大抗菌譜，提高活性。（Ⅱ）7α-氫原子。以甲氧基取代可以增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。（Ⅲ）氫化噻唑環(huán)中的硫原子。對抗菌活性有影響。（Ⅳ）3位上的取代基。影響藥物的藥代動力學性質(zhì)，提高活性。第50頁/共82頁2023/3/1851一、抗菌特點具有類似青霉素的優(yōu)良藥理特點繁殖期殺菌劑；與靜止期殺菌劑（氨基糖苷類)聯(lián)合常獲協(xié)同作用；組織分布好；毒性低，具備更多適合臨床需要的優(yōu)點。對酶穩(wěn)定，耐酸，過敏反應發(fā)生率低，過敏性休克較少；其抗菌譜對常見致病菌的覆蓋率高等第51頁/共82頁2023/3/1852然而，大多數(shù)頭孢菌素對腸球菌屬和厭氧菌脆弱類擬桿菌作用甚微，一般不適用相應的細菌感染。其價格較青霉素類、氟喹諾酮類等常用抗菌藥為貴，因此一般不隨意作為首選藥。當感染較重，經(jīng)利弊權(quán)衡可選用頭孢菌素。第52頁/共82頁2023/3/1853二、各品種的適應癥定位第53頁/共82頁2023/3/1854頭孢菌素的分類

根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同，將頭孢菌素分為四代。第54頁/共82頁2023/3/1855

各代頭孢菌素的抗菌作用比較

抗革蘭陽性菌抗革蘭陰性桿菌一代+++++二代+++++三代++++四代++++++第55頁/共82頁2023/3/18561、第一代頭孢菌素

主要作用于需氧革蘭陽性球菌，但耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌和腸球菌對其耐藥；對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等革蘭陰性桿菌亦有一定抗菌活性；對口腔厭氧菌具有抗菌活性。有輕度腎毒性。第56頁/共82頁2023/3/1857常用品種頭孢唑啉(cefazolin)頭孢拉定(cefradine)頭孢噻吩(cefalothin)頭孢氨芐(cefalexin)頭孢羥氨芐(cefadroxil)第57頁/共82頁2023/3/1858第一代頭孢主要品種的比較品種俗稱抗革蘭陽性菌抗革蘭陰性菌耐酶血藥濃度（mg/l）蛋白結(jié)合率(%)腎毒性其它頭孢噻吩頭孢I+++++中9.2(0.5)50~60單用低體內(nèi)代謝頭孢噻啶頭孢Ⅱ++++++不耐31.8(0.5)20明顯易入腦脊液頭孢氨芐頭孢Ⅳ++++耐10.6(1.0)15低頭孢唑啉頭孢Ⅴ++++++++耐34(0.5)80單用低頭孢拉定頭孢Ⅵ++++耐12(1.0)10低無鈉，可口服，注射。第58頁/共82頁2023/3/18593種第一代頭孢口服品種的藥動學參數(shù)比較

藥名峰濃度（mg/l）（口服0.5g）口服吸收率(%)蛋白結(jié)合率(%)半衰期(h)尿泄率(%)頭孢氨芐16.290100.8~1.090頭孢拉定15~1895100.690頭孢羥氨芐1885201.3~1.685第59頁/共82頁2023/3/18602、第二代頭孢菌素

對革蘭陽性球菌的活性與一代相仿或略差，但對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等革蘭陰性桿菌作用增強，對產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌、奈瑟球菌亦具活性。對革蘭陰性桿菌所產(chǎn)的β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較一代強。有輕度腎毒性或無腎毒性。第60頁/共82頁2023/3/1861常用品種頭孢呋辛(cefuroxime)頭孢尼西(cefamandole)頭孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)頭孢克洛(cefaclor)頭孢丙烯(cefprozil)頭孢替安（Cefotiam

）第61頁/共82頁2023/3/1862第二代頭孢口服品種的比較

藥名劑量g峰濃度吸收率（%）蛋白結(jié)合率（%）T1/2β（h）尿瀉率(%)其他頭孢呋辛酯0.57~12,餐后<533~5230~501.2~1.690咬碎后效價降頭孢克洛0.512.4，餐后6.390250.5~1.050~60應用廣劑型多頭孢丙烯0.511.2901.451.4576每日給藥僅1~2次第62頁/共82頁2023/3/18633、第三代頭孢菌素

對革蘭陽性菌作用不及一代頭孢，但對肺炎鏈球菌（包括耐青霉素株）、各種鏈球菌有良好抗菌作用；對革蘭陰性桿菌有強大抗菌作用，對沙雷菌屬、腸桿菌屬、不動桿菌屬及假單胞菌屬作用則差異較大。多數(shù)第三代頭孢對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。無腎毒性。第63頁/共82頁2023/3/1864常用品種頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢唑肟(ceftizoxime)頭孢曲松(ceftriaxone)頭孢地秦(cefodizime)頭孢甲肟(cefmenoxime)頭孢他啶(ceftazidime)頭孢哌酮(cefoperazone)頭孢克肟(cefixime)頭孢地尼(cefdinir)第64頁/共82頁2023/3/1865第三代頭孢主要品種比較藥名抗腸桿菌科抗綠膿桿菌*對β內(nèi)酰胺酶主要排泄途徑其他頭孢噻肟+++++穩(wěn)定腎體內(nèi)代謝頭孢哌酮+++++不太穩(wěn)定肝膽影響凝血功能，難以透過血腦屏障頭孢曲松++~+++++穩(wěn)定肝膽易透入腦脊液，半減期長頭孢他啶+++++++穩(wěn)定腎適用于免疫缺陷者感染第65頁/共82頁2023/3/1866第三代口服頭孢主要品種比較頭孢克肟頭孢布烯頭孢泊肟頭孢地尼抗G+菌+~+++~+++~++++~+++抗G-菌+++++~+++++~+++++~+++酶穩(wěn)定性特別穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定吸收率%5075-905035T1/2bhr3.12~32.4~2.81.7~1.8第66頁/共82頁2023/3/18674、第四代頭孢菌素1、可快速透過革蘭陰性桿菌的外膜，通常較頭孢噻肟、頭孢曲松快5～7倍；2、對革蘭陰性桿菌的BushⅠ組β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且親和力低；3、與細菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白親和力高；4、對腸桿菌屬和葡萄球菌屬細菌的活性較第三代頭孢菌素強。第67頁/共82頁2023/3/1868代表藥物頭孢吡肟(cefepime)第68頁/共82頁2023/3/1869三、臨床應用第69頁/共82頁2023/3/1870依據(jù)致病菌的種類和藥敏結(jié)果選用頭孢菌素當常用抗菌藥對致病菌的抗菌作用差、療效佳，或需換用品種，或耐藥菌對頭孢菌素呈高度敏感時，常將頭孢菌素列為選用藥物。單一的革蘭陽性菌或陰性菌感染，分別傾向選用第一、二代或第三、四代頭孢。然后，根據(jù)患者的具體情況，再選擇具有獨特藥理特點的品種。

第70頁/共82頁2023/3/1871例如，一位60歲老人，患院內(nèi)獲得新肺炎，原有腎功能不全基礎(chǔ)，感染較重，在外使用氨芐西林無效。痰培養(yǎng)結(jié)果未明。

第71頁/共82頁2023/3/1872考慮常為革蘭陰性桿菌所致，通常選用____。但因患者的腎功能不全，故以肝膽系統(tǒng)排泄比例較高的____和____為宜。顧慮____有出血傾向，因此選用____更為安全。數(shù)天后患者痰培養(yǎng)明確為肺炎桿菌，藥敏示對____敏感，且見療效，繼續(xù)用藥，直至痊愈。如療效不佳或藥敏示對____耐藥，此時可根據(jù)藥敏結(jié)果改用其他抗菌藥，但應注意按腎功能減退程度調(diào)整劑量。第72頁/共82頁2023/3/1873考慮常為革蘭陰性桿菌所致，通常選用第三代頭孢。但因患者的腎功能不全，故以肝膽系統(tǒng)排泄比例較高的頭孢曲松和頭孢哌酮為宜。顧慮后者有出血傾向，因此選用頭孢曲松更為安全。數(shù)天后患者痰培養(yǎng)明確為肺炎桿菌，藥敏示對頭孢曲松敏感，且見療效，繼續(xù)用藥，直至痊愈。如療效不佳或藥敏示對頭孢曲松耐藥，此時可根據(jù)藥敏結(jié)果改用其他抗菌藥，但應注意按腎功能減退程度調(diào)整劑量。第73頁/共82頁20