遺傳病的診斷與防治

Diagnosis,TherapyandPreventionofGeneticDisorders課本：P221-251講義：P74遺傳病的診斷、治療與預(yù)防隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，許多傳染性疾病已逐漸得到控制，從而使得遺傳病在人類疾病中的比例呈上升趨勢(shì)。因此，要求臨床醫(yī)生都應(yīng)具備遺傳病診斷和防治必要的基礎(chǔ)知識(shí)。第一節(jié)遺傳病的診斷方法上分類常規(guī)診斷特殊診斷時(shí)間上分類臨癥診斷癥狀前診斷出生前診斷植入前診斷遺傳病診斷的主要內(nèi)容：1、病史采集2、癥狀與體征3、家系分析4、臨床實(shí)驗(yàn)室診斷一、病史采集個(gè)人病史家族病史婚育史為什么遺傳病的診斷強(qiáng)調(diào)病史的采集？病史采集利于正確診斷先癥者25歲出現(xiàn)心絞痛，因年輕被排除冠狀動(dòng)脈疾病；30歲時(shí)心臟病發(fā)作，再次因年輕被排除心臟病。診斷再次被錯(cuò)過(guò)。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高膽固醇血癥系譜病例1病史采集利于正確診斷某女26歲因胸部腫塊就診。醫(yī)生因她太年輕而沒(méi)有考慮乳腺癌發(fā)生的可能性，建議她半年后復(fù)診。4個(gè)月后她發(fā)生嚴(yán)重背痛，被診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。如果了解她的家族史，就不會(huì)忽略病情了。1232628261：26歲死于乳腺癌轉(zhuǎn)移；2：28歲時(shí)行乳腺癌雙側(cè)擴(kuò)大切除。病例2.乳腺癌病史采集利于正確預(yù)后先癥者曾因運(yùn)動(dòng)異常被診斷為疑似舞蹈癥。家系調(diào)查，證實(shí)該家系中患者僅有運(yùn)動(dòng)異常癥狀，而無(wú)任何智力低下和短壽現(xiàn)象。33323227678766952507675一個(gè)良性舞蹈癥家系系譜病史采集利于預(yù)防通過(guò)先癥者了解家族病史，并對(duì)她的女兒進(jìn)行了及時(shí)檢查和手術(shù)，防止了結(jié)腸癌的發(fā)生。6644252319家族性結(jié)腸多發(fā)息肉家系系譜安吉麗娜·朱莉基因檢測(cè)確定帶遺傳缺陷基因BRCA1病史采集利于預(yù)防先癥者的子女得到及時(shí)檢查和治療1243123451234567846525033962IIIIII家族性高膽固醇血癥系譜二、癥狀與體征注意遺傳病的特殊性征候群例1：染色體病的共同特征智力低下，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，多發(fā)畸形。Down

syndrome三、家系分析（一）通過(guò)調(diào)查繪制系譜

注意完整性和準(zhǔn)確性（二）確定單基因病或多基因?。ㄈ┐_定單基因病的遺傳方式四、臨床實(shí)驗(yàn)室診斷（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢查（二）生化檢查（三）分子診斷（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢查方法：染色體核型分析染色體原位雜交

1、染色體檢查的指征（1）明顯的生長(zhǎng)發(fā)育異常、多發(fā)畸形、智力低下；（2）不明原因的流產(chǎn)、死胎、新生兒死亡及畸胎史的夫婦及其親屬；（3）先天性不孕、不育者及其配偶；

染色體檢查的指征（4）兩性畸形者、性征發(fā)育不全者（5）家族中有染色體異?；蛳忍旎握撸?）長(zhǎng)期接受X線、電離輻射的人員（7）身材高大、性情暴躁的男性等“超雄綜合癥”（super-mansyndrome）

2、染色體檢查的材料來(lái)源血液（外周血、臍帶血）羊水細(xì)胞骨髓胸腹水病理組織（二）生化檢查根據(jù)不同遺傳病的缺陷特點(diǎn)，生化檢查主要是針對(duì)酶和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能活性、反應(yīng)底物、中間產(chǎn)物、終產(chǎn)物等的質(zhì)和量的變化的檢測(cè)。例：通過(guò)檢測(cè)尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸診斷苯丙酮尿癥（三）分子診斷(基因診斷)分子診斷是應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)患者的基因結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平變化的技術(shù)。檢測(cè)材料包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)。DNA檢測(cè)可查明基因結(jié)構(gòu)變化情況，RNA和蛋白質(zhì)檢測(cè)可反映基因的表達(dá)水平。例1：鐮狀細(xì)胞貧血癥的檢驗(yàn)

識(shí)別序列第二節(jié)遺傳病的治療遺傳病具有與生俱來(lái)或早發(fā)病、終生性和難以治愈的特點(diǎn)。治療的目的：矯正畸形、調(diào)節(jié)機(jī)能、改善癥狀，提高患者的生命質(zhì)量。一、遺傳病的傳統(tǒng)治療方法傳統(tǒng)上，對(duì)遺傳病的治療通常采取對(duì)癥治療的策略，包括：手術(shù)治療藥物治療飲食治療SurgeryTreatment

手術(shù)治療藥物治療和飲食治療原則藥物治療和飲食治療主要是針對(duì)遺傳病的代謝異常而實(shí)施的，其治療原則是：

禁其所忌去其所余補(bǔ)其所缺禁其所忌例1：苯丙酮尿癥（PKU）體征與癥狀：（1）患兒帶有“鼠臭味”（苯乳酸和苯乙酸）；（2）智力發(fā)育遲緩；（3）皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色苯丙酮尿癥病因苯丙氨酸羥化酶缺乏黑色素苯丙氨酸（堆積）酪氨酸損傷發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)飲食療法：限制苯丙氨酸的攝入，避免神經(jīng)損傷。例1：對(duì)患有半乳糖血癥嬰兒禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒會(huì)得到正常發(fā)育。G-6-PD缺乏者禁服用抗瘧疾藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、呋喃類藥、磺胺類藥等以及禁食蠶豆。去其所余對(duì)于一些因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過(guò)多的代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過(guò)多的毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的改善。例1：青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃允且环N銅代謝障礙性疾病。給患者服用青霉胺（一種螯合劑），可除去患者體內(nèi)堆積的銅離子。例：消膽胺治療家族性高膽固醇血癥

消膽胺（一種促排泄劑）可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，并促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，降低患者血中膽固醇水平。

家族性高膽固醇血癥患者手背上的因膽固醇堆積而生成的黃瘤血漿置換或血漿過(guò)濾用血漿置換方法除去大量含有毒物的血液。用血漿過(guò)濾方法除去血液中大量有害物例如：應(yīng)用于重型高膽固醇血癥的治療。補(bǔ)其所缺例1：對(duì)于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病，可以補(bǔ)充雌激素，使患者的第二性征得到發(fā)育，也可以改善患者的體格發(fā)育。例2：糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明顯的改善。但這種補(bǔ)充常需終生進(jìn)行才能維持療效。補(bǔ)其所缺（Supplementation）

某些遺傳病可通過(guò)直接補(bǔ)充病人所缺乏的物質(zhì)得以改善。遺傳病名稱補(bǔ)充血友病A抗血友病球蛋白Turner綜合征(45,X)雌激素糖尿病胰島素二、遺傳病的基因治療基因治療是將DNA或RNA轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)以治療疾病的方法。（一）基因治療的途徑體細(xì)胞基因治療生殖細(xì)胞基因治療目前針對(duì)人類遺傳病基因治療都采用體細(xì)胞基因治療途徑。（二）基因治療的策略基因異常是遺傳病發(fā)生的根源，基因治療就是通過(guò)導(dǎo)入DNA或RNA片段，去替代突變基因、修復(fù)突變基因、去抑制或調(diào)節(jié)基因使基因能正常表達(dá)，以達(dá)到治療的目的。（二）基因治療的策略基因修正

（Correction）基因替換

（Replacement）基因增強(qiáng)

（Augmentation）基因干擾

（Interference）怎樣對(duì)付突變基因?1、基因修正（genecorrection）基因修正是指在缺陷基因的突變點(diǎn)上直接進(jìn)行修復(fù)，使其在質(zhì)和量上正常表達(dá)的方法。2、基因替換（genereplacement）基因替換是指將特定的外源正?；?qū)胩囟?xì)胞，通過(guò)定位重組原位替換缺陷基因的方法。3、基因增強(qiáng)

（geneaugmentation）基因增強(qiáng)是將正常外源基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其他細(xì)胞，其表達(dá)產(chǎn)物可以補(bǔ)償缺陷細(xì)胞在功能上的不足，或是使原有的功能得到加強(qiáng)。目前，遺傳病的基因治療多采用此策略。4、基因干預(yù)（geneinterference）基因干預(yù)是通過(guò)導(dǎo)入DNA或RNA抑制某個(gè)基因或破壞某個(gè)基因，以達(dá)到治療疾病的目的。（三）基因治療的基本方法基因治療是要把外源基因通過(guò)特定的方式轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中，并讓外源基因在靶細(xì)胞中發(fā)揮作用。因此，外源基因的轉(zhuǎn)移和靶細(xì)胞的選擇是非常重要的。（三）基因治療的基本方法外源基因靶細(xì)胞基因轉(zhuǎn)移關(guān)鍵(1)轉(zhuǎn)移基因的方法

(2)靶細(xì)胞的選擇1．目的基因轉(zhuǎn)移基因轉(zhuǎn)移是將外源性基因?qū)爰?xì)胞的過(guò)程，所采用的方法主要有：物理方法化學(xué)方法膜融合方法受體載體轉(zhuǎn)移法病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法目的基因轉(zhuǎn)移的主要方法(1)物理方法顯微注射法電擊穿孔法微粒轟擊法目的基因轉(zhuǎn)移的主要方法(2)化學(xué)方法磷酸鈣沉淀法(3)膜融合方法Receptor-vectortransfer

(受體載體轉(zhuǎn)移法)Viralmediatedgenetransfer病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法2．靶細(xì)胞的選擇靶細(xì)胞是接受外源基因并用于治療的細(xì)胞。靶細(xì)胞應(yīng)具有的特性：具有潛在的增殖能力或較長(zhǎng)的壽命；易于體外生產(chǎn)繁殖；能接受并表達(dá)導(dǎo)入的基因。常用的靶細(xì)胞有骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。（四）基因治療的臨床應(yīng)用1、應(yīng)用目前約20種遺傳病被列為基因治療的研究對(duì)象，其中部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段?；蛑委熞矐?yīng)用于免疫缺陷、腫瘤、艾滋病乙肝等的治療。例1：囊性纖維化的基因治療

（體內(nèi)基因治療）病毒裝載的基因以氣霧劑形式進(jìn)入肺，治療肺氣腫。病毒裝載的基因通過(guò)血管送入肝，治療肝硬化。例2：治療腺苷脫氨酶（adenylate

deaminase，ADA）缺乏癥

ADA缺乏，脫氨腺苷增多，損傷T淋巴細(xì)胞，引起反復(fù)感染。分離病人外周血T淋巴細(xì)胞→→體外培養(yǎng)→→IL-2等促細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞生長(zhǎng)→→T淋巴細(xì)胞分裂→→含正常ADA基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN導(dǎo)入細(xì)胞→→回輸病人例3：治療血友病B

患者缺乏因子Ⅸ體外培養(yǎng)病人的皮膚成纖維細(xì)胞用轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子Ⅸ基因成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白回植入病人皮內(nèi)2、轉(zhuǎn)基因治療存在的問(wèn)題與安全性（1）導(dǎo)入基因還不能持續(xù)表達(dá)（2）導(dǎo)入基因的表達(dá)率不高（3）基因治療的安全性問(wèn)題基因治療的安全性問(wèn)題[1]病毒感染[2]基因的隨機(jī)整合會(huì)不會(huì)引起新的有害的遺傳變異、重要基因的失活、激活癌基因誘發(fā)癌變等問(wèn)題。[3]生殖細(xì)胞的基因治療將可能改變?nèi)祟惖倪z傳結(jié)構(gòu)，帶來(lái)潛在的危險(xiǎn)性。第三節(jié)遺傳病的預(yù)防遺傳病預(yù)防三大措施：遺傳篩查遺傳咨詢產(chǎn)前診斷以降低遺傳病的發(fā)病，提高生育質(zhì)量。一、遺傳病的篩查用簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)的方法對(duì)特定人群進(jìn)行普查，從中篩選出疑似患病者或攜帶者，再做進(jìn)一步檢查，確定其基因型。

遺傳篩查的類型出生前篩查

例：唐氏篩查新生兒篩查

例：PKU、先天性甲狀腺功能低下、

G-6-PD缺乏癥篩查攜帶者篩查

例：地貧攜帶者篩查遺傳病的篩查的類型(一)出生前篩查

利用產(chǎn)前診斷的各種技術(shù)對(duì)有高患病風(fēng)險(xiǎn)的妊娠進(jìn)行篩查，檢出異常胚胎，并進(jìn)行診斷，采取選擇性流產(chǎn)預(yù)防遺傳病患兒出生。

例:唐氏篩查檢查母體血清中甲胎蛋白(AFP)、絨毛促性腺激素（HCG）濃度，結(jié)合孕婦年齡和孕周等因素，篩選出高危個(gè)體，再進(jìn)行下一步的診斷性檢查。篩查的最佳時(shí)期：懷孕第15—20周。(二)新生兒篩查是對(duì)新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。目前我國(guó)主要是對(duì)苯丙酮尿癥(PKU)、先天性甲狀腺功能低下和G6PD缺乏癥（南方）患兒的篩查。(三)攜帶者篩查對(duì)于人群中發(fā)病率不高，但攜帶者比例較高的隱性遺傳病以及發(fā)病率高的遺傳病，應(yīng)在群體中進(jìn)行攜帶者篩查；對(duì)發(fā)病率很低的遺傳病，僅對(duì)患者親屬及其對(duì)象進(jìn)行篩查。例：地貧攜帶者篩查在我國(guó)南方，地中海貧血的發(fā)病率特別高(共占人群的8%—12%)，有必要進(jìn)行地貧雜合子的篩查，并實(shí)施婚姻及生育指導(dǎo)，配合產(chǎn)前診斷，就可以從第一胎起防止重型患兒出生。09年南寧市計(jì)劃投入380萬(wàn)元為10000對(duì)農(nóng)村夫婦免費(fèi)進(jìn)行地貧篩查。世界范圍主要遺傳病攜帶者篩查北歐猶太人→臺(tái)-薩氏綜合征攜帶者地中海人群→β地貧攜帶者亞洲人→α地貧攜帶者黑人群體→鐮刀狀細(xì)胞貧血攜帶者白人→囊性纖維化攜帶者二、遺傳咨詢遺傳咨詢是通過(guò)咨詢醫(yī)生與咨詢者共同商討咨詢者提出的各種遺傳學(xué)問(wèn)題和在醫(yī)生指導(dǎo)幫助下合理解決這些問(wèn)題的全過(guò)程?！且环N醫(yī)學(xué)服務(wù)過(guò)程。遺傳咨詢要解決什么問(wèn)題？有關(guān)病因、遺傳方式、診斷、預(yù)防、治療、預(yù)后等問(wèn)題。估計(jì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）或患病風(fēng)險(xiǎn)。提出可以選擇的各種處理方案，供咨詢者作決策的參考。

遺傳咨詢是在一個(gè)家庭范圍內(nèi)預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生最有效的程序。

（一）遺傳咨詢種類

1．婚前咨詢2．生育咨詢3．一般咨詢婚前咨詢本人或?qū)Ψ郊覍僦械哪撤N